Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Традиционные и новые антиконвульсанты в эпилептологии
А. Ю. Ермаков, кандидат медицинских наук
С. Р. Болдырева
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава, Москва
ДГБ № 1, Санкт-Петербург
В настоящее время «золотым стандартом» оценки эффективности и переносимости
противоэпилептических препаратов (ПЭП) являются двойные слепые
плацебо-контролируемые исследования. Тем не менее эти исследования не лишены
ряда недостатков и основной из них — ограниченная продолжительность исследования
по сравнению с многолетним, во многих случаях пожизненным течением эпилепсии.
Известно, что препарат, ранее эффективный, может быть заменен на другой из-за
развития толерантности к нему [1] или появления непереносимых или неприемлемых
для пациента побочных действий. Снижение эффективности ПЭП может быть связано и
с эволюцией самого заболевания, например медиальной височной эпилепсии, но и при
этом врачи, как правило, увеличивают дозы ПЭП, заменяют препарат на другой,
добавляют еще один.
Показателем, позволяющим оценить успешность долгосрочного применения ПЭП,
является уровень удержания на препарате (% пациентов, продолжающих лечение через
определенный промежуток времени, обычно 6 или 12 мес от начала исследования).
Уровень удержания на препарате (Retention rate) — интегрированный показатель,
отражающий, с одной стороны, его переносимость, с другой — развитие
толерантности к нему.
В нашем обзоре отражены результаты долгосрочных (6 мес и более) исследований,
посвященных как традиционным (вальпроат, карбамазепин), так и новым (ламотриджин,
топирамат, леветирацетам, окскарбазепин) ПЭП.
Вальпроат и карбамазепин. Вальпроат (соль вальпроевой
кислоты) (Депакин® и карбамазепин (Тегретол®, Финлепсин®) относятся к
традиционным ПЭП и считаются «золотым стандартом» лечения эпилепсии [2]. Оба
препарата применяются для лечения эпилепсии с 60-х годов XX в. Вальпроат —
препарат широкого спектра действия, карбамазепин применяется главным образом при
симптоматических и предположительно фокальных эпилепсиях, он противопоказан при
большинстве идиопатических генерализованных эпилепсий. В США при применении
карбамазепина и вальпроата добавляется фенитоин. За прошедшие годы был проведен
целый ряд исследований, касающихся эффективности и переносимости этих
препаратов.
В исследовании, проведенном M. Kuncikova и др. [3], показана высокая
эффективность и хорошая переносимость вальпроата натрия в лечении парциальной
эпилепсии у детей и взрослых. Показатель ремиссий достигал 84 % у детей и 73 % у
взрослых, при этом отмечен высокий уровень удержания на препарате (90 % через 6
мес лечения). Только 2 % пациентов прекратили участие в исследовании из-за
появления побочных эффектов.
Мультицентровое сравнительное исследование эффективности вальпроата натрия и
карбамазепина (группа EPITEG) в лечении взрослых [4] и детей [5] проведено в
Великобритании.
В исследование EPITEG по применению у взрослых были включены пациенты с вновь
диагностированной эпилепсией с первично-генерализованными, парциальными или
вторично-генерализованными приступами. Больные были разделены на группы:
получавших вальпроат натрия (200 мг 2 раза, n = 149) и принимавших карбамазепин
(100 мг 2 раза, n = 151). При необходимости доза увеличивалась либо до
прекращения приступов, либо до появления токсических эффектов.
Вальпроат натрия и карбамазепин показали одинаковую эффективность, однако
через 6 мес в группе, леченных вальпроатом осталоcь достоверно больше пациентов,
чем в другой (90 % против 75 %, p = 0,001). Отмена из-за побочных действий чаще
проводилась при приеме карбамазепина, чем вальпроата (15 % против 5 % в первые 6
мес терапии). К концу трехлетнего периода наблюдения свыше 70 % исследуемых
пациентов либо оставались на назначенной терапии, либо прекратили прием
препарата после достижения длительной ремиссии. В целом исследование показало
хорошую переносимость традиционных ПЭП в терапии эпилепсии у взрослых.
В исследование EPITEG по применению ПЭР в педиатрической практике были
включены 260 детей с вновь диагностированной первично-генерализованной или
парциальной эпилепсией, перенесших два и более генерализованных
тонико-клонических или парциальных приступа за предшествующие 6 мес. Дети были
разделены на две группы: в одной принимали вальпроат натрия (n = 130), в другой
— карбамазепин (n = 130). И те и другие наблюдались амбулаторно в течение 3 лет.
При необходимости доза ПЭП увеличивалась либо до прекращения приступов, либо до
проявления токсических эффектов. Оба препарата показали эквивалентную
эффективность, побочные действия были незначительными и редко требовали отмены.
Сравнительная эффективность монотерапии фенобарбиталом, фенитоином,
карбамазепином и вальпроатом натрия при впервые диагностированной эпилепсии у
детей изучалась M. de Silva и соавторами [6]. В открытое рандомизированное
исследование были включены 167 детей в возрасте от 3 до 16 лет, перенесших как
минимум два парциальных или генерализованных тонико-клонических приступа. Дети
распределились по группам в зависимости от назначенного препарата — одного из
четырех ПЭП. Протокол исследования был приближен к обычной клинической практике.
Эффективность оценивалась по времени до первого приступа после начала терапии и
времени достижения годовой ремиссии. Результаты применения всех четырех
препаратов были благоприятными. В течение 3 лет наблюдения годовая ремиссия была
достигнута у 73 % детей. Между препаратами не было установлено достоверных
различий по эффективности. Наиболее высокий уровень проявления побочных
действий, требующих отмены приема, отмечен при применении фенобарбитала (6 из
первых 10 пациентов в группе, получавших этот препарат), в связи с чем в
дальнейшем фенобарбитал не назначался. Среди оставшихся трех ПЭП чаще отменялся
фенитоин (9 %), чем карбамазепин или вальпроат (по 4 %).
Аналогичное по дизайну сравнительное исследование было проведено A. J. Heller
и соавторами [7] при впервые диагностированной эпилепсии у взрослых. 243
пациента в возрасте 16 лет и старше, перенесшие как минимум два парциальных или
генерализованных тонико-клонических приступа, были распределены по группам для
получения фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина и вальпроата натрия. 75 %
пациентов достигли годовой ремиссии в течение трехлетнего периода наблюдения.
Препараты продемонстрировали эквивалентную эффективность, но отличались по
переносимости. Отмена терапии из-за побочных эффектов была необходима в целом у
10 % пациентов, при этом в группе пациентов, принимавших фенобарбитал, эта доля
составила 22 %, принимавших фенитоин, карбамазепин и вальпроат — 3, 11 и 5 %
соответственно. Авторы считают, что при выборе препарата следует оценивать
уровень токсичности и стоимость.
Новые антиконвульсанты. В России на сегодняшний день
зарегистрированы и реализуются в аптеках пять новых ПЭП. Три из них: ламотриджин
(Ламиктал®), леветирацетам (Кеппра®), топирамат (Топамакс®), относятся к
препаратам широкого спектра действия. Окcкарбазепин (Трилептал®) и габапентин (Нейронтин®)
показаны для лечения симптоматических и предположительно симптоматических
фокальных эпилепсий. Несмотря на то что, по некоторым данным, новые ПЭП
аналогичны по эффективности традиционным, но лучше переносятся, результаты
исследований и клиническая практика показывают, что они заметно различаются как
по эффективности, так и по уровню удержания на препарате. Так, габапентин
оказался препаратом с невысокой противоэпилептической активностью и
зарегистрирован для лечения нейропатической боли; ламотриджин сочетает
относительно низкую эффективность с хорошей переносимостью; у топирамата высокая
эффективность сочетается с относительно низким уровнем удержания.
Был проведен ряд исследований по оценке эффективности и переносимости новых
ПЭП: открытые проспективные и ретроспективные исследования новых препаратов,
сравнительные исследования, метаанализы (обзоры, основанные на математической
обработке результатов двойных слепых плацебо-контролируемых исследований
сравниваемых ПЭП).
В исследовании H. P. Bootsma и соавторов [8], посвященном изучению
эффективности топирамата, уровень удержания на препарате составил 53 % через
год, 45 % через 2 года, 38 % через 3 года и 30 % через 4 года после назначения
препарата. Таким образом, через 4 года 70 % пациентов прекратили принимать
топирамат, в 65 % случаев это было связано с побочными действиями препарата.
К. Ю. Мухин и соавторы [9] применяли топирамат в качестве дополнительной
терапии у 45 пациентов с различными формами эпилепсии. Положительный эффект был
достигнут в 69 % случаев, однако в 19 % случаев через 1–3 мес частота приступов
достигла прежнего уровня. Отмена препарата из-за побочных действий была
необходима в 11 % случаев.
Исследование эффективности и переносимости леветирацетама у детей и
подростков с рефрактерной эпилепсией проведено С. von Stuelpnagel и соавторами
[10]. В исследование были включены 129 пациентов со средним возрастом 10,6 года,
страдающие тяжелой формой эпилепсии, часто — с задержкой умственного развития.
Пациенты получали леветирацетам в средней дозе 39,8 мг/кг в сутки (6–70 мг/кг).
Лечение дало результаты у 35 пациентов (27,1 %), из них у 5 приступы
прекратились. Уровень удержания на препарате среди больных с успешным лечением
через 3 года составил 22,5 %.
Ретроспективное мультицентровое исследование эффективности, переносимости и
оценки уровня удержания при терапии леветирацетамом проведено D. Peake и
соавторами [11]. В исследование включили 200 детей от 0,3 до 19 лет с
рефрактерной эпилепсией. Доза леветирацетама варьировала от 8 до 100 мг/кг в
сутки (в среднем 39 мг/кг). Препарат переносился хорошо. Уровень удержания на
препарате через 1 год после начала исследования составил 49 %. В 2, 6 и 12 мес
снижение приступов более чем на 50 % отмечено у 60, 40 и 32 % соответственно,
включая отсутствие приступов соответственно у 14, 14 и 5 % пациентов. Авторы
оценивают уровни эффективности терапии и удержания на препарате в данной группе
детей с резистентной эпилепсией как хорошие.
В британском исследовании R. J. Simister и соавторов [12] сравнивались уровни
удержания на нескольких новых ПЭП у взрослых пациентов с хронической эпилепсией
и задержкой умственного развития. Через 2 года после начала лечения уровень
удержания составил 85 % для окскарбазепина, 57 % — для ламотриджина, 56 % — для
леветирацетама и 45 % — для топирамата. Для тиагабина и габапентина этот уровень
составил 24 и 15 % соответственно. Наибольшая частота проявления побочных
действий зарегистрирована при применении топирамата (60 %), наименьшая —
леветирацетама (16 %).
S. Chung и соавторами [13] изучены показатели удержания на пяти новых ПЭП:
леветирацетаме, ламотриджине, окскарбамазепине, топирамате и зонизамиде. Оценку
проводили на 4, 12, 24, 52 и 104-й неделях. Всего проанализированы 828
назначений ПЭП. Уровень удержания был наиболее высоким для ламотриджина (74,1
%), за ним следовали зонизамид (60,2 %), окскарбазепин (58,8 %), леветирацетам
(53,6 %) и топирамат (44,2 %). Отмена препаратов чаще всего была связана с
неэффективностью (29,5 %) и седативными побочными эффектами (20,5 %). Как
правило, препарат отменялся в первые 6 мес терапии. Некоторые причины отмены
были специфичны для конкретных ПЭП: нарушение поведения и возбудимость при
применении леветирацетама; сыпь в связи с приемом карбамазепина и ламотриджина;
окскарбазепин вызывал гипонатриемию; топирамат и зонизамид отменялись из-за
камней в почках.
Метаанализ позволяет проводить непрямое сравнение эффективности и
переносимости препаратов. Результаты одного из метаанализов [14] представлены на
рисунке. Уровень ответа (по вертикальной оси) отражает эффективность препарата
(чем выше, тем эффективнее), уровень отмены (по горизонтали) — переносимость
(чем ближе к нулю, тем реже препарат отменяется).
Для большинства новых ПЭП за исключением леветирацетама прослеживается
закономерность: чем эффективнее препарат, тем ниже уровень удержания.
Сравнение традиционных и новых антиконвульсантов.
Эффективность и переносимость вальпроата, ламотриджина и топирамата у пациентов
с генерализованными или неклассифицируемыми приступами изучалась в британском
открытом, рандомизированном, контролируемом исследовании SANAD [15]. В
исследование были включены 716 пациентов, для которых вальпроат считался
стандартной терапией. Пациенты распределялись по группам в зависимости от
применяемого препарата: вальпроата, топирамата и ламотриджина. В качестве
первичных исходов оценивались время до достижения терапевтической неудачи и
время достижения годовой ремиссии. Исследование показало превосходство
вальпроата над топираматом по переносимости и над ламотриджином по
эффективности. Показатели удержания на препарате при сроке наблюдения до 6 лет
представлены в таблице.
Удержание на препарате для вальпроата, ламотриджина и
топирамата при идиопатической генерализованной эпилепсии и неклассифицируемых
приступах в исследовании SANAD [15, в модификации]
Как видно из таблицы, вальпроат продемонстрировал более благоприятные и
устойчивые показатели удержания на препарате по сравнению с ламотриджином и
топираматом.
Основная цель противоэпилептической терапии — достижение стойкой ремиссии при
приемлемой переносимости ПЭП. Однако эта цель не всегда достижима. M. Brodie
(2005) в течение 20 лет наблюдал 780 пациентов (г. Глазго) с впервые
диагностированной эпилепсией [16]. Из них у 56,1 % ремиссия была достигнута при
применении первого или второго ПЭП (вне зависимости от препарата), у 8,5 %
положительный результат отмечен в начале терапии, но в дальнейшем развилась
резистентность, 3,4 % больных оказались резистентными с самого начала
заболевания. Пациенты первой группы способны достичь ремиссии при приеме низких
и средних доз соответствующего ПЭП, и переносимость, а следовательно, и уровень
удержания на препарате у них хорошие. Однако, согласно J. H. French [17], в
группе резистентных пациентов с целью достижения результата применяются более
высокие дозы препаратов. Для всех новых ПЭП, за исключением, возможно,
леветирацетама, существует связь между дозой и уровнем отмены, что
подтверждается и результатами других метаанализов [14].
Можно сделать вывод о том, что в группе традиционных ПЭП вальпроат натрия
имеет наилучшие показатели удержания на препарате. Что касается новых ПЭП, этот
показатель выше у ламотриджина и леветирацетама. Убедительных доказательств
превосходства новых ПЭП над традиционными по уровню удержания на препарате на
сегодняшний день нет. При выборе ПЭП, помимо традиционных показаний к
применению, следует учитывать и уровень удержания на препарате как один из
предикторов его успешного применения без замены в течение длительного срока
лечения эпилепсии.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач