Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Клинико-фармакологическое обоснование антицитокиновой терапии
при инфекции SARS-CoV-2
И.В. Василевский
Белорусский государственный медицинский университет, г.Минск, Беларусь
Цель работы. На основании новейших литературных данных проанализировать
возмож-ности применения в реальной врачебной практике новых подходов к лечению
инфекции SARS-CоV-2 (COVID-19), нацеленных на блокаду цитокинов с учетом
результатов изучения иммунопатогенеза новой короновирусной инфекции SARS-CоV-2.
Методы исследования. Проанализированы доступные литературные источники,
включая базу данных Pubmed (Medlain), а также использован собственный опыт
врача-педиатра, специ-алиста по клинической фармакологии.
Результаты. Хотя многие факторы инфекции SARS-CоV-2 и ее последствия в настоящее
время не совсем ясны, наличие и участие определенных хемокинов, несомненно,
имеет решающее значение для развития и прогрессирования COVID-19 [1].
Цитокиновый шторм и часто возникающий синдром высвобождения цитокинов (СВК)
являются патофизиологическими признаками инфек-ции COVID-19, связанных с его
наиболее тяжелыми и смертельными случаями [2]. В настоящее время очень часто
встречающийся и широко обсуждаемый термин в этом контексте - это так называемый
феномен цитокинового шторма, проявляющийся как событие, характеризующееся
молниеносной гиперактивностью иммунных клеток, продуцирующих провоспалительные
цитокины, называемое гиперцитокинемией, которая может привести к тяжелой или
даже опасной для жизни полиорганной недостаточности [3]. Тяжелая форма новой
короновирусной инфекции SARS-CоV-2 характеризуется системным гипервоспалением,
острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и полиорганной недостаточностью,
часто приводящей к летальным исходам [4].
Критическая форма COVID-19 является разновидностью цитокинового шторма, а ее
проявления сходны с течением первичного и вторичного гемофагоцитарного
лимфогистиоцитоза (ГЛГ) или синдрома активации макрофагов (САМ). При критическом
течении COVID-19 разви-вается патологическая активация врожденного и
приобретенного иммунитета, дисрегуляция син-теза провоспалительных,
иммунорегуляторных, антивоспалительных цитокинов и хемокинов: ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6,
ИЛ7, ИЛ8, ИЛ9, ИЛ10, ИЛ12, ИЛ17, ИЛ18, гранулоцитарного колониести-мулирующего
фактора (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ),
фактора некроза опухоли α (ФНОα), ИФНγ-индуцируемого белка 10, ИФНα и ИФНβ,
моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (МХБ1), макрофагального воспалительного
белка 1α (МВБ1α), а также маркеров воспаления (СРБ, ферритина). Отличие
COVID-19-индуцированного вторичного ГЛГ от других форм вирус-индуцированного
цитокинового шторма заключается в том, что органом-мишенью при этом варианте
цитокинового шторма являются в первую очередь легкие, что связано с тропизмом
коронавируса к легочной ткани. Гиперактивация иммунного ответа при COVID-19
часто ограничивается легочной паренхимой, прилегающей бронхиальной и
альвеолярной лимфоидной тканью, и ассоциируется с развитием ОРДС [1].
Считается, что основными патологическими эффекторами при COVID-19 являются
IL-6 и макрофаги. IL-6 - важный провоспалительный цитокин, обладающий
плейотропным действием. Это вызвано инфекцией или повреждением тканей и быстро
вызывает острые реакции, чтобы свести их к минимуму. IL-6 способствует выработке
различных белков острой фазы в гепатоцитах и индуцирует дифференцировку иммунных
клеток, таких как B- и T-клетки. Кроме того, IL-6 участвует в метаболизме
железа, регулируя гепсидин, что делает микроокружение устойчивым к инфекции.
Взятые вместе, IL-6 играет роль в инициации воспалительных реакций и в активации
адаптивного иммунитета против инфекции или повреждения [5]. В связи с тем, что
на данный момент только разрабатывается этиотропная терапия SARS-CoV-2,
актуальным являются клинико-фармакологические подходы к патогенетическому
лечению COVID-19, минимизации иммунологических осложнений в виде синдрома
активации макрофагов, приводящего к синдрому цитокинового шторма. Именно раннее
фармакологическое вмешательство при указанных иммунологических осложнениях
уменьшит тяжесть заболевания и смертность при инфекции COVID-19. Учитывая, что
вторичный синдром активации макрофагов (MAS)/гемофагоцитарный лимфогистоцитоз (ГЛГ)
при COVID-19 является следствием массированной неконтролируемой активации
иммунной системы (гипериммунной реакции), спровоцированной острой вирусной
инфекцией, пациентам, наряду с симптоматическим и этиотропным лечением, в
большинстве случаев должна проводиться патогенетическая иммуносупрессивная
терапия [6].
С позиции клинической фармакологии обосновано положение о том, что
потенциальная целевая терапия при этом – использование блокаторов и
нейтрализаторов IL-6 [7]. В Временных методических рекомендаций МЗ РФ по
лечебно-профилактическим мероприятиям при инфекции SARS-CoV-2 указывается, что
уже на ранних стадиях гемофагоцитарного синдрома (ГФС) целе-сообразно назначение
человеческих моноклональных антител к рецептору IL-6 (тоцилизумаба или
сарилумаба) с целью подавления цитокинового шторма и предотвращения развития
полиорганной недостаточности, ведущей к летальному исходу. Следует заметить, что
в течение ряда лет группа ингибиторов биологических эффектов IL-6 была
представлена одним препаратом – тоцилизумабом [8]. Новый препарат из этой группы
сарилумаб – человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору IL-6.
Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными
рецепторами IL-6 (IL-6Rα) и подавляет IL-6-опосре-дованную передачу сигнала с
вовлечением сигнального белка – гликопротеина 130 (gp130) и сигнальных белков
STAT-3. Сарилумаб отличается более выраженной аффинностью в отношении связывания
рецептора IL-6, а также связывает рецептор более стабильно, чем тоцилизумаб.
Сарилумаб по своим характеристикам близок к тоцилизумабу, хотя имеются и
значимые различия. Так, сарилумаб – это антитело, идентичное человеческому,
тогда как тоцилизумаб – гуманизиро-ванное антитело, то есть содержащее некоторое
количество мышиного белка. Характерной чертой сарилумаба считается отсутствие
комплемент-опосредованной и антителозависимой цитотоксич-ности. Имеется
достаточно клинических данных, чтобы заключить, что сарилумаб, как новый
представитель класса ингибиторов биологических эффектов IL-6, имеет значительные
перспек-тивы для широкого внедрения в практику лечения больных с
иммунопатологическими состоя-ниями, включая возникающий ГФС при SARS-CoV-2].
В настоящее время используется несколько подходов для лечения наблюдаемого
при инфекции SARS-CoV-2 цитокинового шторма и определенные ожидания связаны с
применением лекарственных препаратов, ингибирующих пути JAK. JAK - это
внутриклеточная тирозинкиназа, которая опосредует сигналы цитокинов, гормонов и
факторов роста. Преобразователь сигнала киназы Janus и активатор пути
транскрипции (JAK / STAT) обычно участвует в различных процессах активации
цитокинов. Ингибиторы JAK, включая руксолитиниб и барицитиниб, используются для
лечения различных аутоиммунных и гематологических заболеваний. Считается, что
ингибирование JAK может эффективно подавлять цитокиновый шторм, поскольку оно
может неизбирательно подавлять активность многих цитокинов. Подавление JAK при
COVID-19 дает два клинических преимущества. Ингибиторы JAK блокируют передачу
сигналов цитокинов, тем самым снижая чрезмерные воспалительные реакции, а также
проникновение SARS-CoV-2 на ранней стадии инфекции [9]. Как известно, вирус
SARS-CoV-2 проникает в организм через рецептор ангиотензин-превращающего
фермента-2 (ACE2) на альвеолярных клетках 2 типа в легких, и несколько
регуляторов участвуют в опосредовании эндоцитоза и внутриклеточного транспорта
через ACE2. AP2-ассоциированная протеинкиназа-1, один из таких регуляторов,
является мишенью ингибиторов JAK, особенно барицитиниба. Таким образом,
ингибиторы JAK могут препятствовать проникновению и распространению SARS-CoV-2
[10]. Соответственно, некоторые ингибиторы JAK, включая барицитиниб,
руксолитиниб и федратиниб, изучаются для лечения тяжелой формы инфекции
SARS-CoV-2.
Выводы. В недавних исследованиях различных авторов реализация указанных выше
подходов с использованием ингибиторов IL-6 (тоцилизумаба, сарилумаба),
ингибиторов IL-1 (анакинры), ингибиторов пути янус-киназы (JAK) (барицитиниба)
показала многообещающий потенциал для лечения тяжелых форм инфекции SARS-CoV-2
(COVID-19).
Библиографический список
1. Василевский И.В. Роль цитокинов при инфекции SARS-COV-2 и пути блокады
цитокинового шторма. Здравоохранение. HEALTHCARE. 2022; 3: 31-41.
2. Pum A. et al. Cytokines and Chemokines in SARS-CoV-2 Infections—Therapeutic
Strategies Targeting Cytokine Storm. Biomolecules. 2021; 11 (1): 91.
3. Coperchini F. et al. The cytokine storm in COVID-19: An overview of the
involvement of the chemokine/chemokine-receptor system. Cytokine Growth Factor
Rev. 2020; 53: 25–32.
4. Василевский И.В. Генетические факторы человека, связанные с восприимчивостью
к инфекции SARS-COV-2 и тяжестью заболевания COVID-19. Здравоохранение.
HEALTHCARE. 2022; 4: 20-30
5. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and
disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014; 6(10): a016295.
6. Felsenstein S. et al. COVID-19: Immunology and treatment options. Clin
Immunol. 2020; 215: 108448.
7. Coperchini F., Chiovato L., Rotondi M. Interleukin-6, CXCL10 and Infiltrating
Macrophages in COVID-19-Related Cytokine Storm: Not One for All But All for One!
Front Immunol. 2021; 12: 668507.
8. Pelaia C. et al. Therapeutic Role of Tocilizumab in SARS-CoV-2-Induced
Cytokine Storm: Rationale and Current Evidence. Int J Mol Sci. 2021; 22(6):
3059.
9. Seif F. et al. JAK Inhibition as a New Treatment Strategy for Patients with
COVID-19. Int Arch Allergy Immunol. 2020; 181(6): 467–475.
10. Richardson P. et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute
respiratory disease. Lancet. 2020; 395(10223 e): 30–31.
Опубликовано: Рациональная фармакотерапия «Золотая осень» : сборник
материалов XVII международного научного конгресса. Санкт-Петербург 13–15 октября
2022 г. / под общей редакцией А.К. Хаджидиса. – СПб. : Изд-во СПбГЭУ, 2022. – С.
28-32.