Кларитромицин как основной элемент эрадикационной терапии заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией

И.В. Маев, А.А. Самсонов, Н.Г. Андреев, С.А. Кочетов
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития РФ

В начале 1980-х годов австралийским врачам Робину Уоррену и Барри Маршаллу удалось выделить со слизистой оболочки (СО) желудка, преимущественно из его антрального отдела, а также из областей желудочной метаплазии дуоденального эпителия, спиралевидные бактерии [1].

В настоящее время инфекция Нelicobacter pylori считается важнейшим этиопатогенетическим фактором хронического гастрита (тип В), ассоциирована с последним, в 75–92% случаев, дуоденита (гастродуоденита), язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), MALT-лимфомы и некардиального рака желудка (H. pylori отнесен в 1994 г. экспертами Всемирной организации здравоохранения к канцерогенам 1-й группы риска в отношении развития рака желудка).

После открытия и изучения H. pylori стало понятно, что в большинстве случаев антральный гастрит и пангастрит представляют собой различные направления естественного течения этой инфекции. После инфицирования, которое обычно происходит в детском или подростковом возрасте, развивается острый гастрит с неспецифическими транзиторными симптомами диспепсии (боли и тяжесть в эпигастрии, тошнота, рвота) и гипохлоргидрией [2–6]. Через несколько месяцев острый хеликобактерный гастрит трансформируется в хронический, с постепенным формированием либо антрального гастрита, либо пангастрита. Ключевым фактором, определяющим топографию гастрита, а значит, вероятность развития ЯБ ДПК или рака желудка, является уровень секреции соляной кислоты. При преимущественной локализации в антральном отделе инфекция H. pylori значительно нарушает регуляцию секреции соляной кислоты, повышая ее уровень, в итоге приводя к хроническому закислению полости ДПК и формированию в ее СО желудочной метаплазии. Очаги метаплазии колонизируются H. pylori и служат основой для возникновения хронического дуоденита, а в дальнейшем и язвы ДПК [7, 8].

В том случае если уровень продукции соляной кислоты понижен (в том числе и при длительном приеме антисекреторных средств), H. pylori беспрепятственно колонизирует СО тела желудка, вызывая пангастрит. Хроническое активное воспаление через эффекты провоспалительных цитокинов еще больше ингибирует функцию париетальных клеток, а в дальнейшем вызывает постепенное развитие атрофии главных желез тела желудка. Нарастает гипохлоргидрия, в крови повышается уровень гастрина и снижается концентрация пепсиногена I. На этом фоне растет вероятность развития язвы с локализацией в желудке [4–6].

Ключевая роль в детерминации формирования преимущественно антрального гастрита или пангастрита, а следовательно, риска развития ЯБ ДПК или желудка, по современным представлениям, принадлежит генетическим особенностям организма человека.

Таким образом, в настоящее время роль Н. pylori в этиопатогенезе ЯБ желудка и ДПК представляется доказанной. При персистенции этой инфекции создаются предпосылки для хронизации воспалительного и деструктивного процессов в СО желудка и ДПК. В таких условиях единственно правильным подходом к терапии H. pylori-ассоциированной ЯБ является проведение эрадикационной терапии, направленной на полное уничтожение данной бактерии.

Многочисленные клинические исследования, выполненные в нашей стране и за рубежом, продемонстрировали эффективность антихеликобактерной терапии при лечении ЯБ. Показано, что в большинстве случаев после успешной эрадикации прекращается хроническое рецидивирующее течение заболевания, значительно снижается риск таких осложнений, как язвенные кровотечения.

Подходы к терапии

Современная терапия ЯБ, как и любого другого заболевания, должна строиться с учетом этиологических факторов, фазы процесса, тяжести течения, сопутствующей патологии. Основными целями лечения при наличии H. pylori-ассоциированной ЯБ являются:

• Купирование в кратчайший срок основных симптомов заболевания.

• Полное уничтожение бактерии H. pylori в гастродуоденальной СО.

• Устранение активного воспаления в СО желудка и ДПК.

• Обеспечение качественного заживления язвенных дефектов.

• Предупреждение развития обострений и осложнений.

Согласно III Маастрихтскому консенсусу основными показаниями для диагностики инфекции H. pylori и проведения эрадикации при ЯБ желудка и ДПК служат [9]:

• Стадия обострения.

• Документально подтвержденная ЯБ в анамнезе (фаза ремиссии).

• Сразу после язвенного кровотечения или при указании на кровотечение в анамнезе.

• После оперативного лечения ЯБ, в том числе по поводу осложнений.

Практически все современные схемы антихеликобактерной терапии базируются на использовании ингибиторов протонной помпы (ИПП) как средств с язвозаживлящим эффектом и препятствующих кислотной деградации антибиотиков, а ключевыми антибактериальными препаратами в них являются кларитромицин, амоксициллин и препараты висмута. На сегодняшний день предложено большое количество различающихся по составу и длительности применения комбинаций эрадикационной терапии хеликобактерной инфекции, некоторые из них потеряли или постепенно теряют свою эффективность. Активно обсуждаются альтернативные варианты схем 1 и 2-й линии, а также терапии 3-й линии (терапия «спасения»), которая может применяться после двух неудачных попыток лечения [10, 11].

В качестве стартового лечения инфекции H. pylori по рекомендациям III Маастрихтского консенсуса в нашей стране назначалась классическая тройная терапия: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день и амоксициллин 1000 мг 2 раза в день. Причем применение тройной схемы с включением метронидазола в России абсолютно неоправданно, так как установленный критический порог резистентности H. pylori к этому антибиотику (40%) уже давно повсеместно преодолен [9].

Однако широкое применение макролидов привело к постепенному увеличению устойчивости H. pylori к кларитромицину [10, 12]. По данным ряда исследований, минимальный уровень резистентности H. pylori к кларитромицину в странах Европейского региона составляет от 21 до 28%. В России на сегодняшний день, в крупных мегаполисах складывается та же ситуация. Резистентные штаммы H. pylori выявляются в 19–40% случаев [13]. Вместе с тем, динамика резистентности H. pylori к кларитромицину не отличается неуклонным прогрессированием, исследователями периодически регистрируется снижение его резистентности к кларитромицину [14, 15].

На этом фоне эффективность классической тройной терапии, к сожалению, постепенно снижается, и уровень эрадикации при ее применении уже не достигает минимально установленного стандарта в 80–90% [10, 11]. В таких обстоятельствах ведется активный поиск и обсуждение возможных способов преодоления резистентности H. pylori, в первую очередь к кларитромицину как основному противомикробному агенту, обеспечивающему главный эрадикационный эффект, а также альтернативных схем терапии 1 и 2-й линии.

На сегодняшний день рассматривается сразу несколько возможных вариантов стартового лечения, ключевую роль в которых продолжают играть кларитромицин и висмута трикалия дицитрат (см. таблицу):

• классическая тройная терапия (если локальные исследования подтверждают эффективность данной схемы) в составе ИПП, кларитромицина и амоксициллина на 14 дней;

• классическая квадротерапия в составе висмута трикалия дицитрата, ИПП, тетрациклина и метронидазола;

• новая схема квадротерапии в составе висмута трикалия дицитрата, ИПП, кларитромицина и амоксициллина;

• последовательная терапия;

• тройная терапия в составе кларитромицина, амоксициллина и висмута трикалия дицитрата (при доказанной ахлоргидрии).

По рекомендациям III Маастрихтского соглашения в качестве 1-й линии антихеликобактерной терапии может использоваться стандартная четырехкомпонентная комбинация: висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день, ИПП в стандартной дозе 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день и метронидазол 500 мг 3 раза в день в течение 14 дней [9]. Данная схема хорошо знакома клиницистам и с успехом применяется в течение многих лет. Даже при высоком уровне резистентности H. pylori к метронидазолу в регионе применение препарата висмута позволяет успешно ее преодолеть. Эффективность такого лечения продолжает оставаться на высоком уровне и составляет 85–90%. Замена метронидазола на фуразолидон также не снижает показатель уровня эрадикации, который достигает в этом случае 90% [10, 11, 16].

Такой вариант лечения хеликобактерной инфекции является предпочтительным при наличии в анамнезе у пациента аллергических реакций на кларитромицин, амоксициллин или другие антибиотики из этих групп. Некоторыми недостатками данной схемы являются сложный для пациентов четырехразовый режим приема препаратов, который может снижать их приверженность антихеликобактерной терапии, и достаточно высокий уровень нежелательных побочных эффектов, в первую очередь от тетрациклина.

Очень перспективной выглядит новая модифицированная 14-дневная схема антихеликобактерной терапии 1-й линии. К стандартной тройной комбинации ИПП, кларитромицина и амоксициллина добавляется висмута трикалия дицитрат. Использование такого режима позволяет достигнуть эрадикации в 93,7% случаев, а при наличии резистентных к кларитромицину штаммов H. pylori лечение оказывается успешным у 84,6% пациентов. Такие данные говорят о возможности преодоления устойчивости H. pylori к кларитромицину на фоне использования препарата висмута [9].

В итоге, такой подход позволяет сохранить кларитромицин в качестве основного компонента эрадикационной терапии 1-й линии, несмотря на неблагоприятную ситуацию с ростом резистентности H. pylori к данному антибиотику.

Еще одной достаточно новой схемой антихеликобактерной терапии, разработанной в Италии, является так называемая последовательная (ступенчатая) терапия. Данный режим может стать альтернативным вариантом лечения хеликобактериоза как на 1-й, так и на 2-й линии даже в регионах с высоким уровнем резистентности этой бактерии к кларитромицину. Терапия при назначении последовательной схемы делится на два равных этапа. В первые 5 дней пациент получает ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, а следующие 5 дней тройную терапию в составе ИПП, кларитромицина (500 мг 2 раза) и тинидазола (500 мг 2 раза) [17].

Первыми предпосылками для создания такой схемы эрадикационной терапии стали результаты исследований, проведенных еще в середине 1990-х годов. Тогда было продемонстрировано, что эффективность антихеликобактерной терапии 2-й линии после неудачного первого курса выше, если в качестве 1-й линии назначалась 14-дневная двойная терапия с ИПП и амоксициллином, а в качестве 2-й – стандартная 7-дневная терапия с кларитромицином, чем в том случае, если эти схемы назначались в обратном порядке [18].

Серия работ, выполненных в странах юга Европы, прежде всего в Италии, показала высокий уровень успешной эрадикации при применении последовательной терапии, который составил 82,2–97,5%. Интересен тот факт, что в нескольких исследованиях продемонстрирована способность данной схемы преодолевать резистентность H. pylori к кларитромицину. Причем, уровень эрадикации при этом снижался лишь до 89% [10, 19, 20].

Положительные результаты были получены в исследованиях, выполненных и в других регионах. В работе J.Molina-Infante и соавт. эрадикация хеликобактерной инфекции была достигнута в 80,8% случаев, в то время как стандартная тройная терапия оказалась эффективной лишь у 66% пациентов. Опыт применения последовательной терапии появился и в России (Санкт-Петербург), причем уровень эрадикации составил 96% [21, 22].

В целом, последовательная терапия на данный момент является одним из наиболее перспективных режимов лечения инфекции H. pylori. Однако для уточнения ее локальной эффективности в нашей стране необходимо проведение более широкомасштабных исследований [10].

У пациентов с выраженным атрофическим гастритом и гипо- или ахлоргидрией в качестве терапии 1-й линии может применяться 14-дневная схема в составе висмута трикалия дицитрат в дозе 120 мг 4 раза в сутки, амоксициллина в дозе 1000 мг 2 раза в сутки и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки. В такой ситуации нет необходимости в быстром подавлении продукции соляной кислоты, и эта схема может оказаться оптимальной по соотношению стоимость/эффективность. Уровень эрадикации при этом составляет 84% [23, 24].

Обсуждая схемы эрадикационной терапии 1-й линии нельзя не подчеркнуть основные свойства кларитромицина как ключевого компонента в современной антихеликобактерной терапии и других составляющих, в первую очередь препаратов висмута.

Кларитромицин (наиболее часто используемым препаратом является Клацид®) обладает высокой активностью в отношении H. pylori, по уровню которой он превосходит другие препараты группы макролидов. Это делает его единственным лекарственным средством из данной группы, рекомендованным для лечения хеликобактерной инфекции. Бактериостатический эффект кларитромицина связан с блокадой синтеза белка за счет обратимого связывания с 23S-субъединицей рибосомы, что приводит к образованию неполноценных белковых молекул и гибели клетки. Однако при достижении в очаге инфекции концентрации, в 2–4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию, он может оказывать и бактерицидное действие, что, возможно, обусловливает его дозозависимый эффект при антихеликобактерной терапии. Помимо этого кларитромицин обладает и выраженной противовоспалительной активностью, которая обусловлена его способностью ингибировать продукцию провоспалительных и стимулировать синтез противовоспалительных цитокинов [25].

При пероральном приеме кларитромицина он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте – ЖКТ (скорость достижения пиковой концентрации в плазме 1,8–2,8 ч). Биодоступность препарата составляет 52–55%, а период полувыведения при приеме 500 мг 2 раза в сутки 7–8 ч. Сравнительные результаты эффективности азитромицина и кларитромицина на частоту эрадикации свидетельствуют о наибольшей эффективности последнего почти на 30% [26]. 90% H. pylori подавляются минимальной концентрацией кларитромицина, а его биодоступность растет с увеличением дозы. Клацид® имеет липофильные свойства и хорошо проникает в желудочный сок. Биотрансформируется в печени при помощи цитохрома Р-450. Клацид® устойчив к воздействию соляной кислоты желудочного сока, но эффективен в отношении только делящихся микроорганизмов.

Новые данные об антихеликобактерной активности кларитромицина были получены после открытия феномена бактериальных биопленок. Биопленка представляет собой динамическое сообщество микроорганизмов, заключенных в синтезируемый ими полимерный матрикс и тесно связанных с подлежащей поверхностью. Важнейшей функцией такой системы является защита бактериальных клеток от воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, реакций иммунной системы макроорганизма и действия антибиотиков [27]. Как и большинство бактерий в своей среде обитания, H. pylori формирует биопленки на СО желудка, что отчасти может объяснить его высокую устойчивость ко многим антибиотикам. Кларитромицин обладает способностью разрушать матрикс бактериальных биопленок, тем самым значительно увеличивая его проницаемость для других антибактериальных средств. Данное свойство не зависит от вида инфекционного агента и его чувствительности к макролидам [27, 28].

Для обеспечения антимикробной активности кларитромицина, в том числе и для преодоления резистентности к препарату H. pylori, важным условием является одновременное применение современных ИПП (эзомепразол, рабепразол), оказывающих стабильное и длительное кислотосупрессивное действие. Исследованиями М.Sugimoto и соавт. (2008 г.) [29] обнаружено, что эффективность эрадикации при применении кларитромицина не зависимо от чувствительности H. pylori к последнему, коррелирует с поддержанием высокого уровня внутрижелудочного рН (более 6 единиц) в течение суток. Кроме этого, поддержание высокого рН в желудке с помощью антисекреторных препаратов резко тормозит процесс деградации кларитромицина, обеспечивая полноценную эрадикацию H. pylori. Существенным свойством кларитромицина является и наличие синергизма с эзомепразолом.

Практически важным является и то, что у макролидов меньше противопоказаний к применению и побочных эффектов, а также более высокая частота эрадикации, чем у тетрациклина, который также может накапливаться в клетках. Наши исследования переносимости и частоты регистрации побочных эффектов при проведении эрадикационной терапии 1-й линии, включающей омепразол, амоксициллин и кларитромицин, выявили их незначительный процент, причем, практически не зависящий от суточной дозы препарата [30].

Наш многолетний опыт применения Клацида® в составе антихеликобактерной терапии у больных ЯБ желудка и ДПК свидетельствует не только о его высокой клинической эффективности и стабильной эрадикационной активности, но и о хорошей переносимости препарата, минимальном проценте развития диспепсических расстройств, в основном по типу легкого недомогания, не вызывавших причин отмены лечения и проходящих самостоятельно по окончании курса терапии.

Рекомендуемая суточная доза Клацида® в составе эрадикационной терапии – 500 мг 2 раза в сутки. Обычно Клацид® назначается в таблетках, принимаемых во время еды. Таблетированная форма препарата Клацид® отличается быстрым высвобождением антибиотика в желудке.

Среди всех препаратов висмута наибольшей антибактериальной активностью в отношении H. pylori обладает висмута трикалия дицитрат. Устойчивые к данному препарату штаммы H. pylori отсутствуют. Антихеликобактерный эффект висмута трикалия дицитрата связан с подавлением подвижности и адгезии бактерии к эпителиоцитам, а также преципитацией на мембране бактериальной клетки с последующим нарушением ее проницаемости и гибелью микроорганизма. Как отмечалось, применение висмута позволяет успешно преодолевать резистентность H. pylori к кларитромицину и метронидазолу [11].

Чем мы руководствуемся сохраняя пенициллины (амоксициллин) при лечении инфекции H. pylori в составе эрадикационной терапии 1-й линии? Прежде всего тем, что амоксициллин характеризуется очень низким уровнем резистентности, практически ее отсутствием. Амоксициллин хорошо всасывается в ЖКТ, не раздражает СО желудка и редко вызывает диарею. Обладает широким спектром антимикробного действия. Механизм действия амоксициллина заключается в связывании с транспептидазами и карбоксипептидазами микробной клетки (пенициллинсвязывающими белками), их инактивации, вызывающей прекращение роста и гибель клеток.

Амоксициллин вне зависимости от приема пищи полностью всасывается в кишечнике, легко проникая через тканевые барьеры.

Вместе с тем, несмотря на сохранение в арсенале средств для борьбы с H. pylori уже ставшей классикой комбинации амоксициллина и кларитромицина в традиционной дозировке, подходы к выбору терапии 1-й линии постепенно претерпевают изменения. Спектр эффективных схем 1-й линии несколько расширился, по-видимому, в ближайшее время в данной области гастроэнтерологии следует ожидать выхода новых международных рекомендаций, в которых будет рекомендоваться более широкое применение препаратов висмута в комбинации с кларитромицином и амоксициллином уже на старте лечения инфекции H. pylori.

При этом, окончательно определить место той или иной схемы эрадикации в 1-й линии антихеликобактерной терапии могут только крупные сравнительные исследования. Чрезвычайно актуальным является систематический мониторинг уровня антбиотикорезистентности H. pylori в различных регионах России, результаты которого позволят отечественным клиницистам объективно подойти к выбору варианта лечения.

Если применение 1-й линии терапии не привело к эрадикации Н. pylori, возникает необходимость в назначении одной из схем 2-й линии.

Одновременно, учитывая первую неудачную попытку лечения, полезно тщательно проанализировать возможные причины неудачи, убедиться в достаточной эффективности антисекреторных препаратов и главное – создать у пациента высокую мотивацию к проведению дальнейшей терапии. Если в схеме 1-й линии применялся кларитромицин, то он не должен входить в терапию на втором этапе, так как риск формирования вторичной резистентности очень велик. В то же время исключение может составить описанный ниже последовательный режим терапии.

В соответствии с рекомендациями III Маастрихтского соглашения обычно назначается классическая квадротерапия в составе висмута трикалия дицитрата, ИПП, тетрациклина и метронидазола (фуразолидона) сроком на 10–14 дней [9].

В ситуации, если на первом этапе использовалась классическая четырехкомпонентная схема, то в дальнейшем может применяться последовательная терапия или альтернативные тройные схемы 2-й линии, включающие ИПП в стандартной дозе и амоксициллин 1000 мг 2 раза в день в комбинации с тетрациклином (500 мг 4 раза в день) или фуразолидоном (200 мг 2 раза в день) (см. таблицу) [9].

Эмпирическая антихеликобактерная терапия 3-й линии – терапия «спасения» (см. таблицу) применяется в том случае, если ни 1-я, ни 2-я ступень лечения не позволили достигнуть полной эрадикации микроорганизма. Если ранее назначали стандартную тройную и квадротерапию, предусмотренные III Маастрихтским соглашением, то может применяться последовательная терапия. Кроме этого, на сегодняшний день достаточно хорошо изучены три потенциальных варианта 10-дневной терапии «спасения». К ИПП (стандартная дозировка 2 раза в день) и амоксициллину (1000 мг 2 раза в день) добавляется левофлоксацин (250 мг 2 раза в день), либо фуразолидон (200 мг 2 раза в день), либо рифабутин (150 мг 2 раза в день).

Терапия на основе левофлоксацина приводит к успешной эрадикации Н. pylori в 81–87% случаев. Предпринимаются попытки модифицировать схему на основе левофлоксацина, что особенно важно для пациентов с аллергией к антибиотикам пенициллинового ряда. В исследовании, где амоксициллин был заменен тинидазолом, уровень эрадикации при 7-дневном режиме терапии 2-й линии составил 84% [31]. Однако появляется все больше данных, указывающих на быстрый рост уровня резистентности H. pylori к левофлоксацину, что может в ближайшем будущем значительно снизить эффективность данной схемы [10].

Схема с включением фуразолидона менее изучена, однако имеет наименьшую стоимость в сравнении с другими схемами «спасения». Эрадикация H. pylori при ее использовании, по разным данным, составляет от 52 до 85%. Антихеликобактерная терапия с рифабутином эффективна у 74–91% больных. Однако данный препарат может вызывать ряд серьезных побочных эффектов. В России рифабутин используется в лечении туберкулеза, и его применение в схемах эрадикации является абсолютно нецелесообразным.

Другой вариант заключается в подборе терапии в зависимости от результатов определения чувствительности H. pylori к основным антибиотикам, использующимся в схемах эрадикации. Так, при применении 7-дневной схемы 3-й линии в составе эзомепразола, висмута трикалия дицитрата, доксициклина и амоксициллина даже в случае выявления штаммов с резистентностью к нескольким антибактериальным препаратам эрадикация была достигнута в 91% случаев. В то же время очень малая доступность значительно затрудняет применение методов определения чувствительности к антибиотикам в широкой клинической практике [32].

Таким образом, перспективы дальнейшего использования кларитромицина в схемах антихеликобактерной терапии, в том числе и при ЯБ желудка и ДПК, остаются достаточно благоприятными. В первую очередь, это связано с возможностями более широкого внедрения новой 4-компонентной схемы 1-й линии с одновременным включением ИПП, кларитромицина, амоксициллина и висмута трикалия дицитрата при одновременной пролонгации курса эрадикационной терапии до 10 дней.

Литература

1. Warren JR, Marshall BJ. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic Gastritis. Lancet 1983; 1: 1273–5.

2. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных H. pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2004; 1: 12–8.

3. Amieva MR, El-Omar EM. Host-bacterial interactions in Helicobacter pylori infection. Gastroenterology 2008; 134; 306–23.

4. El-Zimaity H. Gastritis and Gastric Atrophy. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24: 682–6.

5. Axon ATR. Relationship between Helicobacter pylori gastritis, gastric cancer and gastric acid secretion. Adv Med Sci 2007; 52: 55–60.

6. Kusters JG, van Vliet AHM, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection. Clin Microbiol Rev 2006; 19: 449–90.

7. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М.: Медпрактика, 2003.

8. Маев И.В., Самсонов А.А. Болезни двенадцатиперстной кишки. М.: МЕДпресс-информ, 2005.

9. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772–81.

10. Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010; 59: 1143–53.

11. Malfertheiner P. Bismuth Improves PPI-based Triple Therapy for H. pylori Eradication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7: 538–9.

12. Захарова Н.В. Пути повышения эффективности и безопасности схем эрадикации Helicobacter pylori. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006; 3: 45–51.

13. Маев И.В., Самсонов А.А., Голубев Н.Н. Препараты висмута в лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Клин. мед. 2008; 9: 57–63.

14. Консолар М. Новые подходы к диагностике и элиминации Helicobacter pylori при язвенной патологии желудочно-кишечного тракта. Автореф. дис. … канд. биол. наук. Казань, 2007.

15. Кудрявцева Л.В., Исаков В.А., Иваников И.О. и др. Резистентность H. pylori к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину в Москве, Санкт-Петербурге и Абакане в 2001 г. Педиатрия. 2002; 2 (Прил.): 61–3.

16. Treiber G, Ammon S, Malfertheiner P, Klotz U. Impact of furazolidone-based quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori after previous treatment failures. Helicobacter 2002; 7: 225–31.

17. Chey WD, Wong BCY. American College of Gastroenterology Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1808–25.

18. Rinaldi V, Zullo A, Pugliano F et al. The management of failed dual or triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 929–33.

19. Jafri NS, Hornung CA, Howden CW. Meta-analysis: Sequential Therapy Appears Superior to Standard Therapy for Helicobacter pylori Infection in Patients Naive to Treatment. Ann Intern Med 2008; 148: 923–31.

20. Vaira D, Zullo A, Vakil N et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 556–63.

21. Старостин Б.Д. Опыт использования двухэтапной антихеликобактерной терапии. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008; 5 (Прил. 32): 38.

22. Molina-Infante J, Perez-Gallardo B, Fernandez-Bermejo M et al. Clinical Trial: Clarithromycin vs. Levofloxacin in First-line Triple and Sequential Regimens for Helicobacter pylori Eradication. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1077–84.

23. Лапина Т., Коньков М., Ивашкин В. и др. Отдаленные результаты эрадикационной терапии H. pylori при атрофическом гастрите. Врач. 2009; 3: 47–50.

24. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (Четвертое московское соглашение). Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2010; 5: 113–118.

25. Дехнич Н.Н., Козлов С.Н. Кларитромицин (Клацид) – роль в эрадикации Helicobacter pylori-инфекции. Фарматека. 2007; 13: 1–6.

26. Sullivan B et al.. Azithromycin is not effective for eradication of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2536–9.

27. Лапина Т.Л. Значение кларитромицина в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Cons. Med. 2010; 8: 14–8.

28. Coticchia JM, Sugawa Ch, Tran VR et al. Presence and density of helicobacter pylori biofilms in human gastric mucosa in patients with peptic ulcer disease. J Gastrointest Surg 2006; 10: 883–9.

29. Sugimoto M, Furuta T, Kodaira C et al. The Degree and Duration of Acid Suppression During Treatment Is Related to Helicobacter pylori Eradication. DDW, 2008.

30. Самсонов А.А. Антибиотики схем эрадикации Helicobacter pylori. Чем мы ограничены в выборе препаратов? РЖГГК. 2008; 18 (4): 63–8.

31. Giannini EG, Bilardi C, Dulbecco P et al. A study of 4- and 7-day triple therapy with rabeprazole, high-dose levofloxacin and tinidazole rescue treatment for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 281–7.

32. Cammarota G, Martino A, Pirozzi G et al. High efficacy of 1-week doxycycline- and amoxicillin-based quadruple regimen in a culture-guided, third-line treatment approach for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 789–95.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru