Материал добавлен пользователем MinotavrРасшифрована структура одной из ключевых молекул иммунной системы
Группа ученых из Школы медицины Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania) и Утрехтского университета (Utrecht University) расшифровала структуру ключевого звена одного из наиболее древних с эволюционной точки зрения компонентов иммунитета. Эта система, называемая комплементом, включает в себя сеть белков, «дополняющую» работу антител при уничтожении «иноземных захватчиков». Она служит механизмом быстрой защиты у большинства видов живых организмов – от примитивных губок до человека.
В исследовании, опубликованном в журнале Science, группы доктора философии
Джона Лэмбриса (John Lambris) из Университета Пенсильвании и Пита Гроса (Piet
Gros) из Утрехта установили атомную структуру двух ключевых короткоживущих
ферментных комплексов системы комплемента человека.
Белки комплемента помечают как бактериальные, так и умирающие клетки
организма-хозяина для удаления клеточными «службами очистки» и причастны, по
крайней мере, к 30 заболеваниям, включая инсульт, инфаркт миокарда и возрастную
макулярную дегенерацию. Результаты работы обеспечивают молекулярную основу для
создания новых лекарственных препаратов.
«Теперь мы сможем разработать специфические ингибиторы комплемента, чтобы
воздействовать на этот комплекс и таким образом подавлять активацию его каскада,
так как теперь мы знаем, какие части белков важны для его активации», -
комментирует результаты работы Лэмбрис.
В отличие от адаптивного иммунитета, в котором клетки-посредники, такие как В- и
Т-лимфоциты, учатся выбирать в качестве мишеней специфические антигены путем
распознавания либо антител, либо клеточных рецепторов, система комплемента
является формой врожденного, или общего, иммунитета. Процесс взаимодействия
компонентов системы комплемента разворачивается как сложная биохимическая сеть
молекулярных и клеточных коммуникативных событий, в результате чего достигается
разрушение и удаление патогенов и поврежденных клеток и, в конечном итоге,
рекрутирование клеток иммунной системы.
Два изученных Лэмбрисом ферментных комплекса, C3bB и C3bBD, управляют
центральной стадией усиления ответа с помощью белков комплемента. На этой стадии
белок комплемента С3 ферментативно расщепляется С3-конвертазой, образуя комплекс
C3b, который связывается с поверхностью клетки-мишени. Затем C3b взаимодействует
с фактором В, образуя комплекс C3bB. Этот комплекс, в свою очередь, связывает
другой фермент, фактор D (образуя С3bBD), расщепляющий комплекс с образованием
активного C3bBb. Основной мишенью активного C3bBb является сам белок С3, что
приводит к быстрой амплификации каскада комплемента.
Чтобы получить структурные снимки C3bB и C3bBD, ученые сначала создали мутантные
белки, способные стабилизировать комплексы в их активных формах. Для описания
обоих комплексов на атомном уровне Лэмбрис и Грос использовали рентгеновскую
кристаллографию. Они установили, что при взаимодействии с C3b фактор В изменяет
свою форму, образуя «открытый комплекс», который затем может связаться с
фактором D. Фактор D, в свою очередь, также изменяет свою форму, однако в
меньшей степени, что не умаляет важности этого изменения: свободный белок
неактивен, потому что одна из белковых петель блокирует активный сайт фермента.
При связывании с C3bB эта петля изменяет положение, активируя, таким образом,
фактор D и делая его способным расщепить C3bB в комплекс C3bBb.
Эти открытия, говорит Лэмбрис, дают молекулярное объяснение нескольким
особенностям обеспечения безопасности системы комплемента. Прежде всего, они
объясняют, почему фактор D не активен сам по себе, но становится активным после
взаимодействия с C3bB. Они показывают и механизм «двойного предохранителя»,
используемого системой для предотвращения активации комплемента в отсутствии
мишени.
Кроме того, проливая свет на в высшей степени изящный механизм согласованной
активации и внутренней регуляции, эта работа дает детальное представление об
одной из самых важных терапевтических мишеней в системе комплемента, что может
способствовать рациональной разработке лекарственных средств. Она предоставляет
данные, которые могут быть использованы при создании новых препаратов –
ингибиторов фактора D – для лечения комплемент-зависимых заболеваний.
Источник: www.lifesciencestoday.ru