Раннее на догоспитальном этапе использование ингибиторов кининовой системы – альтернативный способ предотвращения реперфузионных повреждений в острейшей стадии ИМ и восстановления его кровоснабжения в стационаре

А.А. Коротков1, А.Г. Кистаури2, А.А. Короткова3, О.Ю. Корнюшкина4, Т.Д. Тавхелидзе1.
Институт терапии МЗ Грузии1, Тбилисский государственный медицинский университет2, Грузия; городская поликлиника №131 3АО г. Москвы3; Новокриушанская участковая больница Воронежской области4, Россия.
anatoly.korotkov@gmail.сom

Early Administration of Kallikrein-Kinin System Inhibitors in the Pre-Hospital Stage is an Alternative Way of Preventing Reperfusive Damages in the Acute MI Stage and Restoring the Blood Supply during the In-Hospital Stay.

Institute of Therapy1, Georgian Ministry of Health; Tbilisi State Medical University2 (Georgia); Moscow city clinic # 131 (Russia)3; Novayakriusha District Hospital, Voronezh Area, Russia4.

Настоящая статья имеет обобщающий характер в оценке серии клинико-экспериментальных исследований и разработке способов реваскуляризации миокарда при острой 2-4 часовой ишемии. В предшествующих экспериментах на модели реперфузии остроишемизированного миокарда (ОИМ) были обнаружены экстравазация форменных элементов крови в миокард и отсутствие экстравазатов при тромболизисе (Т) в условиях предварительной инфузии ингибитора кининовой системы контрикала в комбинации с гепарином (КГ). Также в эксперименте выявлена способность КГ активизировать капиллярное русло и ретроградное кровоснабжение, корригировать сократительную и гемодинамическую функции ОИМ. При последующем внедрении Т в клинике с успешной апробацией КГ на догоспитальном этапе (ДГЭ) отмечено улучшение клинической картины, уменьшение ишемии миокарда со значительным приближением ST сегмента ЭКГ к изолинии, отсутствие или незначительное увеличение зубца Q с последующей позитивной динамикой. Изолированный Т отличался заметно худшим клиническим течением заболевания, резким в момент Т увеличением желудочковых экстрасистол и других нарушений ритма. Зарегистрировано раннее статистически достоверное (p<0,001) увеличение содержания калликреина в крови в пределах 2-х часов от начала острого заболевания, дальнейшее повышение патологической активации ККС (ПАККС) и увеличение проницаемости сосудистой стенки под влиянием возросшей в момент Т фибринолитической активности. При этом особую опасность в острейшей стадии ИМ представляет проведение стентирования основного ствола левой коронарной артерии и артерий большого диаметра. При этом увеличение проницаемости сосудистой стенки и уже наступившие микроциркуляторные нарушения с нагнетанием крови в миокардиальную строму под давлением, сопровождались тяжелыми реперфузионными повреждениями (РП), увеличением зубца Q и некротизацией ОИМ. Вместе с тем, предварительное до тромболитической терапии (ТЛТ) введение КГ приводило к уменьшению ишемии миокарда и концентрации калликреина с предотвращением или значительным уменьшением реперфузионных осложнений. Так сравнительной оценкой раннего изолированного Т и столь же ранней ТЛТ на фоне КГ раскрыты главные механизмы РП. Предварительным на ДГЭ использованием КГ стало возможным решение важнейшей проблемы неосложненного восстановления кровоснабжения ОИМ реваскуляризацией тромболизисом, коронарной ангиопластикой или операцией аортокоронарного шунтирования. При соответствующем повышении квалификации врачей линейных бригад в диагностике больных ИМ и оказании неотложной помощи, а также обеспечении на ДГЭ ингибиторами ККС и необходимой аппаратурой может быть реализовано раннее патогенетически обоснованное введение КГ с доставкой больного в специализированную клинику и последующей успешной реваскуляризацией ОИМ.

Ключевые слова: остроишемизированный миокард, ингибиторы калликреин-кининовой системы, тромболитическая терапия, коронарная ангиопластика, реперфузионное повреждение, острый коронарный синдром, аспирация тромба

The present paper generalizes the evaluation of a series of clinical and experimental studies and the development of myocardium revascularization methods at 2 to 4 hour acute ischemia. Prior experiments on AMI reperfusion models reveal the extravasation of form blood elements into the myocardium, but with the preliminary infusion of Contrycal, the Kinin system inhibitor, in combination with Heparin (CH), the process results in the absence of extravasates at thrombolysis (T). Experiments also revealed the ability of CH to activate the capillary bed and the retrograde blood supply in order to correct the contracting and hemodynamic function of AMI.

With successful implementation of CH in the pre-hospital stage (PHS) and the subsequent introduction of T in the clinic an improvement of the clinical picture follows, indicated by the decrease of myocardium ischemia with a significant approach of the ECG ST segment to the isoline and the absence or insignificant rise of the Q wave followed by positive dynamics. Isolated T is characterized by a noticeably worse clinical course of the disease with a sharp increase of ventricular extrasystoles and other rhythm violations at the time of T. An early statistically trustworthy (p < 0.001) increase of the Kallikrein content in AMI is registered within the two hours from the acute attack onset, as well as the further growth of pathologic activation of KKS (PAKKS) and the increase of vascular wall permeability influenced by the fibrinolytic activity intensified at the time of T. In the most acute MI stage it is particularly dangerous to implant coronary stent (CS) into the main trunk of the left coronary artery and arteries of larger diameter. Grave reperfusion damages (RD), a Q wave rise and AMI necrotization exacerbate the already developed microcirculatory damages with the pumping of blood into the myocardial stroma under pressure. Along with this, the preliminary administration of CH prior to the thrombolytic therapy (TLT) led to a decrease of myocardium ischemia and the Kallikrein concentration with prevention or significant decrease of reperfusion complications.

Thus, the principal mechanisms of RD are revealed in comparative evaluations of early isolated T vs. early TLT with CH. By administration of CH in the PHS it is possible to enable complication-free restoration of the blood supply by revascularization by thrombolysis, coronary angioplastics and coronary by-pass. Successful administration of CH with further delivery of a patient to a specialized clinic, followed by successful AMI revascularization, can be realized if the emergency teams have appropriate qualifications in the diagnosis of MI patients, emergency medical services are improved, and the emergency teams are provided with the PHS with KKS inhibitors and all necessary equipment.

Key words: acute ischemized myocardium, Kallikrein-Kinin system inhibitors, thrombolytic therapy, coronary angioplastics, reperfusive damage, acute coronary syndrome, thrombus aspiration.

C удовлетворением можно принять опубликованные в интернете рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2007) [1] о целесообразности перехода на одноступенчатую систему обслуживания больных в острейшей стадии ИМ на догоспитальном этапе (ДГЭ). Критическое отношение к использованию двухступенчатой системы состоит в том, что «при подозрении на ИМ линейная бригада скорой медицинской помощи (СМП) вызывает на себя специализированную бригаду, которая, начиная лечение и транспортируя больного в стационар, приводит к неоправданной потере времени». Из рекомендаций ВНОК (2007) также следует, что каждая бригада СМП должна быть готова к проведению активного лечения больного ИМпST. Выполнение линейными бригадами исследований в указанном объеме может стать настоящим «прорывом» в обеспечении эффективного наиболее раннего восстановления кровоснабжения остроишемизированного миокарда (ОИМ). При этом, по-видимому, необходимо будет уточнить «понятия готовности к проведению активного лечения», чем и когда надо осуществлять специализированную патогенетически обоснованную терапию. В этой связи немного истории о создании альтернативного способа лечения.

Первый опыт реваскуляризации ОИМ тромболизисом (Т) состоялся в 1975 г., когда впервые в мировой практике успешно выполненный академиком Е.И.Чазовым внутрикоронарный лизис тромба фибринолизином был воспринят как эпохальное событие. Теоретическое обоснование метода, создание препарата фибринолизина было связано с именем профессора Б.А.Кудряшова [2] и его школой, а также с сотрудниками ВКНЦ АМН СССР, проводившими экспериментальные исследования и клиническое применение метода. На первом этапе исследований было показано, что тромболитические препараты эффективно купируют ангинозный приступ, способствуют значительно более быстрой динамике ЭКГ и более благоприятному клиническому течению заболевания [3]. В некоторых случаях создавалось впечатление, что тромболитическая терапия (ТЛТ) значительно уменьшает размеры ИМ и даже предотвращает его развитие. Вместе с тем, по мнению авторов, отсутствие точных, прямых методов доказательства тромболитического действия препаратов у больных ИМ, несовершенство методики их применения нередко были причиной осложнений.

Наконец, первые неудачи, связанные с периодом освоения метода были встречены с неодобрением. В качестве определенного противодействия была использована даже, получившая в 60-ые годы распространение теория, согласно которой тромбоз коронарной артерии (КА) являлся не причиной, а следствием ИМ [4].

А.Росс, Н. Данчин, К. Губер [5], указывая на авторов, долгое время отмечавших отсутствие связи между тромбозом КА, некрозом миокарда и клиническим синдромом ОИМ, ссылались на В.П.Образцова, Н.Д.Стражеско, а затем Дж.Б.Геррика, описавших клинические проявления ОИМ и его причины. В конечном итоге сторонников тромбоза КА в развитии ИМ оказалось больше, а конец всем сомнениям был положен применением нового диагностического метода – рентгеноконтрастной коронарной ангиографии. К сожалению, не все проблемы,, связанные с патогенезом острого ИМ и его осложнениями, при разработке новых способов восстановления кровоснабжения ОИМ оказались разрешенными даже до настоящего времени. Так, на IX Всемирном конгрессе кардиологов (Москва, 1982), наряду с хорошими результатами реваскуляризации Т сообщалось о неудачах, связанных с появлением реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий (РПВГ) и расширением гипокинетической зоны [6,7,8]. Подобные осложнения в условиях эффективного растворения тромба и восстановления антеградного кровотока поначалу представлялись недостаточно объяснимыми.

Исследованиями Л.А.Дзидзинского, А.Д.Куимова [9], О.А.Гомазкова [10] связывается патогенетическая роль кининов в развитии ИБС и ее осложнений с особыми биологическими свойствами вызывать гипотензивный и болевой эффекты, влиять на микроциркуляцию и проницаемость капилляров. Вслед за экспериментальными исследованиями была предпринята не безуспешная попытка изучить влияние КГ на тяжесть клинического течения острого ИМ и ограничение очага ишемического повреждения (ОИП) [11,12,13,14,15].

Создание нового, неосложненного и, к тому же, эффективного способа реваскуляризации ОИМ возникло после ознакомления с публикациями [16,17,18] о негативном воздействии на ОИМ патологической активации калликреин-кининовой системы (ПАККС) с последующим увеличением проницаемости сосудистой стенки и отеком миокардиальной стромы. Полученная информация оказалась ценной на предмет установления возможного предотвращения реперфузионных повреждений (РП) подавлением ингибиторами ККС ПАККС с уменьшением проницаемости сосудистой стенки [19,22,23].

Так, в эксперименте на модели реперфузии ОИМ и 2-4 часовой ишемии при морфологическом и электронно-микроскопическом исследовании обнаружены экстравазация форменных элементов крови с нарушением структуры и функции миокарда (фиг. 1) и отсутствие экстравазатов с предотвращением или значительным уменьшением РП в условиях предварительного на 30 мин ишемии введения контрикала в комбинации с гепарином (КГ) [19,20,21]. Увеличение общего коронарного кровотока и минутного объема (МО) оценивали с помощью ультразвукового флоуметра фирмы “Delalande Electronique”. Зарегистрированы активность капиллярного русла и ретроградного кровотока. Повышение сократительной функции миокарда (Ind.Veragut’a) определяли на Мингографе-82. Результаты исследований, превзошедшие ожидания, послужили основанием для успешной апробации метода в клинике на ДГЭ.

Фиг.1 Морфологические ( A-B ) и электронно-микроскопические ( C-F ) изменения биопсийного материала при острой 4-х часовой ишемии миокарда.

А. Разобщение миокардных волокон, экстравазация форменных элементов крови, отек миокардиальной стромы.

В. Некоторая функциональная активность капиллярного русла, отсутствие экстравазатов.

С. Вакуолизация и набухание митохондрий с просветлением матрикса и деструкцией крист , расширение саркоплазматических ретикулярных канальцев.

D. Небольшое набухание митохондрий с сохранением ультраструктуры миокардиоцитов.

E. Значительные, еще более выраженные деструктивные изменения митохондрий и саркоплазматического ретикулума, резкая дефрагментация ядра, отек миокардиальной стромы, свидетельствующие о выраженных реперфузионных повреждениях.

F. Умеренное набухание митохондрий с незначительной деформацией ядра.

Первоначальная апробация контрикала в комбинации с гепарином (КГ) на ДГЭ у больных в острейшей стадии ИМ была оптимальной при введении КГ в первые 2 часа от начала острого заболевания с позитивным смещением ST сегмента ЭКГ к изолинии в первые 2,5-3 часа и последующим уменьшением площади зубца Q. Более того, в 33% случаев отмечено исчезновение зубца Q. Значительное и кратковременное увеличение миоглобина (МГ) к 3 часам и МВ КФК к 6 часам в острейшей стадии ИМ и явное улучшение ЭКГ и прекардиальной картограммы (ПКГ) свидетельствовали о максимальном сохранении и увеличении в эти часы ретроградного кровоснабжения и об «эффекте вымывания» из ишемизированного участка миокарда указанных ферментов [15,22,23]. Такое состояние в пределах 2-х часов от начала острого ангинозного приступа (ОАП) в ряде случаев сопровождалось абортированием инфарцирования и предотвращением некротизации ОИМ. В более поздние сроки эффективность КГ нивелировалась уже наступившими повреждениями в системе микроциркуляции и развитием некротизации в зоне ишемии. Вместе с тем, уже первые исследования убедили нас в патогенетической обоснованности использования на ДГЭ КГ для предотвращения РП с последующей инфузией стрептазы в стационаре.

Преимущество раннего использования ТЛТ на фоне КГ выражалось в значительном улучшении клинического течения заболевания, высоком антиангинальном эффекте и уменьшении желудочковых экстрасистол. На ПКГ и ЭКГ при ранней инфузии ингибиторов ККС – отсутствие или некоторое увеличение зубца Q с последующей позитивной динамикой [23]. Успешное устранение ангинозных болей обусловлено активностью капиллярного русла и увеличением ретроградного кровотока под влиянием КГ. Менее благоприятная клиническая картина была зарегистрирована при раннем изолированном Т с нередким возникновением приступов ангинозных болей, появлением в момент Т новых желудочковых экстрасистол и других нарушений ритма сердечных сокращений. На ЭКГ – значительное раннее увеличение зубца Q расценивалось как следствие ПАККС с увеличением проницаемости сосудистой стенки и отека миокардиальной стромы.

Исследованием показателей кининовой и фибринолитической систем крови при 2-часовой ишемии обнаружено статистически достоверное увеличение содержания калликреина (p<0,001) по сравнению с его нормальными значениями [24,25]. Последующий изолированный Т обусловливал еще большее повышение калликреина под влиянием возрастающей в момент Т фибринолитической активности. Наряду с нашими исследованиями, показавшими необходимость осуществления Т только в условиях предварительной инфузии КГ, заслуживают внимания и публикации Г.В. Андреенко с соавт. [24,25,33], обнаруживших усиление активации ККС, вызванное не только самим ИМ, но и введением стрептазы, стрептолиазы или фибринолизина. Так, сопоставляя результаты клинико-экспериментальных исследований, удалось не только раскрыть патогенетические механизмы развития ИМ и РП, но и разработать оптимальные способы реваскуляризации Т, КАП или операцией АКШ. Причем, методом выбора в предотвращении микроциркуляторных и реперфузионных повреждений следует считать раннюю инфузию ингибиторов ККС.

Результаты проведенных клинико-экспериментальных исследований были защищены Госкомитетом СССР по делам изобретений и открытий с выдачей авторских свидетельств по тромболитической терапии (А.А.Коротков с соавт., 1985) [26] и хирургической реваскуляризации (А.А.Коротков с соавт., 1983 [27]; Н.Н.Кипшидзе с соавт., 1985) [28].

Способность ингибиторов ККС стимулировать капиллярное русло и улучшать ретроградный кровоток, уменьшать ишемию миокарда с блокированием перекисного окисления липидов (ПОЛ) и, наконец, отдалять сроки развития необратимых изменений является основанием к использованию эмоксипина или гистохрома для еще более эффективного предотвращения РП при последующем тромболизисе. Предложенный способ реваскуляризации ОИМ зарегистрирован как изобретение с выдачей патента (А.А.Коротков, А.Г.Кистаури, М.В.Джибладзе, 2005) [29].

Убeдившись на основании всесторонних исследований в высокой эффективности применения ингибиторов ККС в предотвращении микроциркуляторных и реперфузионных повреждений, можно снова, и с еще большей энергией, вернуться к реализации важнейших событий 1975 г.. То-есть, к успешному лизису тромба и к уже неосложненному восстановлению кровоснабжения ОИМ при большем выборе тромболитиков новых поколений.

В предшествующих публикациях мы уже информировали об опасностях проведения коронарной ангиопластики в острой стадии ИМ спустя 1-1,5 часа после начала острого заболевания. При суммировании указанного выше времени с длительностью закупорки сосудистого русла катетером в момент ЧКВ возникает серьезная опасность РП без предварительной инфузии КГ, защищающих миокард от островозникшей ишемии и отдаляющих сроки развития необратимых изменений. Предварительными мероприятиями можно избежать осложнений. Значительную опасность представляет и коронарное стентирование (КС) в острой стадии ИМ основного ствола левой КА и артерий большого диаметра при уже наступившем в ранние сроки увеличении проницаемости сосудистой стенки и поступлении крови под большим перфузионным давлением в миокардиальную строму при остром развитии сердечной недостаточности, кардиогенного шока и высокой летальности [30]. Предотвратить тяжелые негативные последствия можно лишь предварительной инфузией КГ.

После изолированного Т возникающий острый ИМ и некротизация ОИМ, особенно у больных пожилого и старческого возраста с новыми повреждениями ОИМ различной степени выраженности, могут привести к серьезным осложнениям. Такого рода осложнения могут оказаться опасными при сравнении с результатами изолированного использования ингибиторов ККС в острейшей стадии ИМ, которые способствуют уменьшению некротизации ОИМ, а в ряде случаев и предотвращению наступающего инфарцирования.

В последней статье, посвященной аспирации атеротромботического субстрата из сосудистого русла при ОКС и разрыве атеросклеротической бляшки, представился повод снова информировать о существенных возможностях ингибиторов ККС в предотвращении реперфузионных осложнений [31]. Оказалось, что КГ с их способностями активизировать капиллярное русло, улучшать ретроградное кровоснабжение и уменьшать ишемию миокарда, корригировать сократительную, гемодинамическую функции сердца и отдалять сроки развития необратимых изменений в миокарде, могут быть с успехом использованы при вышеописанных повреждениях. Надо отдать должное создателям методов аспирации тромба и изготовителям специальных катетеров, получившим первые обнадеживающие результаты.

Оказание скорой помощи и патогенетически обоснованной терапии больным в острейшей стадии ИМ на ДГЭ с максимальным предотвращением РП в условиях ранней, предварительной, в пределах 2-х часов от начала острого заболевания, инфузии ингибиторов ККС возможно при определенной реорганизации службы СМП. Она должна состоять: а) в специализации врачей линейных бригад с обретением практических навыков диагностики ИМ и электрокардиографическим подтверждением диагноза; б) неотложным, в пределах 2-х часов от начала острого заболевания, введением ингибиторов ККС, предотвращающих микроциркуляторные и реперфузионные повреждения; в) обеспечением линейной бригады необходимой аппаратурой и медикаментами, включая контрикал с гепарином; г) доставкой больного в кардиохирургический центр для осуществления ТЛТ, коронарной ангиопластики или операции АКШ [32]. Тем более, что современная кардиология уже располагает опытом успешной организации и практической реализации метода.

В заключение оценки проведенной серии клинико-экспериментальных исследований следует заметить, что применение ингибиторов калликреин-кининовой системы является, по существу, единственным способом борьбы с РП в условиях ОИМ. В этом состоит принципально новое направление в восстановительной терапии ИМ с наименьшими осложнениями. Более того, ингибитор ККС контрикал в комбинации с гепарином (КГ) при их предварительном и повторном введении отдаляют сроки развития необратимых изменений и значительно расширяют возможности эффективного использования не только ТЛТ, но и операции АКШ и коронарной ангиопластики (КАП).

Ингибиторы ККС, уменьшая проницаемость сосудистой стенки, предотвращают РП. Значительное подавление активности свертывающей системы после введения КГ препятствует быстрой организации тромба, ускоряет его лизис и, тем самым, способствует успешному растворению тромба даже при умеренной фибринолитической активности такого тромболитика, как стрептодеказа. Раннее возникновение при острой ишемии миокарда патологической активации ККС является доказательством безуспешности предотвращения РП и в ранние сроки проведения ТЛТ. Более того, инфузия тромболитиков сопровождается дальнейшим увеличением концентрации калликреина под влиянием возрастающей в момент тромболизиса фибринолитической активности. В свете выявленных патогенетических механизмов РП в острейшей стадии ИМ особенно востребованной становится регистрация ЭКГ после изолированной ТЛТ с обязательной констатацией динамики зубца Q.

Главные сомнения в эффективности реваскуляризации тромболизисом, до и после операции АКШ и КАП при остром ИМ подтверждаются отказом от регистрации зубца Q до и после реперфузии. Появление зубца Q, отражающего возникновение и тяжесть РП, нарастание зоны некроза свидетельствует о недостаточной пригодности применяемых методик реперфузии ОИМ без предварительной инфузии ингибиторов ККС. Ретроспективная оценка эффективности ранней изолированной ТЛТ – недостающее звено в доказательстве неизбежных РП в остроишемизированном миокарда и признание необходимости использования ингибиторов ККС, как способа борьбы с ними при всех вариантах восстановления кровоснабжения ОИМ. Тромболизис на ДГЭ, усовершенствованный предварительной инфузией ингибиторов ККС - единственная возможность осуществления восстановления кровоснабжения очага ишемического повреждения на селе и в небольших городах с проведением ТЛТ в районной больнице (http://www.medlinks.ru/print.php?sid=26927). При наличии остаточного стеноза коронарной артерии (КА) ангиопластика может быть проведена в «холодном периоде» в кардио-хирургической клинике. В ранее приведенных фрагментах статей сообщается об опасностях возникновения тяжелых реперфузионных геморрагий при успешном стентировании места сужения основного ствола левой коронарной артерии и артерий большого диаметра и необходимости ранней предварительной инфузии ингибиторов ККС в первые 2 часа развития острого инфаркта миокарда.

Результаты клинико-экспериментальных исследований опубликованы в материалах Всемирных и Европейских конгрессов кардиологов и по внутренней медицине, в центральной печати и в интернетном издании Medlinks. Способы тромболитической терапии и хирургической реваскуляризации зарегистрированы Госкомитетом СССР по делам изобретений и открытий с выдачей авторских свидетельств, а также патента на предварительное до тромболизиса использование ингибиторов ККС, с последующим введением водорастворимых антиоксидантов (Тбилиси, 2005). Альтернативные способы лечения успешно апробированы в ряде ведущих клиник Москвы, Тбилиси, Таллина, Минска и Иркутска. Об актуальности проблем, изложенных нами в электронном журнале Medlinks, свидетельствуют более 9000 запросов на прочтение. Все это является серьезным основанием к проведению исследований на государственном уровне с участием нескольких ведущих кардио-хирургических клиник совместно со скорой медицинской помощью.

В интересах скорейшего решения актуальной проблемы борьбы с реперфузионными осложнениями ОИМ и дальнейшего совершенствования способов восстановления кровоснабжения очага ишемического повреждения целесообразны:

1. Ретроспективная оценка эффективности изолированного тромболизиса и традиционной терапии с обязательной регистрацией динамики зубца Q ЭКГ.
2. Дальнейшая апробация и широкое внедрение в клиническую практику способа предотвращения РП с ранним на догоспитальном этапе использованием контрикала в комбинации с гепарином и последующей тромболитической терапией в стационаре через 1-1,5 часа после предварительной инфузии КГ.
3. Восстановление кровоснабжения ОИМ предварительным использованием ингибиторов ККС при коронарной ангиопластике и операции АКШ.

1. Всероссийское научное общество кардиологов. Российские рекомендации: «Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Москва, 2007.
2. Кудряшов Б.А. Цит. по Е.И.Чазову, М.Я.Руда: Кардиология, 1989, 11, с. 11-14.
3. Чазов Е.И., Руда М.Я. – Кардиология, 1989, 11, с. 11-14.
4. Давыдовский И.М. Цит. по Е.И.Чазову, М.Я.Руда, Кардиология, 1989, 11, с. 11-14.
5. Росс А., Данчин Н., Губер К. Конгресс Европейского кардиологического общества. Сентябрь, Вена, 2007. Сателлитный симпозиум. Цит. В.П.Образцова, Н.Д.Стражеско, Дж.Б.Геррик.
6. Kubler W., Schwarz F., Schuler G. - In World Congress Cardiology 9^t6h Abstract Moscow, 1982, vol. 1, № 0069.
7. Schwarz F., Schuler G. et al. – Am. J. Cardiol. – 1982. – N 56(1), p. 32.
8. Sobel B., Bergmann S. – Am. J. Med. – 1982. – N 1 – p. 1-4.
9. Дзидзинский А.А., Куимов А.Д. – Кардиология, 1971, 6, 18-22.
10. Гомазков О.А. Кардиология, 1973, 7, 130-144.
11. Лазутин В.К., Запевалов М.В., Броун Д.К. - Кардиология, 1986, 9, 118-122.
12. Лазутин В.К., Сметнев А.С., Запевалов М.В. и др. – Кардиология, 1981, № 1, с. 21-27.
13. Лещинский Л.А., Пименов Л.Т., Суднева Л.И. – Кардиология, 1981, № 8, с. 38-43.
14. Кательницкая Л.И. – Кровообращение, 1983, № 2, с. 6-10.
15. Коротков А.А., Иремадзе Г.Г., Жоржолиани Т.Д. и др. – Кардиология, 1991 – 4, с. 59-62.
16. Sotgin P., Artuso P., Mol. Cardiovaze, 1965, v. 6, p. 283-285.
17. Palmieri M. – Minerva cardiologico, 1967, v. 15, p. 481-483.
18. Tschirkov F. – In New Aspects of Trasylol Therapy. Schattauer/Stuttgart/New York, 1975, p. 139-150.
19. Коротков А.А., Бохуа М.Р., Григолашвили Т.Ш. с.с. – Кровообращение, 1980, № 4, с. 56-59.
20. Коротков А.А., Тавхелидзе Т.Д., Бохуа М.Р. с соавт. - Кардиология, 1984, 3, 119-121.
21. Korotkov A.A., Kistauri A.G., Korotkova A.A. et al. – Georgian Medical News, Тбилиси-New York, 2006, N 11, 54-62.
22. Коротков А.А., Ткемаладзе Л.М., Карсанов Н.В. и др. – IX Всемирный конгресс кардиологов. Симпозиум «Консервативное и хирургическое лечение ишемической болезни сердца. Тбилиси, 28-29 июня, Тбилиси, 1982, 34-36.
23. Коротков А.А., Кистаури А.Г., Иремадзе Г.Г. с.с. – 2004; http://www.medlinks.ru/print.php?sid=18471.
24. Коротков А.А., Сагарадзе Д.Р., Тавхелидзе Т.Д. и др. - http://www.medlinks.ru/print.php?sid=24685 (10-03-2006а).
25. Коротков А.А. - http://www.medlinks.ru/print.php?sid=29386 (28-05-2007).
26. Коротков А.А., Кипшидзе Н.Н., Чумбуридзе И.Т. и др. Авторское свидетельство № 1183112, Бюллетень госкомитета СССР по делам изобретений и открытий № 37, 1985.
27. Коротков А.А., Марсагишвили Л.А., Бохуа М.Р. и др. Авторское свидетельство № 1045250, Бюллетень госкомитета СССР по делам изобретений и открытий № 36, 1983.
28. Кипшидзе Н.Н., Коротков А.А., Марсагишвили Л.А. и др. Способ лечения острой ишемии миокарда. Авторское свидетельство № 1186213, Госкомитет СССР по делам изобретений и открытий, бюл. № 39, 1985.
29. Korotkov A.A., Kistauri A.G., Jibladze M.P. Security combination of reperfusion and reoxygenation damages due to the coronar recanalization//The bulletin industry property of Georgia. – 2005 – N 6 – p. 9.
30. Коротков А.А. - http://www.medlinks.ru/print.php?sid=23063 (19-11-2007).
31. Коротков А.А. - http://www.medlinks.ru/print.php?sid=34621 (23-12-2008).
32. Коротков А.А. - http://www.medlinks.ru/print.php?sid=33376 (15-08-2008).
33. Андреенко Г.В., Суворов А.В., Бессолицына Л.А. – Кардиология – 1977, 2, 70-75.

Предварительная инфузия ингибиторов ККС является единственным способом борьбы с реперфузионными повреждениями (РП) с подавлением патологической активации ККС, уменьшением в острейшей стадии ИМ проницаемости сосудистой стенки и предотвращением реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий. При раннем изолированном тромболизисе (Т) неизбежное возникновение РП обусловлено статистически достоверным увеличением содержания калликреина и проницаемости сосудистой стенки в пределах первых 2-х часов от начала острого инфаркта миокарда и дальнейшим повышением патологической активации ККС под влиянием возрастающей в момент Т фибринолитической активности. Проведение тромболитической терапии без предварительной инфузии КГ не целесообразно. Неудачи существующих способов восстановления кровоснабжения ОИМ связаны с недооценкой значимости патологической активации ККС в предотвращении нарушений его структуры и функции. Ранним на догоспитальном этапе использованием контрикала в комбинации с гепарином расширяются возможности неосложненной и эффективной тромболитической терапии, коронарной ангиопластики и операции аортокоронарного шунтирования.

Preliminary infusion of KKS inhibitors is the only way to deal with reperfusive damages (RD) by suppression of pathologic activation of KKS, decrease of the vascular wall permeability in the most acute MI stage and prevention of intramyocardial haemorrhage. At early isolated thrombolysis (T), inevitable emergence of RD is due to statistically trustworthy increase of the Kallikrein content and the vascular wall permeability within the first two hours from the onset of acute myocardium infarction and a further increase of pathologic activation of KKS under the influence of fibrinolytic activity increasing at the time of T. The thrombolytic therapy without the preliminary KH infusion is not rational. The failure of the existing ways of the blood supply restoration to the acute ischemized myocardium is connected with the insufficient evaluation of the significance of KKS pathologic activation in the prevention of damages of its structure and function. Preliminary administration of Contrycal in combination with Heparin prior to hospitalization increases chances of complication-free and effective thrombolytic therapy, coronary angioplastics and aorto-coronary by-pass.