Роль минералокортикоидов в лечении больных с хронической надпочечниковой недостаточностью

Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН) - клинический синдром, обусловленный недостаточным содержанием гормонов коры надпочечников, в результате нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Классификация надпочечниковой недостаточности

• Аутоиммунная деструкция коры надпочечников:
  • изолированная первичная надпочечниковая недостаточность;
  • аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа;
  • аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа.
• Туберкулез надпочечников.
• Адренолейкодистрофия.
• Ятрогенная первичная надпочечниковая недостаточность (двусторонняя адреналэктомия).
• Метастатическое и опухолевое поражение надпочечников.
• Геморрагический инфаркт надпочечников (ДВС-синдром, синдром Уотерхауса-Фридериксена).
• Редко встречающиеся причины: амилоидоз, грибковые инфекции, сифилис, ВИЧ-ассоциированный комплекс.

• Терапия препаратами глюкокортикоидов.
• В рамках гипопитуитаризма.
• Изолированный дефицит АКТГ.

Классическое описание первичной хронической надпочечниковой недостаточности было сделано Томасом Аддисоном в 1855 г., тогда как проведение эффективной заместительной терапии заболевания оказалось возможным только в 30-х гг. ХХ в. Первая попытка лечения больных экстрактом надпочечников, который назначался внутрь, была предпринята R. Stockman в 1867 г. и оказалась неудачной. В 1936 г. E. C. Kendall et al. впервые получили из экстракта коры надпочечников кортикостерон и дегидрокортикостерон в кристаллической форме, а в 1937 г. M. von Steiger и T. Reichstein выделили дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) и синтезировали его из сигмастерола. С 1939 г. ДОКСА в виде внутримышечных инъекций начали с успехом использовать в лечении первичной хронической надпочечниковой недостаточности. В середине 70-х гг. ДОКСА применялся в виде подкожных подсадок кристаллов по 100 мг, что избавляло пациента от необходимости делать инъекции. Однако это затрудняло подбор дозировки из-за индивидуальной скорости всасывания препарата и невозможности регулирования его действия при нестабильном АД, а сама манипуляция подсадки требовала специальной квалификации персонала. В 1953 г. Freed и Sabo синтезировали пероральный минералокортикоид 9α-фторкортизол (кортинефф), который с тех пор широко используется во всем мире и в конце 70-х гг. пришел на смену препарату ДОКСА, применявшемуся до этого в России [2].

Современная заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности заключается в обязательном комбинированном назначении препаратов глюко- и минералокортикоидов. Типичной ошибкой является лечение первичной хронической надпочечниковой недостаточности с помощью монотерапии глюкокортикоидами. Часто в этой ситуации, несмотря на увеличение дозы препарата, состояние больных не нормализуется, а дозировки продолжают увеличивать, что в ряде случаев приводит к развитию экзогенного синдрома Кушинга [1, 3].

По данным Нидерландского исследования (P. M. J. Zelissen, 1994), назначение монотерапии глюкокортикоидами можно считать обоснованным не более чем в 6,6% случаев, при этом следует учитывать, что практически все обследованные пациенты получали таблетированный гидрокортизон или кортизон-ацетат, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем синтетические глюкокортикоиды.

При вторичной надпочечниковой недостаточности дефицит минералокортикоидов не наблюдается, и в назначении минералокортикоидов (кортинефф) необходимости, как правило, нет, за исключением тех случаев, когда у пациента имеется выраженная артериальная гипотензия [5].

Заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности минералокортикоидами подразумевает использование только одного препарата - 9α-фторкортизола (9α-FF, кортинефф). Естественный минералокортикоид альдостерон не назначается для заместительной терапии по той же причине, что и ДОКСА, - из-за полной метаболизации при первом прохождении через печень; кроме того, препарат чистого альдостерона стоит достаточно дорого.

Основные преимущества 9α-FF заключаются в его эффективности при пероральном применении, а также в минералокортикоидной активности. После приема внутрь препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Своего пика плазменная концентрация 9α-FF достигает через 1,5 ч после приема. Период полувыведения составляет 18-36 ч, что позволяет имитировать практически не имеющую циркадного ритма секрецию альдостерона, благодаря ежедневному однократному приему 0,05-0,2 мг препарата. Метаболизируется 9α-FF в печени, выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов. Интересен тот факт, что, как и сам альдостерон, кортизол и 9α-FF имеют одинаковую аффинность к рецепторам альдостерона в почках. Однако если альдостерон и 9α-FF достигают рецептора, то кортизол, попав в клетку, в результате действия 11-b-гидроксистероиддегидрогеназы превращается в неактивный кортизон. Именно поэтому минералокортикоидная активность 9α-FF в 200-400 раз выше, чем у кортизола, хотя эти соединения отличаются друг от друга всего на один атом фтора, который делает 9α-FF неуязвимым для указанного фермента. Глюкокортикоидными эффектами 9α-FF на практике можно пренебречь, поскольку ощутимо они проявляются, если доза препарата превышает 0,5 мг/сут. Глюкокортикоидный эффект 1мг 9α-FF (10 таблеток кортинеффа) эквивалентен 20 мг гидрокортизона.

Фармакологическое действие кортинеффа заключается в воздействии на дистальную часть почечных канальцев, усилении обратного всасывания ионов натрия и воды, а также увеличении выделения ионов калия и водорода. Кортинефф влияет также на выделение воды и электролитов толстым кишечником, потовыми и слюнными железами. Увеличение объема внеклеточной жидкости и задержка натрия в организме приводят к повышению АД. При длительном применении кортинеффа повышение АД связано с увеличением периферического сопротивления, а не только с его влиянием на водно-электролитный обмен [3].

Кортинефф в дозах, превышающих терапевтические, может угнетать функцию коры надпочечников, у молодых пациентов - функцию вилочковой железы, тормозить секрецию АКТГ гипофизом, а также ускорять процесс отложения гликогена в печени, а при недостаточном количестве белка в пище приводить к отрицательному азотистому балансу. По данным литературы, частым симптомом передозировки 9α-FF являются отеки, которые, как правило, не сопровождаются значительным подъемом АД у пациентов с первичной ХНН. Отечность на фоне терапии носит преходящий характер, развиваясь при первом назначении или увеличении дозы препарата.