Ингибиторы кининовой системы – инновационный альтернативный способ предотвращения реперфузионных повреждений в острейшей стадии инфаркта миокарда при модернизации догоспитального этапа и последующим тромболизисом в стационаре

А.А. Коротков
Тбилисский Национальный центр терапии
anatoly.korotkov@gmail.com

Инновационный способ предотвращения ингибиторами кининовой системы реперфузионных повреждений (РП) в острейшей стадии инфаркта миокарда до 2-х часов от начала острого ангинозного приступа (ОАП) осуществляется внутривенным введением 10000 Ед. гепарина в комбинации с инфузией в течение 5 минут ингибитора протеаз контрикала 50000 АТЕ. Этим, в условиях модернизации догоспитального этапа (ДГЭ) достигается подавление рано возникающей патологической активации калликреин-кининовой системы (ПАККС) с уменьшением проницаемости сосудистой стенки, предотвращением РП и некротизации остроишемизированного миокарда (ОИМ) с последующим неосложненным тромболизисом (Т) в стационаре. Модернизация ДГЭ состоит в реорганизации скорой медицинской помощи (СМП) с переходом на одноступенчатую систему обслуживания, некоторую специализацию врачей линейных бригад, обеспечение бригад ЭКГ аппаратами, дефибрилляторами, контрикалом с гепарином и другими необходимыми средствами.

Ключевые слова: остроишемизированный миокард, ингибиторы калликреин-кининовой системы, тромболитическая терапия, внутрикоронарный тромболизис, коронарная ангиопластика, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), реперфузионные повреждения, аспирация атеротромботических масс, острый коронарный синдром

An innovational method to prevent reperfusive damage RD) in acute stage of MI (2hr post development of acute anginal attack) with kinin system inhibitors is performed by IV infusion of 10000U of heparin and infusion of 50000 ATE of protease inhibitor kontrical during 5 min. This is the method to modernize pre-hospital stage (PHS), that permits to suppress pathologic activation of kinin system, that develops at a very early stage, and reduce vessel wall permeability, prevents RD and necrotization of acutely alchemized myocardium with following non-complicated trombolysis during in-hospital stage, Modernization of PHS means reorganization of emergency medical care with transfer to one-stage care system, definite specialization of emergency care physicians, provision of emergency care teams with ECG instruments, defibrillators, kontrical/heparin and other necessary means.

Key words: acutely ischemised myocardium, acute coronary syndrome, inhibitors of Kallikrein-Kinin system, thrombolytic therapy, intra-coronary thrombolysis, coronary angioplastics, reperfusive damage, aspiration of atero-thrombotic mass.

Разработка эффективных способов восстановления кровоснабжения при остром инфаркте миокарда, свободных от РП находится на пути к возможному разрешению существующих проблем. После первого, патогенетически обоснованного способа реваскуляризации Т с использованием фибринолизина [1] началось более широкое применение тромболитиков. Но, как нередко бывает при создании новых способов лечения, за удачами последовали и реперфузионные осложнения. Удовлетворительные результаты реваскуляризации, в особенности, при компенсаторно развитых коллатеральных сосудах, чередовались с возникновением РП и последующей некротизацией остроишемизированного миокарда (ОИМ) [2, 3, 4, 5].

Клинико-экспериментальные исследования, проводившиеся в соответствии с тематическими заданиями ГКНТ СССР с 1974 г., были сначала посвящены изучению патофизиологических механизмов острой коронарной и сердечной недостаточности, а также разработке способов дифференцированной терапии с улучшением метаболизма ОИМ (инозин, рибоксин, неотон, оксифедрин с пропранололом, рибоксин (в малых дозах) с допамином и, наконец, рибоксин в острой стадии ИМ при сопутствующей сердечной недостаточности в условиях ранней предварительной инфузии ингибиторов калликреин-кининовой системы (ККС). Последнее в дальнейшем и послужило началом выполнения поисковой и тематических заданий ГКНТ СССР и ГКНТ Груз. ССР, сосредоточенных на исследованиях способов восстановления кровоснабжения ОИМ в условиях ранней, предварительной инфузии ингибитора протеаз контрикала в комбинации с гепарином (КГ) с последующим тромболизисом в стационаре.

А.А. Дзидзинский, А.Д. Куимов (1971) [9], ссылаясь на ряд исследователей [10, 11, 12], показали, что вероятность патогенетически направленной роли кининов в развитии ИБС и ее осложнений, объясняется выраженным гипотензивным и болевым действием, влиянием на микроциркуляцию и проницаемость капилляров. Проведенные нами клинико-экспериментальные исследования обо всем этом свидетельствовали и указывали на принадлежность кининовой системы к развитию инфаркта миокарда при нарушении его кровоснабжения.

В поисках средств борьбы с РП привлекла внимание информация о негативном воздействии на ОИМ патологической активации калликреин-кининовой системы (ПАККС), приводящая в острейшей стадии ИМ к увеличению проницаемости сосудистой стенки и отеку миокардиальной стромы [13, 14, 15, 16]. Естественной нам показалась идея раннего подавления ПАККС ингибиторами ККС с надеждой на предотвращение РП.

Так, в эксперименте на модели реперфузии ОИМ при 2-4 часовой ишмии при морфологическом и электронномикроскопическом исследованиях обнаружена экстравазия форменных элементов крови и отек миокардиальной стромы и отсутствие экстравазатов, но в условиях предварительной на 30 мин ишемии инфузии контрикала в комбинации с гепарином (КГ).

Прежде, чем дать оценку значимости ингибиторов ККС в острой стадии инфаркта миокарда с последующим Т, ссылаясь на нашу последнюю работу http://www.medlinks.ru/print.php?sid=37691 , проиллюстрируем с Вами проведенные клинико-экспериментальные исследования, в которых предварительная инфузия ингибиторов ККС обеспечивала предотвращение РП при ТЛТ и возможность более широкого использования Т в клинической практике. Это позволило избежать повторений иллюстративного материала предшествующей статьи и в большей мере уделить внимание внедрению способов предотвращения РП наиболее ранним введением ингибиторов ККС до 2-х часов от начала острого заболевания.

Особенно демонстративной была патоморфологическая оценка ОИМ животных. Так, на модели реваскуляризации остроишемизированного миокарда у собак выявлено выхождение плазмы и форменных элементов крови в миокард и разобщение миокардиальных волокон в сравнении с отсутствием реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий (РПВГ) при реваскуляризации в условиях предварительной инфузии КГ и наличие некоторой функциональной активности капиллярного русла; электронномикроскопически: в контроле – вакуолизация и набухание митохондрий с просветлением матрикса и деструкцией крист, расширение саркоплазматических ретикулярных канальцев; на фоне ингибиторов ККС – лишь небольшое набухание митохондрий с сохранением ультраструктуры миокардиоцитов; еще более выраженные деструктивные изменения, резкая дефрагментация ядра и отек миокардиальной стромы в контроле и умеренное набухание митохондрий с незначительной деформацией ядра на фоне КГ.

Доказав в эксперименте эффективность КГ в уменьшении проницаемости сосудистой стенки и сохранении морфо-ультраструктуры ишемизированного миокарда, мы подошли к реализации в клинике основной идеи – неосложненной реваскуляризации ОИМ после инфузии КГ на ДГЭ в соответствии с приказом по Минздраву Грузинской ССР за № 362 от 7 июня 1982 г. Затем, после успешного применения КГ на базе Тбилисской городской станции скорой медицинской помощи 5 кардиологическими бригадами, был начат тромболизис стрептазой в стационаре в условиях предварительной инфузии ингибиторов ККС на ДГЭ.

В серии клинических исследований 104 больных с острым крупноочаговым ИМ в возрасте 34-67 лет (в среднем 53,6 лет) были распределены на 4 группы: первую составили 23 больных, которым проводилась системная тромболитическая терапия (ТЛТ) в первые 2 часа от начала острого ангинозного приступа (ОАП) с внутривенным введением 10000 Ед. гепарина и капельной в течение 5 минут инфузией ингибитора протеаз контрикала 50000 АТЕ. ТЛТ (стрептазой 750000-1000000 МЕ) начинали спустя 1-1,5 часа после введения контрикала – времени, необходимого для уменьшения ингибирующего воздействия препарата на повышение фибринолитической активности. Второй группе больных (n = 21) осуществлялась ранняя в те же сроки изолированная ТЛТ. В третьей группе (n = 21) изолированный тромболизис (Т) проводился в более поздние сроки (через 3-6 часов) острого начала заболевания. Наконец, четвертой (контрольной) группе больных (n = 40) вводили анальгетики, -адреноблокаторы, антиагреганты, антагонисты кальция и метаболические препараты, которые использовались и в 3-х предшествующих группах. Гепаринизация, спустя 6 часов после окончания ТЛТ, проводилась в течение 5-7 дней в дозе 5000 Ед через каждые 4-6 часов. Статистическая обработка материала осуществлялась методами вариационной статистики с использованием критериев Стьюдента.

Позитивные изменения клинических показателей и уменьшение осложнений ОИМ при ТЛТ – свидетельства очевидного преимущества течения заболевания у больных 1-ой группы, обусловленные сохранением ретроградного кровотока введением ингибиторов ККС и восстановлением антеградного кровоснабжения зоны ишемии при последующей ТЛТ через 1-1,5 часа после инфузии КГ. Высокий антиангинальный эффект связан с улучшением ретроградного кровоснабжения ОИМ и непосредственным воздействием на болевые рецепторы ингибиторов протеаз. Урежение ритма сердечных сокращений и меньшее количество желудочковых экстрасистол обусловлены уменьшением под влиянием КГ проницаемости сосудистой стенки и возникновения РПВГ. В то же время у больных с ранним и поздним (3-я группа) изолированным Т, помимо исчезновения в ряде случаев нарушений ритма, появление новых экстрасистол в момент ТЛТ свидетельствовало о возобновлении кровоснабжения инфарктной зоны, выхождении плазмы и форменных элементов крови в миокард и повреждении кардиомиоцитов.

При электрокардиографическом исследовании и сравнительной оценке раннего изолированного Т (гр. 2 и 3) и ТЛТ на фоне КГ (гр. 1) отмечена значительная негативная динамика зубца Q, обусловленная патологической активацией ККС при изолированном Т. Максимальное увеличение зубца Q обнаружено при позднем (3-6 ч) Т, приближающееся по динамике к таковой при традиционной терапии (3-4 гр). Оптимальная динамика зубца Q зарегистрирована при ТЛТ на фоне КГ (1 гр) с отсутствием или незначительным ее увеличением и последующими позитивными изменениями. Неинформативность динамики ST сегмента состояла в довольно быстром приближении ST сегмента к изолинии 1-ой, 2 и 3 группах с изолированным Т, тогда как в тех же 2 и 3 группах значительное увеличение зубца Q отражало существенную некротизацию ОИМ.

А вот последний график (рис. 4) к нашей предшествующей статье оказался весьма важным при своем кажущемся несоответствии между резким увеличением содержания миоглобина (МГ) и незначительном увеличении зубца Q у больных 1-ой основной группы непосредственно после введения КГ с последующим, через 24 ч., резким уменьшением концентрации МГ. Это свидетельствовало о значительном улучшении ретроградного кровотока и «эффекте вымывания» с максимальным снижением активности ферментов. В ранее проведенных экспериментах, помимо улучшения под влиянием ингибиторов ККС ретроградного кровотока, было зарегистрировано и заметное повышение сократительной и гемодинамической функции сердца [25]. Поздняя инфузия КГ спустя 3-6 ч от начала острого заболевания сопровождалась постепенным увеличением зубца Q, указывающем на прогрессирование некротических процессов.

Из материалов американских обществ кардиологов о «современных принципах ведения пациентов с острым инфарктом миокарда». Начинается с констатации высокой ежегодной заболеваемости и летальности больных на ДГЭ от аритмий (из 225000 125000 умирают на ДГЭ до получения медицинской помощи). Считают необходимой быструю диагностику ИМ и начало лечебных мероприятий. Польза от реперфузии, как полагают американские коллеги, значительная и она должна быть выполнена в пределах 10 минут с момента прибытия СМП. Самая большая польза происходит, когда тромболитик вводится в пределах 6 часов от начала признаков ИМ. Сравните: 35 жизней из 1000 пролеченных пациентов, которых можно спасти, если Т начат в пределах 1-ого часа с начала ИМ и только 16 жизней, когда Т начат в пределах от 7 до 12 часов. А вот мета-анализ Boersma в 1996 г. продемонстрировал числа спасенных жизней, пролеченных в первый час – 65 больных, а в первые 7-12 ч всего 21. Судьба больных с изолированным ранним Т не кажется достаточно обнадеживающей. Оценка результатов ТЛТ проходила в сроки через 1, 6, 12 мес. Но эти сроки после проведения эндоваскулярной процедуры оказались так малы. Поэтому необходима ретроспективная оценка эффективности лечения в более поздние сроки, чтобы оправдать обоснованность интервенционной терапии с учетом исходных показателей. Фактор времени, действительно, имеет существенное влияние на конечную судьбу больных.

В современных принципах ведения пациентов с острым инфарктом миокарда (*по материалам американских обществ кардиологов) лечебные мероприятия рекомендовались с учетом ранних сроков их проведения. Подробности обстоятельно изложены в htt://www.infarktu.net/catalog/articles/87. Вместе с тем, хотелось бы привлечь внимание коллег к высокой целесообразности наиболее раннего, патогенетически обоснованного использования ингибиторов ККС, способных эффективно предотвращать микроциркуляторные, реперфузионные нарушения в очаге ишемического повреждения (ОИП).

Ожидание новых, давно не публикуемых статей по тромболитической терапии, у больных с острым инфарктом миокарда было, наконец, вознаграждено появлением публикации А.Д. Эрлих, Н.А. Грацианского от имени участников регистра Рекорд [6]. В заключении, объективно изложенных авторами материалов, следует: «... по результатам стационарного периода наблюдения не выявлено преимуществ ни инвазивного лечения больных с ОКС БПST, ни вообще лечения в учреждениях, в которых возможны инвазивные вмешательства» (см. подробности в статье).

Ко времени вспомнить и о проявлениях обеспокоенности и некоторой неудовлетворенности эффективностью использования существующих способов реперфузии (Европейское общество кардиологов; F.Van de Werf, 2003) [30]. Так, при оценке механической и фармакологической реперфузии инфаркт-зависимой артерии, как абсолютно доказанных, адекватных и эффективных методов при ОКС, широкое практическое их применение требует более детального рассмотрения преимуществ и недостатков этих методов.

В продолжение обсуждаемой проблемы кажутся вполне обоснованными и сомнения, высказанные А.П. Голиковым, Т.В. Зверевой во вступлении к своей статьей [7], процитированные и нами ( http://www.medlinks.ru/print.php?sid=37691 ) (05-09-2009) [27]. Обращает внимание и более ранняя публикация А.П. Голикова и соавт. (1968) [8], в которой указывается на возникновение трансмуральных повреждений при внутрикоронарном тромболизисе с увеличением площади поврежденного миокарда непосредственно после восстановления его кровоснабжения. В дальнейшем на 10 сутки расчетная масса ИМ у больных с успешным Т достоверно уменьшалась по сравнению с таковой у больных контрольной группы. Уменьшение размеров ИМ авторы сочли возможным объяснить ускорением репаративных процессов в поврежденном миокарде за счет ишемической зоны. В статье приводятся и данные с ссылками на экспериментальные исследования, в которых показано, что предварительное введение ингибиторов перекисного окисления липидов (антиоксидантов) и ингибиторов кининаз может предотвратить реоксигенационные и реперфузионные нарушения функции сердца при ИМ [5, 29, 31].

На Европейских симпозиумах, состоящихся в 2007 г. в Дрездене ( http://www.health-ua.com/articles1979.html ) и Вене, в выступлениях их участников главнейшим фактором, определяющим исход после ИМ с элевацией ST сегмента, является своевременная реперфузия, проводимая в узком 2-3 часовом интервале после возникновения симптомов (К. Нубер; Ж.М. Жильяр; Г.Р. Арнти; Л. Ниббе; П. Гольдштейн и др.). По мнению большинства авторов, «выигрыш во времени» - главное преимущество догоспитального тромболизиса по сравнению с началом лечения в стационаре (Г.Р. Арнти, Ж.М. Жильяр). А.М. Росс обращает внимание на то, что за последние годы Т и первичное ЧКВ - каждые имеют своих сторонников. По его мнению, Ахиллесова пята стратегии ЧКВ – зачастую длительная задержка времени на проведение вмешательства. И все эти, до сих пор неустранимые причины недостаточно эффективного Т, остаются актуальными до настоящего времени, а возникновение РП даже при раннем изолированном Т почти неизбежно.

Надо заметить, что применение в клинической практике тромболитической терапии и ингибиторов ККС, начатое почти одновременно, первоначально завершилось в пользу тромболитической терапии, которая при успешном лизисе тромба отличалась более мощным антеградным кровотоком. Однако, при суммировании ряда публикаций по использованию ингибиторов ККС, нельзя было не обратить внимания на приводимые ниже позитивные результаты. Так, В.К. Лазутин и соавт. (1981, 1986), Л.А. Лещинский и соавт. (1981, 1986), М.Н. Бережницкий, Д.Н. Гринечко (1982); Л.И. Котельницкая (1983) и др. выявили: благоприятное влияние ингибиторов ККС на клиническое течение ИМ и динамику зубца Q; обратное развитие ряда проявлений ИМ и оптимизация клинической картины; относительно небольшое увеличение суммарной площади зубца Q с дальнейшим некоторым ее уменьшением; установление прямой корреляционной связи между выраженностью микроциркуляторных нарушений, повышение ГГБ, тяжестью состояния и степенью активации ККС ( http://www.medlinks.ru/print/php?sid=33376 ).

Наши экспериментальные исследования, проводимые в 1978-1979 гг., позволили несколько иначе подойти к возможностям использования в клинической практике ингибиторов ККС с предотвращением реперфузионных повреждений (РП) при проведении тромболитической терапии в условиях наиболее ранней, предварительной инфузии КГ с созданием альтернативного способа восстановления кровоснабжения у больных в острой стадии ИМ.

По-видимому, в этой же связи в рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2007) [26], появились указания о целесообразности перехода на «одноступенчатую» систему обслуживания больных скорой медицинской помощью (СМП). Из рекомендаций ВНОК также следует, что «каждая бригада СМП должна быть готова к проведению активного лечения больного ИМПST.

Под понятием «готовности к проведению активного лечения», по-видимому, патогенетически обоснованным следует считать раннее на догоспитальном этапе (ДГЭ) использование контрикала в комбинации с гепарином (КГ), подавляющие ПАККС, предотвращающие РП и отдаляющие сроки развития необратимых изменений ОИМ с последующим неосложненным тромболизисом в стационаре. И хотя начатое нами предварительное, до тромболизиса, применение ингибиторов ККС было эффективным, широкое использование в клинической практике инновационного метода нуждается в специальном одобрении Министерства здравоохранения и социального развития РФ. Тем более, что в острейшей стадии ИМ происходит статистически достоверное увеличение ПАККС (P<0,001) с новой волной повышения содержания калликреина на инфузию стрептокиназы [17, 21]. Вместе с тем, при предварительной инфузии КГ не позднее 2-х часов от начала острого заболевания, отмечается столь же интенсивное, но уменьшение концентрации калликреина [17].

Механизм возникновения РП при ТЛТ со значительной долей вероятности можно перенести на КАП и операции АКШ, так как в их основе лежит единый механизм борьбы с реперфузионными осложнениями, связанный с острой ишемией миокарда и инфузией тромболитиков, стимулирующих ПАККС и обусловливающих структурные изменения сосудистого русла [21]. Всем эндоваскулярным процедурам, как и операциям АКШ, потребуются ингибиторы ККС как базисная терапия возможных реперфузионных осложнений.

Мы уже отмечали, что выход на передовые позиции коронарной ангиопластики (КАП) в острой стадии ИМ может оказаться несколько преждевременным без внесения соответствующих коррективов в методику эндоваскулярной процедуры. Имеется в виду особая опасность проведения коронарного стентирования (КС) в острейшей стадии ИМ при сужении основного ствола левой коронарной артерии. В то же время при уже наступивших микроциркуляторных нарушениях происходит нагнетание крови в миокардиальную строму под давлением, что приводит к тяжелым РП и нередким летальным исходам. Т.е. усугубление РПВГ происходит и при резко возросшем коронарном кровотоке сразу после установления коронарного стента. Единственной альтернативой предотвращения РП в острейшей стадии ИМ является предварительная ранняя до КС инфузия КГ. Изолированный Т без предварительного введения ингибиторов ККС следует считать противопоказанным.

При ХИБС главной проблемой является проведение КАП в пределах 2 часов, чтобы избежать возможного инфарцирования миокарда при временной окклюзии катетером стенозированной коронарной артерии (КА) в момент ее расширения. Вместе с тем, та же процедура в условиях ОИМ удлиняется на время островозникшей ишемии и это время неизбежно приводит к новому, пока еще не учтенному серьезному осложнению, связанному с ПАККС, увеличением проницаемости сосудистой стенки, возникновением РПВГ и отека миокардиальной стромы. Ситуация становится тревожной во время процедуры стентирования места сужения основного ствола левой коронарной артерии, когда эффективное восстановление коронарного кровотока, по-существу, в разрушенном патологически активированном ККС коронарном русле, приводит к резкому переполнению кровью миокардиальной стромы, тяжелой сердечной недостаточности и кардиогенному шоку с возможными печальными последствиями.

С только что изложенных позиций заслуживает внимания сообщение [18] о результатах стентирования 107 больных с поражением ствола левой коронарной артерии. У 24 (22,4%) был острый коронарный синдром (ОКС), у 87 (77,6%) – стабильная стенокардия. Вмешательство с точки зрения восстановления кровоснабжения ОИП, оказалось успешным у 92,6 и 96,4% случаев соответственно, а госпитальная летальность в I группе больных с ОКС составила 37,9%, тогда как во 2-ой 3,6%. Можно предположить, что, несмотря на удачно проведенную эндоваскулярную процедуру, высокая летальность при ОКС была связана со значительными РПВГ и отеком миокардиальной стромы.

Аналогичная причина неудачи продемонстрирована и в статье [19]. Из 50 пациентов аналогичной болезнью, т.е. с ОКС было 6 человек. При ангиографически доказанном 100% успехе вмешательства причиной смерти у 3-х из 6 больных с ОКС являлось прогрессирование кардиогенного шока (КШ), развившегося вследствие обширного острого ИМ. Эти 2 публикации, как мы полагаем, свидетельствуют о происшедших тяжелых РП и о том, что успешная диагностика в подобных случаях возможна лишь в острейшей стадии ИМ, т.е. в наиболее ранние сроки и с предварительным введением КГ, подавляющими ПАККС с уменьшением проницаемости сосудистой стенки, предотвращением отека миокардиальной стромы и РПВГ.

В одном из случаев нестабильной стенокардии, которая нередко является проявлением ОКС, нам удалось полностью купировать тяжелые 24-25 приступов стенокардии в сутки. Это было достигнуто ежедневным, двукратным в течение недели введением по 20000-30000 АТЕ контрикала и 10000 Ед гепарина с выпиской больного к концу недели в удовлетворительном состоянии. При наличии резидуального стеноза КА коррекция патологии в полном объеме возможна в «холодном периоде» в кардиохирургической клинике. Следует напомнить о хорошем эффекте операции АКШ (В.С. Работников) при предварительной ранней инфузии КГ после осложнившейся в одном из случаев ТБКА смещением атеросклеротической бляшки.

До создания известных способов восстановления кровоснабжения ОИМ весьма популярным было использование в клинической практике инозина (рибоксина), способствующих их пластическому и энергетическому обеспечению, повышению сократительной и гемодинамической функции сердца [20]. Кроме того, эти идентичные по фармакологическим свойствам препараты после успешной апробации в эксперименте эффективно использовались в клинике при острой коронарной и сердечной недостаточности, особенно, при комбинировании с препаратами, улучшающими микроциркуляцию и ретроградное кровоснабжение. Естественно, первоначальное использование инозина было эффективным в условиях гипо- и нормодинамии с уменьшением ишемии в интактных и ишемизированных частях миокарда с акцентом его применения у больных с сопутствующей сердечной недостаточностью.

Вместе с тем, учитывая способность инозина повышать инотропную функцию миокарда представлялось целесообразным использовать его в дозах до 50-60 мг. Мы даже рекомендовали разампулировать 200 мг рибоксин по 50 мг, так как 200 мг рибоксина приводило к усилению ишемии миокарда и даже образованию аневризмы сердца. Положение заметно улучшилось, когда рибоксин начали вводить в малых дозах, медленно и в условиях предварительной инфузии КГ, подавляющих ПАККС и улучшающих ретроградное кровоснабжение. Этот период уже совпал со временем разработки способов восстановления кровоснабжения ОИМ реваскуляризацией тромболизисом с сопутствующей сердечной недостаточностью. В единичных случаях нами использовался и неотон на фоне КГ, но с не очень убедительным эффектом, возможно, в связи с только первоначальными испытаниями.

В целом, как мы полагали, использование макроэргов стало возможным и нередко с неплохим результатом при их применении на фоне ингибиторов ККС, улучшающих ретроградное кровоснабжение. Улучшение сократительной функции ишемизированной части миокарда можно было объяснить за счет значительного повышения пула АТФ под влиянием инозина, вводимого на фоне контрикала и гепарина.

При изучении патогенетических механизмов возникновения РП нами было обнаружено статистически достоверное (P<0,001) увеличение содержания калликреина, свидетельствующего об уже возросшей ПАКСС в сроки до 2-х часов от начала острого заболевания по сравнению с таковой у здоровых лиц. Новый подъем концентрации калликреина происходит уже под влиянием возрастающей в момент изолированного Т фибринолитической активности. Это и подтверждает неизбежность раннего увеличения зубца Q и дальнейшее его возрастание к 7 суткам с последующей некротизацией ОИМ, что находится и в соответствии с данными Г.В. Андреенко с.с. (1977) [21]. Ими было показано увеличение ПАКСС не только от самого остроишемизированного миокарда, но и введения тромболитических препаратов.

При ранней инфузии в острейшей стадии ИМ КГ нами было обнаружено уменьшение содержания калликреина и признаков острой ишемии миокарда на ЭКГ. Так, были раскрыты главные патогенетические механизмы РП при намеренно проведенной сравнительной оценке эффективности раннего изолированного Т и столь же ранней ТЛТ на фоне КГ. Этому способствовало выделение I-ой группы больных с ТЛТ на фоне инфузии ингибиторов ККС не позднее 2-х часов от начала ОАП и 2-ой группы с ранним в те же сроки изолированным Т, сопровождающимися неизбежными РП и ухудшением жизненного прогноза больных [17].

ТЛТ не без оснований считается патогенетически обоснованным способом реваскуляризации ОИМ. Но как же быть с неизбежностью возникновения под влиянием тромболитиков патологической активации ККС и РП, о чем свидетельствует выявленное увеличение концентрации калликреина. Проведенная сравнительная оценка изолированного Т и ТЛТ на фоне КГ явно свидетельствует в пользу последней. Поэтому предварительным патогенетически обоснованным способом введения ингибиторов ККС возрождается возможность широкого применения в клинической практике впредь неосложненной ТЛТ. Особенно хочется отметить, что использованием ингибиторов ККС на ДГЭ и подавлением ПАККС становится совершенно реальной возможность проведения успешной ТЛТ в сельской местности, в районной больнице.

Таким образом, подводя итоги сравнительной оценке эффективности изолированного Т и ТЛТ на фоне КГ следует еще раз продемонстрировать способность ингибиторов ККС: подавлять патологическую активацию ККС, уменьшать проницаемость сосудистой стенки и препятствовать возникновению РПВГ; активизировать капиллярное русло и улучшать ретроградный кровоток с уменьшением острой ишемии миокарда и ограничением активации перекисного окисления липидов; подавлять активность свертывающей системы, облегчая лизис тромба даже стрептодеказой, обладающей умеренной фибринолитической активностью. При наличии остаточного стеноза коронарной артерии ангиопластика может быть проведена в «холодном периоде» в кардиохирургической клинике.

Изолированный тромболизис имеет единственное достоинство растворять тромб. Но введением тромболитика снова активизируется ПАККС, увеличивающая проницаемость сосудистой стенки, что неизбежно приводит к РПВГ и некротизации ОИМ под влиянием возрастания в момент Т фибринолитической активности.

Предварительной ранней инфузией ингибиторов ККС и предотвращением микроциркуляторных нарушений нами не только возрождается возможность успешного использования тромболитической терапии в клинической практике, но подавлением патологической активации ККС можно заметно улучшить и эффективность коронарной ангиопластики с переходом в ближайшем будущем от эры тромболитической терапии к эре чрескожной внутрикоронарной ангиопластики.

Способностью ингибиторов ККС осуществлять эндоваскулярную коррекцию ОИМ с отдалением сроков развития ОАП, стало возможным проводить бесцейтнотную коронарографию, не опасаясь существенной потери времени, а затем и осуществления внутрикоронарного Т, реабилитированного благодаря ингибиторам ККС и последующей КАП. При ОКС и разрыве атеросклеротической бляшки эффективное удаление атеротромботических масс с помощью специальных катетеров достигается инфузией ингибиторов ККС с подавлением ПАККС, улучшением ретроградного коронарного кровоснабжения, сократительной и гемодинамической функции сердца [28].

Ориентация на создание эффективных инновационных способов восстановления кровоснабжения ОИМ в условиях ранней инфузии ингибиторов кининовой системы и модернизации ДГЭ продиктована выявленной возможностью предотвращения микроциркуляторных нарушений и реперфузионных повреждений со значительным улучшением качества жизни больных, перенесших острый ИМ.

Модернизация ДГЭ с целью максимального предотвращения реперфузионных повреждений была бы невозможной без предварительного раннего использования ее главных составляющих – ингибиторов ККС, отдаляющих сроки развития необратимых изменений в ишемизированном миокарде с проведением в стационаре неосложненного тромболизиса.

Инновационный способ лечения больных в острейшей стадии ИМ с использованием в ранние сроки ингибиторов ККС и модернизацией ДГЭ позволяет коренным образом повысить эффективность реваскуляризации остроишемизированного миокарда (ОИМ). Это стало возможным благодаря способности контрикала в комбинации с гепарином подавлять патологическую активацию ККС, уменьшать проницаемость сосудистой стенки и предотвращать возникновение реперфузионных повреждений. Введением ингибиторов ККС и отдалением сроков развития необратимых изменений в ОИМ достигается неосложненное в момент реваскуляризации восстановление кровоснабжения ОИМ. Раннее возникновение при острой ишемии миокарда патологической активации ККС является доказательством безуспешности предотвращения РП и в ранние сроки проведения ТЛТ.

Более того, инфузия тромболитиков сопровождается дальнейшим увеличением концентрации калликреина под влиянием возрастающей в момент тромболизиса фибринолитической активности. В свете выявленных патогенетических механизмов РП в острейшей стадии ИМ становится особенно востребованной регистрация ЭКГ после изолированной ТЛТ с обязательной констатацией динамики зубца Q и неизбежной некротизации ишемизированного миокарда.

Модернизация ДГЭ при условии обязательного, наиболее раннего введения ингибиторов ККС, подавляющих ПАККС и отдаляющих сроки развития необратимых изменений, является способом выбора в лечении больных ИМ и улучшении жизненного прогноза.

Метод был создан в 80-х годах прошлого столетия и зарегистрирован Госкомитетом СССР по делам изобретений и открытий как изобретение по тромболитической терапии (А.А. Коротков с соавт., 1985) [22] и хирургической реваскуляризации (А.А. Коротков с соавт., 1983) [23], Н.Н. Кипшидзе с соавт., 1985 [24]. Разработанные способы были успешно апробированы и внедрены в клиническую практику, опубликованы в Материалах Всемирных и Европейских конгрессов кардиологов и по внутренней медицине в Москве (1982), Тбилиси (1982), Лионе (2001), Киото (2002), Флоренции (2003) и Гранаде (2004). Эффективные способы лечения остроишемизированного миокарда до сегодняшнего дня не потеряли своей новизны, альтернативы и актуальности.

В острейшей стадии инфаркта миокарда, до 2-х часов от начала острого заболевания, инфузией ингибиторов кининовой системы контрикала в комбинации с гепарином (КГ) подавляется патологическая активация ККС (ПАККС). При этом уменьшается проницаемость сосудистой стенки, возникновение реперфузионных повреждений (РП) и некротизация ОИМ. Инновационным способом предотвращения РП при модернизации ДГЭ, с учетом своевременности подавления ПАККС, достигается оптимальное неосложненное восстановление кровоснабжения ОИМ.

Pathologic activation of kinin system (PAKKS) is suppressed when kontrical-a KKS inhibitor is infused together with heparin in the acute stage of MI, i.e. 2hrs post onset of the acute condition. This results in the reduction in vessel wall permeability, development of reperfusive damage (RD) and necrofization of acutely ischemised myocardium (AIM). Modernization of the pre-hospital stage, that includes timely suppression of PAKKS leads to in most optimal, non-complicated restoration of the AIM.

1. Чазов Е.И., М.Я. Руда – Кардиология, 1989, 11, с. 11-14.
2. Kubler W., Schwarz F., Schuler G. – In Would Congress of Cardiology 9^th. Abstract. Moscow, 1982, vol. 1, № 0069.
3. Schwarz F., Schuler G. Am. J. Cardiol. – 1982. № 56(1). – P. 32.
4. Sobel B. Bergmann S. - Am. J. Med. – 1982. - № 1. – P. 1-4.
5. Коротков А.А., Бохуа М.Р., Григолашвили Т.Ш. с.с. Кровообращение. – 1980. № 4, с. 56-59.
6. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. и участники регистра Рекорд – Кардиология, 2010, № 7, 8-14.
7. Голиков А.П., Зверева Т.В.ю – Каордиология, 1992, № 4, с. 5-7.
8. Голиков А.П., Зингерман Л.С., Полумисков с.с. – Кардиология. – 1986, № 21, с. 12-17.
9. Дзидзинский А.А., Куимов А.Д. – Кардиология, 1981, 6, с. 18-22.
10. Гомазков О.А., Комиссарова Н.В. и др. – Кардиология, 1972, 6, с. 25.
11. Малая Л.Т., Беркелиева С.Ч., Лазарева С.А. В кн.: Энзимы при коронарной болезни сердца. – Кишинев, 1971. 39.
12. Ruddu P., Arch. Pat. Clin. Med. 1967, v. 43, p. 321.
13. Пасхина Т.С. В кн.: Молекулярные основы патологии. – М., 1966, с. 123.
14. Erdos E.G. Adwans Pharmacol., 1966, v. 4, p.1.
15. Лукомский П.Е. Вестник АМН СССР. – 1970, № 4, с. 57.
16. Голиков А.П., Ивлева В.И., Майоров А.И. Кровообращение, 1974, № 2. – С.18-22.
17. Коротков А.А., Сагарадзе Д.Р., Тавхелидзе Т.Д. http://www.medlinks.ru/print.php?sid=24685
18. Kosuga K. Tawai H., Ueda K. et al. Am. J. Cardiol., 1999, 83, 32-37.
19. Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., Бузиашвили Ю.И. с.с. Кардиология, 2006, № 3, с. 4-12.
20. Коротков А.А., Жоржолиани Т.Д., Чхаидзе Л.Г. Кардиология, 1988, 10, 91-94.
21. Андреенко Г.В., Суворов А.В., Бессолицина Л.А., Саргин К.Е. – Кардиология, 1977, 2, 70-75.
22. Коротков А.А., Кипшидзе Н.Н., Чумбуридзе И.Т. и др. Способ лечения острой ишемии миокарда. Авторское свидетельство № 1183112. Бюллетень Госкомитета СССР по делам изобретений и открытий, № 37, 1985.
23. Коротков А.А., Марсагишвили Л.А., Бохуа М.Р. и др. Авторское свидетельство № 1045250. Бюллетень Госкомитета СССР по делам изобретений и открытий, № 36, 1983.
24. Кипшидзе Н.Н., Коротков А.А., Марсагишвили Л.А. и др. Способ лечения острой ишемии миокарда. Авторское свидетельство № 1186213. Госкомитет СССР по делам изобретений и открытий, № 39, 1985.
25. Коротков А.А., Тавхелидзе Т.Д., Бохуа М.Р. с.с. Кардиология, 1984, № 3., с. 119-121.
26. Всероссийское научное общество кардиологов. Российские рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Москва, 2007.
27. Коротков А.А., Кистаури А.Г., Короткова А.А. с.с. http://www.medlinks.ru/print,php?sid=37691 (05-09-2009).
28. Коротков А.А. - http://www.medlinks.ru/print.php?sid=34621 (23-12-2008).
29. Коротков А.А. – http://medlinks.ru/print.php?sid=23063 (19-11-2005).
30. F.Van de Werf - Eur. Heart. J., 2003. – Vol. 24. – p. 28-66.
31. Меерсон Ф.З. – Патогенез и предупреждение стрессовых и ишемических повреждений. – М., 1984.