Кислотонейтрализующая эффективность современных антацидных препаратов

Н.В. Капралов,
И.А. Шоломицкая,
Д.Д. Гриншпан,
Т.Н. Невар,
Т.А. Савицкая,
Белорусский государственный медицинский университет,
Учреждение Белорусского государственного университета «НИИ физико-химических проблем»,
Белорусский государственный университет

Проведено сравнительное исследование in vitro кислотонейтрализующих свойств антацидных средств, как широко применяемых в медицинской практике, так и новых экспериментальных препаратов, содержащих активированный уголь - Антацид-1 и Антацид-2, полученных с использованием водорастворимого производного целлюлозы методом тритурационного прессования на лабораторной установке. Результаты исследования показали, что наиболее высокие значения кислотонейтрализующих свойств характерны для карбонатсодержащих антацидов, в том числе для препаратов Антацид-1 и Антацид-2, что обусловлено дополнительным связыванием соляной кислоты активированным углем.

Ключевые слова: антацидные препараты, кислотонейтрализующая эффективность, внутрижелудочный рН.

N.V.Kapralov, I.A.Sholomitskaya, D.D.Grinshpan, T.N.Nevar, T.A.Savitskaya, A.V.Boiko

Acid-neutralizing efficiency of up-to-date antacid preparations

There was carried out a comparative in vitro study of acid-neutralizing properties of antacid preparations widely used in medical practice, as well as new experimental tablets combined with activated charcoal Antacid-1 and Antacid-2, which were produced using water dissolved cellulose derivative by means of trituration pressing on a laboratory device. The results of the study showed that the highest acid-neutralizing capacity is characteristic of carbonate containing antacids, especially experimental Antacid-1 and Antacid-2 due to additional binding of hydrochloric acid by activated charcoal.

Key words: antacid preparations, acid-neutralizing efficiency, intragastric pH.

Одной из основных причин возникновения и широкого распространения таких кислотозависимых заболеваний как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастродуоденальные язвы, хронический гастрит с эрозиями является агрессивность желудочного содержимого, нарушение регуляции секреции соляной кислоты (HCl) [1, 2, 10]. В настоящее время в лечении этой патологии широко используются ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2-рецепторов гистамина и антацидные препараты.

Антацидные средства известны уже более 100 лет. Из-за нежелательных побочных явлений, недостаточного буферного действия в отдельные периоды времени они утрачивали свое значение. Появление на фармацевтическом рынке современных антацидных средств, обладающих большей кислотонейтрализующей активностью и продолжительностью действия, вновь позволяет широко использовать их в лечении заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта. Действие антацидов связано с тем, что в просвете желудка препарат быстро адсорбирует HCl, а затем ее нейтрализует. Современное достоинство антацидных препаратов – быстрое уменьшение интенсивности боли и изжоги, позволяет использовать их в виде симптоматической терапии [1, 3, 4, 7, 13]. В качестве ингредиентов в состав современных антацидных средств входят гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, гидроксид и фосфат алюминия, цитрат, карбонат, оксид и гидроксид магния [5, 6, 8, 14].

Основными характеристиками антацидов являются скорость их действия и эффективность нейтрализации HCl, которые можно оценить in vitro по значениям кислотонейтрализующей способности (КНС), скорости нейтрализации и буферирующего времени, в течение которого рН системы остается выше 3 ед. [9, 15].

Цель исследования – провести сравнительное изучение in vitro кислотонейтрализующих свойств антацидных препаратов, как широко используемых в медицинской практике, так и новых антацидных средств, содержащих активированный уголь (АУ), разработанных в лаборатории растворов целлюлозы и продуктов их переработки НИИ физико-химических проблем Белгосуниверситета (НИИ ФХП БГУ).

В работе использовали выпускаемые фармацевтической промышленностью антацидные препараты в форме таблеток, порошков и суспензий, а также новые комбинированные с АУ экспериментальные таблетки Антацид-1 и Антацид-2, полученные с использованием водорастворимого производного целлюлозы методом тритурационного прессования на лабораторной установке. Составы препаратов приведены в таблице 1.

Таблица 1. Исследованные антацидные препараты

КНС антацидных средств устанавливали способом обратного титрования по упрощенному методу Рэхайса. Для этого навеску исследуемого препарата заливали избытком 0,1 н раствора HCl и нагревали до спокойного кипения в течение 10-20 мин. с целью удаления углекислого газа из реакционной смеси. Затем охлажденный раствор оттитровывали раствором гидроксида натрия с индикатором фенолфталеином. При невозможности фиксации точки эквивалентности (в случаях исследования Антацид-1 и Антацид-2, содержащих АУ, мешающий визуальной фиксации точки эквивалентности) использовали потенциометрическое титрование.

Расчет кислотонейтрализующей способности проводили по формуле 1:
 

где VHCl – объем кислоты, добавленной к навеске препарата, мл;

NHCl – нормальность соляной кислоты, мг-экв/мл;

VNaOH – объем щелочи, используемой для титрования избытка кислоты, мл;

NNaOH – нормальность щелочи, мг-экв/мл;

m – масса навески антацидного препарата, г.

Скорость нейтрализации HCl антацидными препаратами устанавливали по изменению рН растворов кислоты в зависимости от времени при постоянной скорости перемешивания. Опыты проводили при 37°С. В качестве модели желудочного сока с повышенной кислотностью использовали 0,1 н раствор HCl как стандарт, предложенный рядом авторов [9, 11].

Результаты определения кислотонейтрализующей способности карбонатсодержащих антацидных средств представлены в таблице 2, из данных которой следует, что количество кислоты, нейтрализуемое единичной навеской препарата, зависило от процентного содержания карбонатов в изучаемых антацидах. Так, единичная навеска Антацида – 2 характеризовалась самой низкой кислотонейтрализующей способностью. Однако значение КНС, полученное отношением количества нейтрализованной навеской препарата кислоты к массе карбонатов щелочноземельных металлов, содержащихся в ней, оказалось для Антацида-2 наибольшим. Это может быть обусловлено дополнительным связыванием кислоты АУ, водная суспензия которого имеет рН 9-11 ед. Ранее проведенные исследования таких алюмомагниевых антацидов, как Маалокс, Гастал, Алмоль и Алмагель, показали, что данные препараты характеризуются более низкими значениями КНС (2,7 – 3,0 ммоль НСl/г) по сравнению с изученными карбонатсодержащими препаратами [9].

Таблица 2. Кислотонейтрализующая способность некоторых антацидных препаратов

При определении скорости нейтрализации кислоты было установлено, что антацидные препараты существенно отличаются как предельным значением рН, так и скоростью нейтрализации (время достижения рН 3,5 ед.). Наиболее выражено снижали кислотность карбонатсодержащие препараты Антацид – 1 и Ренни, повышая рН до 6-7 ед. (рис. 1). Однако скорость нейтрализации кислоты этими антацидами значительно отличалась. Так, Антацид-1 повышал рН системы до 3,5 ед. в течение первой минуты реакции, в то время как Ренни – за 6-7 мин. Такие средства как Антацид – 2, Andrewўs Аntacid и Гелусил-лак практически не оказывали влияния на значение рН, равновесное значение которого не достигало 3,5 ед. за все время проведения эксперимента. Причиной этого, вероятнее всего, являлось низкое содержание кислотонейтрализующих компонентов в составе антацидов (Антацид – 2 и Гелусил-лак), или плохая распадаемость таблеток Andrewўs Antacid и, как следствие, недоступность карбонатов для нейтрализации HCl. По данным литературы скорость нейтрализации алюмомагниевых препаратов высокая и составляет 1,5 – 2 мин., однако, наивысший рН достигает лишь значений 3 – 4 ед. (рис. 2) [9]. Равное значение рН формировалось в присутствии Гастала, но время достижения рН 3,5 ед. при этом составляло 3 – 4 мин. (рис. 1). Такой результат можно объяснять различием препаратов как по кислотонейтрализующей способности, так и по доступности кислотонейтрализующих веществ, входящих в состав антацидов (карбонаты кальция и магния, гидроксиды и т.д.).

Таблица 3. Максимальная скорость нейтрализации ионов Н30+ антацидными препаратами (порошки и таблетки)

* масса препарата, в котором содержится 0,5 г карбонатов щелочноземельных металлов

Руководствуясь данными А.Г. Стромберга и Д.П. Семченко [12], была рассчитана максимальная скорость нейтрализации ионов H30+ (Vmax), которая может служить количественной характеристикой доступности карбонато для кислоты. Для этого значения рН, полученные при нейтрализации 50 мл 0,1 н HCl навесками препаратов, содержащих 0,5 г карбонатов кальция и магния, пересчитывали в значения активности ионов H30+ по формуле 2:
 

где а(H30+) – активность ионов H30+, моль/л.

Дифференцируя зависимость а(H30+)=f(t), получили значения скорости нейтрализации ионов H30+-dа(H30+) / dt. Дифференцирование осуществляли с помощью программы Microcal ™ Origin® (Version: 6.1).

Результаты определения максимальной скорости нейтрализации ионов H30+ антацидными препаратами в порошках и таблетках приведены в таблице 3.

В соответствии с данными, приведенными в таблице 3, максимальная скорость нейтрализации H3O+ была больше в том случае, когда исходные препараты использовались в виде порошков, что объясняется увеличением поверхности, на которой протекает гетерогенная реакция нейтрализации. При сравнении различных карбонатсодержащих препаратов установлено, что скорость нейтрализации HCl препаратами Антацид – 1 и Антацид – 2 на порядок превышало таковую у Ренни и Andrew’s Antacid. Более вероятно это связано с присутствием в составе экспериментальных таблеток водорастворимого производного целлюлозы, быстро диспергирующего исследуемые образцы, что приводит к увеличению скорости реакции и к быстрому проявлению кислотонейтрализующего эффекта. Полимер на основе целлюлозы ускоряет диспергирование препарата. Это факт подтверждался тем, что при проведении эксперимента распад таблеток Антацид – 1 и Антацид – 2 наблюдался за 1-2 минуты, в то время как Ренни – только за 30-60 мин., а таблетка Andrew’s Antacid вообще не растворилась до конца эксперимента.

Для сравнения эффективности антацидных средств, кислотонейтрализующие свойства которых обусловлены наличием в их составе веществ, принадлежащих к различным химическим классам (карбонатные, Al/Mg-содержащие антациды), была исследована нейтрализация HCl одной дозой этих препаратов. В качестве одной дозы использовалась одна таблетка для таблетированных препаратов, содержимое одного пакетика для гелей, а также 5 мл суспензий Алмагеля и Маалокса. Результаты исследования эффективности одной лечебной дозы антацидов приведены в таблице 4.

Таблица 4. Время достижения заданного рН лечебной дозой антацидных препаратов при нейтрализации 50 мл 0,1 н HCl*

* при нейтрализации HCl одной дозой препаратов Антацид – 2, Гелусил-лак и Фосфалюгель рН равный 3 ед. не был достигнут в течение всего эксперимента

Согласно данным, приведенным в таблице 4, наивысшая скорость нейтрализации одной дозой препарата наблюдалась у антацидов в виде суспензии (Алмагель, Маалокс), а также у Антацида – 1. Последний факт можно объяснить высокой кислотонейтрализующей способностью экспериментального препарата и его быстрой диспергируемостью в воде и водных растворах кислот. При этом необходимо отметить, что содержание действующего вещества в одной дозе Антацида – 1 значительно меньше, чем в других исследуемых лекарственных препаратах.

Определение in vitro буферирующего времени экспериментальных препаратов показало, что для 0,5 таблетки Антацид – 1 оно составляло 15±1 мин., для целой-28±2 мин. Для Антацида – 2 указанное время равнялось 7±1 и 13±1 мин. соответственно. Буферирующее время препарата Антацид-1 оказалось наиболее продолжительным из всех изученных карбонатных атацидных средств.

При проведении настоящего исследования акцент в работе был сделан на изучение кислотонейтрализующей эффективности препаратов in vitro. Вместе с тем, используя современное рН-метрическое оборудование, эффективность отдельных антацидных средств была изучена и при лечении больных кислотозависимыми заболеваниями. При этом исследовалась продолжительность ощелачивающего действия карбонатных антацидных средств, в том числе и опытных препаратов, содержащих АУ. Оценку кислотонейтрализующего действия осуществляли компьютерной системой "Гастроскан-24" (НПП "Исток-Система", Россия), позволяющей проводить непрерывный контроль интрагастрального рН в различных отделах желудка в период действия препарата.
 

Рис. 1. Скорость нейтрализации 0,1 н HCl карбонатными антацидными препаратами: 1 – Антацид – 1, 2 – Ренни, 3 – Антацид – 2, 4 – Andrewўs Antacid, 5 – Гелусил-лак, 6 – Гастал
 

Рис. 2. Скорость нейтрализации 0,1 н HCl алюмомагниевыми антацидными препаратами [9]: 1 – Маалокс, 2 – Алмоль, 3 – Алмагель, 4 – Глималь, 5 – Глиаль

Рис. 3. Компьютерная рН-грамма больной А. Первая проба с Ренни в 11:14 ч., вторая – с Антацид-1 в 11:57 ч. паратов in vitro.

Вместе с тем, используя современное рН-метрическое оборудование, эффективность отдельных антацидных средств была изучена и при лечении больных кислотозависимыми заболеваниями. При этом исследовалась продолжительность ощелачивающего действия карбонатных антацидных средств, в том числе и опытных препаратов, содержащих АУ. Оценку кислотонейтрализующего действия осуществляли компьютерной системой «Гастроскан-24» (НПП «Исток-Система», Россия), позволяющей проводить непрерывный контроль интрагастрального рН в различных отделах желудка в период действия препарата.

На рисунке 3 представлена компьютерная рН-грамма больной А., страдающей дуоденальной язвой. При проведении исследования выполнены две фармакологические пробы: первая с Ренни, вторая – Антацид – 1. При пробе с 2 таблетками Ренни продолжительность действия (время от начала повышения рН до возвращения к исходному уровню) в теле желудка составляла 19 мин. При приеме 2 таблеток Антацид – 1 ощелачивающее действие препарата продолжалось 28 мин. При этом необходимо отметить, что количество карбонатов кальция и магния, поступивших в организм больного в составе Ренни в несколько раз больше, чем при приеме препарата Антацид-1.

Выполняя настоящее исследование, мы не ставили перед собой цели in vivo сравнивать эффективность действия различных антацидных препаратов, но обратили внимание на тот факт, что при лечении больных с кислотозависимой патологией продолжительность ощелачивающего действия среднетерапевтической дозы Антацид – 1 превышала таковую в сравнении с другими карбонатсодержащими препаратами.

1. КНС и скорость нейтрализации HCl антацидными препаратами зависят от активности и количества действующих ингредиентов, содержащихся в кислотонейтрализующих средствах.

2. Наиболее высокие значения КНС характерны для карбонатсодержащих антацидов, в том числе для экспериментальных препаратов Антацид – 1 и Антацид – 2, что обусловлено дополнительным связыванием HCl активированным углем.

3. Для этих препаратов характерна и более высокая скорость нейтрализации, что может быть обусловлено присутствием в составе Антацид-1 и Антацид-2 нового водорастворимого производного целлюлозы, способствующего быстрому самопроизвольному диспергированию препаратов и повышению доступности нейтрализующих веществ.

4. АУ в этих средствах находится в модифицированной форме и образует в жидкой фазе мелкодисперсные кинетически устойчивые суспензии с высокой удельной поверхностью и, соответственно, адсорбционной активностью.

1. Васильев, Ю. В. Язвенная болезнь: патологические аспекты и медикаментозное лечение больных // Consilium Medicum. 2002. Прилож. № 2. С. 4-10.

2. Горшков, В. А. Проблемы функционального исследования желудка в современной гастроэнтерологии // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2002. № 5. С. 7-13.

3. Гриневич, В. Б., Саблин, О. А., Успенский, Ю. Л. Кислотно-основное состояние крови у больных язвенной болезнью на фоне лечения ингибиторами желудочной секреции и антацидами // Экперимент. и клин. гасроэнтерол. 2002. № 3. С. 44-45.

4. Капралов, Н. В., Шоломицкая, И. А., Колтунчик, Л. В. Эффективность алмагеля Нео в комбинированной терапии дуоденальных язв по результатам интрагастрального рН-мониторинга // Медицинские новости. 2003. № 8. С. 62-65.

5. Конорев, М. Р. Выбор оптимального антацидного препарата в клинической практике / Consilium Medicum. 2003. Экстравыпуск. С. 9-11.

6. Маев, И. В., Гуревич, К. Г. Обзор современных антацидных средств // Лечащий врач. 2001. № 9. С. 58-61.

7. Методы оценки индивидуальной эффективности антацидных препаратов: метод. пособ. / РГМУ: Сост.: С. В. Бельмер, Т. В. Гасилина, А. А. Коваленко. М.: РГМУ. 2001. 32 с.

8. Минушкин, О. Н. Антацидные препараты в практике гастроэнтеролога // РМЖ. 2004. № 1. С. 43-49.

9. Покровская, А. И., Куваева, З. И., Лопатик, Д. В. Антацидные препараты, содержащие глицин // Химико-фармацевтический журнал. 2001. Т. 35. № 11. С. 49-50.

10. Современные аспекты антацидной терапии. «Маалокс» в клинической практике / под ред. О. Н. Минушкина. М.: Рон-Пуленк Рорер – представительство в России, 1998. 59 с.

11. Спасова, Л. Г., Кафеджийски, С. К. Сравнительный анализ некоторых антацидных суспензий в условиях in vitro // Химико-фармацевтический журнал. 1999. Т. 33. № 11. С. 46-47.

12. Стромберг, А. Г., Семченко, Д. П. Физическая химия. М.: “Высшая школа”, 1999. 527 с.

13. Шептулин, А. А., Охлобыстин, А. В., Заин, У. А. Сравнительная оценка эффективности антацидных препаратов с помощью внутрижелудочной рН-метрии // Клиническая медицина. 1999. № 10. С. 48-50.

14. Puscas, Y. Histamine, gastrin and acethilcholine stimulate gastric secretion in parallel with activation of carbonic anhydrates in parietal cell in vitro studies // Gut. 1999. Vol. 45. P. 96.

15. The Pharmacopoeia of Japan. 12th. ed. English Version. Japan: The Ministry of Health and Welfare. 1991. P. 26.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru