Анализ стойких симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на фоне лечения ИПП с учетом данных рН-импедансометрии

NEERAJ SHARMA, AMIT AGRAWAL, JANICE FREEMAN, MARCELO F. VELA, DONALD CASTELL

Обоснование и цели. Несмотря на применение ингибиторов протонной помпы (ИПП), у больных могут сохраняться симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Мы поставили цель уточнить характер и частоту симптомов, которые возникают у больных в ходе лечения ИПП, а также определить тип рефлюкса, если таковой имеется, связанный с этими симптомами.

Методы. Мы провели ретроспективный анализ данных 200 больных с симптомами ГЭРБ на фоне лечения ИПП с учетом результатов амбулаторной пищеводной рН-импедансометрии. Для каждого симптома определили индекс симптома (ИС); положительным считался ИС > 50 %. Больных разделили на две группы: группа с эпизодами только некислотного рефлюкса и группа с эпизодами смешанного - кислотного и некислотного - рефлюкса. Мы сравнили профили симптомов в этих двух группах.

Результаты. 200 больных, принимавших ИПП 2 раза в сутки, сообщили в общей сложности о 415 симптомах. Чаще всего отмечали покашливание (24 %). Типичными для ГЭРБ были 110 (27 %) симптомов, 305 (73 %) - атипичными. Для типичных симптомов ИС был положительным чаще, чем для атипичных (48 vs 25 %; р < 0,01). ИС оказался положительным у 84 (42 %) больных, отрицательным - у 11 (58 %). У 100 (50 %) больных отмечен только некислотный рефлюкс, еще у 100 - смешанный. Изжога (21 vs 63 %; р < 0,01) и тошнота (8 vs 44 %; р < 0,01) были с большей вероятностью обусловлены рефлюксом в группе смешанного рефлюкса.

Выводы. Симптомы ГЭРБ могут сохраняться, несмотря на прием ИПП. С помощью пищеводной рН-импедансометрии можно выявить связь между симптомами и рефлюксом всех типов, а также уточнить, какие симптомы не обусловлены рефлюксом.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - распространенная патология, являющаяся частой причиной нетрудоспособности. У 1/3 американцев симптомы ГЭРБ возникают 1 раз в месяц и чаще, у 7 % населения - ежедневно.1 ГЭРБ может проявляться типичными симптомами, такими как изжога и отрыжка кислым, или атипичными - кашлем и покашливанием. Пробное лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) минимум 1 раз в сутки стало экономически эффективным стандартным лечением симптоматической ГЭРБ, причем у лиц, у которых такое лечение дает эффект, как правило, подтверждается диагноз ГЭРБ.2,3 Некоторым больным требуется прием ИПП 2 раза в сутки, но и эта схема не всегда устраняет все симптомы. Такие случаи часто относят к категории "неэффективности ИПП". Несмотря на применение ИПП, примерно 40 % больных с эрозивным эзофагитом и 60 % больных с неэрозивной рефлюксной болезнью ощущают стойкие симптомы.4 По клинической картине бывает трудно установить, чем именно обусловлены эти симптомы - рефлюксом либо другими факторами.

По мнению группы экспертов по ГЭРБ, комбинированная многоканальная внутрипросветная пищеводная рН-импедансометрия считается наилучшим методом диагностики рефлюкса всех типов.5 Этот метод позволяет выявлять эпизоды рефлюкса независимо от рН рефлюксата благодаря измерению электрического сопротивления, которое обусловлено пищевым комком, воздухом или жидкостью, находящимися в пищеводе. Эти эпизоды делят на кислотные и некислотные по значению рН, измеренного в момент рефлюкса в дистальном отделе пищевода. Кислотный рефлюкс определяют как ретроградное продвижение желудочного содержимого в пищевод (выявляемое с помощью импедансометрии) в сочетании с рН дистального отдела пищевода менее 4,0, а некислотный рефлюкс - как ретроградное продвижение желудочного содержимого в пищевод в сочетании с рН > 4,0 в том же отделе. Хотя самое последнее деление рефлюкса на кислотный, слабокислотный и слабощелочной является наиболее точным с научной точки зрения, простое деление рефлюкса на кислотный и некислотный (в который входит и слабокислотный и слабощелочной) намного практичнее. Кроме того, такое деление подтверждает идею о том, что для выявления эпизодов рефлюкса при рН > 4,0 обычной рН-метрии недостаточно. Больным, которым проводят мониторинг с помощью многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии, часто назначают пробное лечение ИПП, чего не делают при обычной рН-метрии. Таким образом можно выявить рефлюкс всех типов и получить больше данных о возможном механизме симптомов, не купируемых ИПП.6

Одной их причин стойких симптомов, не купируемых ИПП, считают некислотный рефлюкс.7,8 Наше исследование было нацелено на то, чтобы уточнить характер и частоту симптомов, которые возникают у больных, принимающих ИПП 2 раза в сутки, в ходе мониторинга с использованием многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии, а также установить, имеется ли связь между этими симптомами и рефлюксом (некислотным или смешанным) и встречаются ли эти симптомы в отсутствие рефлюкса.

Мы изучили данные 200 больных, отобранных за период с января 2005 г. по октябрь 2006 г. Все эти больные были направлены в Esophageal Laboratory Медицинского университета Южной Каролины для длительной (до 24 ч) амбулаторной многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии по поводу сохранения симптомов на фоне ежедневного двукратного приема ИПП. Согласно протоколу исследования, мы просили врача, направляющего пациентов, удостовериться в том, что они принимают ИПП строго по инструкции, за 30 мин до завтрака и ужина. Также мы удостоверялись, что каждый больной получал максимальную дозу того или иного ИПП; на время исследования пациентам разрешали продолжать прием ИПП. В начале исследования была поставлена цель изучить связь между наличием симптомов и рефлюксом при двукратном ежедневном приеме ИПП, так как именно этот вопрос нам задал врач, направляющий больных. Добиться этой цели нам помогла рН-импедансометрия.

Сначала было последовательно отобрано 218 больных, 18 из которых исключили, поскольку в ходе мониторинга какие-либо симптомы у них отсутствовали. Больных разделили как имеющих либо типичные симптомы ГЭРБ (изжога и отрыжка кислым), либо атипичные (диспепсия, боль в груди, кашель, покашливание, тошнота, свистящее дыхание, дисфагия, отрыжка воздухом, удушье, метеоризм, охриплость голоса, одышка). Данный ретроспективный анализ утвержден наблюдательным комитетом Медицинского университета Южной Каролины.

Больные, направленные на многоканальную внутрипросветную рН-импедансометрию, должны были воздерживаться от приема пищи в течение минимум 4 ч до начала обследования. Катетер для комбинированной рН-импедансометрии устанавливали методом пошагового продвижения с использованием в качестве ориентира проксимальной границы нижнего пищеводного сфинктера (НПС), идентифицированной с помощью манометрии. Пищеводный электрод для измерения рН (который регистрировал сигналы с датчиков сопротивления, расположенных на уровне 3, 5, 7, 9, 15 и 17 см проксимальнее НПС) устанавливали на 5 см проксимальнее НПС.

Затем больным проводили амбулаторную многоканальную внутрипросветную рН-импедансометрию, в то время как они продолжали принимать ИПП 2 раза в сутки и вели дневники, в которых описывали характер симптомов и частоту каждого из них. Согласно нашему протоколу, в ходе исследования больным разрешали описывать максимум три различных симптома. Данные, передающиеся по каналам измерения сопротивления и с рН-электродов, регистрировали с частотой 50 Гц и сохраняли в портативном пишущем устройстве (Sleuth; Sandhill Scientific, Inc., Хайленд-Ранч, штат Колорадо). В конце записи данные передавали и анализировали с помощью специального программного обеспечения (Bioview Analysis; Sandhill Scientific, Inc.). Затем изучили записанные кривые, а также сопоставили время приема пищи, изменения позы, симптомы различных типов и время их возникновения со сведениями в дневниках. Время приема пищи отметили на кривых и исключили из анализа. Эпизоды рефлюкса жидкости и жидкостно-газовой смеси выявляли по 50%-му снижению сопротивления в ретроградном направлении относительно исходного как минимум в двух дистальных точках, где измеряли сопротивление (на уровне 3 и 5 см проксимальнее НПС). Эпизоды рефлюкса только газообразного содержимого из анализа исключали. Рефлюкс относили к кислотному, когда соответствующий рН в дистальном отделе пищевода снижался до значения менее 4,0, и к некислотному, если рН оставался на уровне 4,0 и выше. По типу рефлюкса больных разделили на две группы: только с некислотным рефлюксом и со смешанным (кислотным и некислотным) рефлюксом.

Данные комбинированной многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии позволили разделить симптомы на обусловленные кислотным рефлюксом, обусловленные некислотным рефлюксом и возникшие в отсутствие рефлюкса. В качестве основных критериев мы использовали индивидуальный и общий индекс симптома (ИС), который определили как число эпизодов какого-либо симптома, связанных с рефлюксом, деленное на общее число эпизодов данного симптома. Эпизод симптома считали связанным с рефлюксом, если он появлялся в течение 5 мин после возникновения рефлюкса. Симптомы, возникшие во время приема пищи, исключили. ИС считали положительным, если 50 % или более от общего числа эпизодов для каждого симптома были связаны с рефлюксом. Ни 5-минутный интервал, необходимый для уточнения связи симптома с рефлюксом, ни значение 50 % и более, означающее положительный ИС, не являются общепринятым стандартом - мы выбрали эти значения произвольно. Если больной отметил несколько симптомов, ИС определяли для каждого симптома; общий ИС считали положительным только в том случае, если он был положительным для каждого из трех отмеченных симптомов. Все кривые анализировали дважды: сначала анализ проводил клинический ординатор, а затем - гастроэнтеролог-консультант.

Статистический анализ провели методом х2; данные проанализированы с помощью программы SPSS (версия 14.0; SPSS Inc., Чикаго, штат Иллинойс). Уровень статистической значимости определили как р < 0,05.

В исследование вошло 200 больных: 130 (65 %) женщин и 70 (35 %) мужчин. Средний возраст пациентов составил 55 лет (от 19 до 84 лет). У 100 больных выявлены эпизоды только некислотного рефлюкса, у 100 - смешанного рефлюкса (рис. 1). Все больные принимали максимальную дозу ИПП до завтрака и перед ужином; 60 (30 %) больных также принимали на ночь Н2-блокаторы. В ходе амбулаторного мониторинга пациенты отметили от 1 до 3 симптомов: 52 (26 %) - 1 симптом, 80 (40 %) - 2 и 68 (34 96) - 3 различных симптома. Больных, у которых во время амбулаторной рН-импедансометрии какие-либо симптомы отсутствовали, исключили. Всего зарегистрировано 415 симптомов (рис. 2), самым частым было покашливание (24 96). Из 415 симптомов 110 (27 96) оказались типичными для ГЭРБ, 305 (73 96) - атипичными. Типичные симптомы (48 96) имели положительный ИС статистически значимо чаще (р < 0,01), чем атипичные (25 96). У 84 (42 96) больных ИС был положительным минимум для одного из симптомов, а у 116(58%) - отрицательным для всех симптомов. Из 84 больных с общим положительным ИС у 70 (35 96) он был положительным только для некислотного рефлюкса, у 7 (3,5 96) - для кислотного рефлюкса и еще у 7 (3,5 96) - для смешанного (см. рис. 1).
 

Рис. 1. Многоканальная внутрипросветная рН-импедансометрия у 218 взрослых больных, принимавших ИПП 2 раза в сутки

Что касается распределения симптомов, то изжогу больные со смешанным рефлюксом отмечали чаще, чем пациенты только с некислотным рефлюксом (рис. 3). При сравнении процентной доли больных с положительным ИС для каждого симптома оказалось, что изжога и тошнота (р < 0,01 для обоих симптомов) имели положительный ИС в группе со смешанным рефлюксом чаще, чем в группе только с некислотным рефлюксом (рис. 4).  

В нашем исследовании почти 25 % симптомов, которые отмечали больные, принимающие ИПП в высоких дозах, приходилось на покашливание. Пациенты со смешанным рефлюксом отмечали изжогу и тошноту (с положительным ИС для обоих симптомов) чаще, чем у кого был только некислотный рефлюкс. У 42 % больных, принимающих ИПП 2 раза в сутки, ИС был положительным при всех типах рефлюкса, при этом типичные симптомы имели положительный ИС чаще, чем атипичные. Такие результаты согласуются с данными многоцентрового исследования Mainie et al.,6 в котором из 168 участников, принимавших ИПП 2 раза в сутки, ИС был положительным у 48 %. Эти исследования подчеркивают преимущество комбинированной многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии, а именно возможность метода выявлять зависимость между симптомом и рефлюксом всех типов.

Результаты нашего исследования также показывают, что у 70 (35 %) больных, принимавших ИПП минимум 2 раза в сутки, ИС оказался положительным для некислотного рефлюкса. Еще у 7 (3,5 %) больных ИС был положительным и для кислотного, и для некислотного рефлюкса. Таким образом, у 39 % больных диагноз ГЭРБ был бы отвергнут, если бы их обследовали с помощью традиционной рН-метрии. Maine et al.6 в своей работе получили сходные результаты, т. е. диагноз ГЭРБ при рН-метрии был бы отвергнут у 37 % пациентов. Zerbib et al.7 в многоцентровом исследовании с участием 71 больного, принимавшего ИПП, обнаружили, что у 16,7 % больных ИС был положительным только для некислотного рефлюкса, и в этих случаях при традиционной рН-метрии был бы поставлен неверный диагноз. До появления комбинированной многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии у больных с отрицательным ИС при традиционной амбулаторной рН-метрии диагноз ГЭРБ могли бы отвергнуть или счесть заболевание функциональным нарушением. Кроме того, как недавно показано, рН-метрия не только не выявляет некислотный рефлюкс, но и завышает частоту кислотного рефлюкса у значительной доли больных, доходящей до 22 %.8
 

Рис. 2. Распределение 415 симптомов у 200 больных, принимающих ИПП
* Свистящее дыхание, дисфагия, отрыжка воздухом, метеоризм, удушье, охриплость голоса, одышка

После подтверждения диагноза ГЭРБ с помощью многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии следует выбрать оптимальный метод лечения. В случаях, когда стойкие симптомы объясняются кислотным рефлюксом на фоне применения ИПП 2 раза в сутки, полезным может оказаться либо замена одного ИПП на другой, либо добавление Н-блокатора 1 раз в сутки на ночь.9

В нашем исследовании у 60 (30 %) больных уже применялась такая схема и только у одного отмечался положительный ИС для кислотного рефлюкса. Тем не менее необходимо отметить, что ИПП и Н2-блокаторы не устраняют ГЭРБ; эти средства влияют лишь на кислотность рефлюксата.10 В литературе имеются убедительные данные, подтверждающие идею о том, что помимо ИПП требуется лечение, направленное на устранение рефлюкса, даже если для больных с симптомами, обусловленными некислотным рефлюксом, выбор методов лечения на сегодняшний день невелик. Vela et al.11 показали, что агонист гамма-аминомасляной кислоты баклофен, тормозящий кратковременное расслабление НПС, уменьшал и число эпизодов кислотного и некислотного рефлюкса, и частоту симптомов, возникающих после еды. Кроме того, как показало плацебо-контролируемое клиническое исследование, баклофен уменьшал кислотный рефлюкс и существенно уменьшал выраженность симптомов.12 Однако из-за побочных явлений по стороны ЦНС этот препарат окажется приемлемым далеко не для всех больных, у которых он мог бы дать эффект.
 

Рис. 3. Процентная доля больных с различными симптомами в группе с некислотным рефлюксом против группы со смешанным рефлюксом
* Свистящее дыхание, дисфагия, отрыжка воздухом, метеоризм, удушье, охриплость голоса, одышка
** р < 0,05

Фундопликация (операция Ниссена) - эффективный метод лечения некислотного рефлюкса. Кроме того, опубликованы клинические наблюдения больных, у которых оказалось эффективным хирургическое лечение, предпринятое по поводу симптомов, которые не затрагивали пищевод и были обусловлены некислотным рефлюксом, выявленным с помощью многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии.13 В недавнем исследовании с участием 18 больных, принимавших ИПП 2 раза в сутки и подвергнутых лапароскопической фундопликации по Ниссену с учетом положительного ИС, показано, что у 16 из них симптомы полностью исчезли или значительно уменьшились за период наблюдения, составивший в среднем 14 мес.14 Согласно совсем недавней работе, эндоскопическая пликация во всю толщину стенки уменьшала симптомы ГЭРБ и потребность в медикаментозном лечении в течение как минимум 3 лет после операции.13

Хотя многоканальная внутрипросветная рН-импедансометрия позволяет определить стойкий симптоматический рефлюкс, не менее важна способность этого метода выявлять больных, у которых симптомы возникают не из-за рефлюкса. Наше исследование показало, что у 58 % больных, направленных на рН-импедансометрию, ИС был отрицательным для всех симптомов, как типичных, так и атипичных. Эта находка очень значима, так как она указывает, что при боли в груди следует исключать сердечно-легочную патологию, а при кашле и покашливании нужно обследовать пазухи носа и легкие. Swoger et al.16 недавно подтвердили, как важно детально обследовать больного при наличии симптомов поражения гортани, если рефлюкс исключен. У некоторых таких пациентов следует заподозрить функциональные нарушения пищевода или повышенную чувствительность к механическим либо химическим раздражителям, что может влиять на выбор медикаментозного лечения.17

Рис. 4. Частота положительного ИС в группе с некислотным рефлюксом против группы со смешанным рефлюксом
* Свистящее дыхание, дисфагия, отрыжка воздухом, метеоризм, удушье, охриплость голоса, одышка
** р < 0,05

Таким образом, больные, принимающие ИПП в высоких дозах, ощущают разнообразные симптомы. Связь симптомов с рефлюксом всех типов можно установить с помощью комбинированной многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии. У больных с некислотным рефлюксом изжога менее вероятна, чем в случаях смешанного рефлюкса, а изжога и тошнота чаще возникают на фоне рефлюкса, когда в рефлюксате имеется кислотный компонент. Пищеводная рН-импедансометрия помогает установить, каким больным для облегчения симптомов может потребоваться либо более интенсивное подавление продукции кислоты, либо лечение, направленное на устранение рефлюкса. Кроме того, этот метод исследования позволяет выявить больных, у которых симптомы обусловлены не ГЭРБ, а другими причинами, например сердечно-легочной патологией или функциональными нарушениями.

1. Ahlawat S.K., Mohi-Ud-Din R., Williams D.C., et al. A prospective study of gastric acid analysis and esophageal acid exposure in patients with gastroesophageal reflux refractory to medical therapy. Dig Dis Sci 2005;50:2019-2024.

2. Schindlbeck N.E., Klauser A.G., Voderholzer W.A., et al. Empiric therapy for gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med 1995; 155:1808-1812.

3. Ofman J.J., Gralnek I.M., Udani J., et al. The cost-effectiveness of the omeprazole test in patients with noncardiac chest pain. Am J Med 1999;107:219-227.

4. Dean B.B., Gano A.D., Knight K., et al. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:654-655.

5. Sifrim D., Castell D., Dent J., et al. Gastro-oesophageal reflux monitoring: review and consensus report on detection and definitions of acid, non-acid, and gas reflux. Gut 2004;53:1024-1031.

6. Mainie I., Tutuian R., Shay S., et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory im-pedance-pH monitoring. Gut 2006;55:1398-1402.

7. Zerbib F., Roman S., Ropert A., et al. Esophageal pH-impedance monitoring and symptom analysis in GERD: a study in patients off and on therapy. Am J Gastroenterol 2006;101:1956-1963.

8. Hila A., Agrawal A., Castell D.O. Combined multichannel intraluminal impedance and pH esophageal testing compared to pH alone for diagnosing both acid and weakly acidic gastroesophageal reflux. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:172-177.

9. Xue S., Katz P.O., Banerjee P., et al. Bedtime H2 blockers improve nocturnal gastric acid control in GERD patients on proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2001 ;15:1351 -1356.

10. Vela M.F., Camacho-Lobato L., Srinivasan R., et al. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology 2001 ;120:1599-1606.

11. Vela M.F., Tutuian R., Katz P.O., et al. Baclofen decreases acid and non-acid post-prandial gastroesophageal reflux measured by combined multichannel intraluminal impedance and pH. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:243-251.

12. Ciccaglione A.F., Marzio L. Effect of acute and chronic administration of the GABA agonist baclofen on 24 hour pH metry and symptoms in control subjects and in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Gut 2003;52:464-470.

13. Mainie I., Tutuian R., Agrawal A., et al. Fundoplication eliminates chronic cough due to non-acid reflux identified by impedance-pH monitoring. Thorax 2005;60:521-523.

14. Mainie I., Tutuian R., Agrawal A., et al. Combined multichannel intraluminal impedance-pH monitoring to select patients with persistent gastro-oesophageal reflux for laparoscopic Nissen fundoplication. Br J Surg 2006;93:1483-1487.

15. Pleskow D., Rothstein R., Kozarek R., et al. Endoscopic full-thickness plication for the treatment of GERD: long-term multicenter results. Surg Endosc 2007;21:439-444.

16. Swoger J., Ponsky J., Hicks D.M., et al. Surgical fundoplication in laryngopharyngeal reflux unresponsive to aggressive acid suppression: a controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:433-447.

17. Rodriguez-Stanley S., Robinson M., Earnest D.L., et al. Esophageal hypersensitivity may be a major cause of heartburn. Am J Gastroenterol 1999;94:628-631.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru