Раскрыта 3-D Структура Нервно-рецепторного Аппарата

Достижение, которое окажет влияние на понимание основных механизмов передачи электрического сигнала между нейронами и сможет помочь при создании новых лекарственных средств, для лечения различных неврологических заболеваний.

Нейроны - это клетки нашего головного и спинного мозга, а так же нервной системы в целом. Они образуют сложные сети, чтобы общаться - друг с другом, посредствам электрических сигналов, которые передаются химическим путем. Эти вещества связывают структуры на поверхности нейронов, которые называются нейро рецепторами и отвечают за открытие или закрытие электрических путей, что позволяет осуществлять передачу сигнала от нейрона к нейрону.
Один нервно-рецепторный апарат, называющийся 5HT3-R, участвует в таких условиях, как индуцированная тошнота, беспокойство, и различные неврологические расстройства, такие как шизофрения. Несмотря на своё клиническое значение, ранее 5HT3-R был неуловимым, потому что его сложность не позволила ученым определить его трехмерную структуру.

Нейро рецепторы: структура и функции

Связи между нейронами нашего тела опосредуется нейро рецепторами, внедренными через клеточную мембрану каждого нейрона. Нейрональные связи начинаются тогда, когда нейрон выпускает небольшие молекулы, называемые нейромедиаторами, на соседние нейроны, где он обозначен его специфическим нервно-рецепторным аппаратом и связывается с ним. Нейромедиатор вызывает в нервно-рецепторном аппарате открытие электрически проводящего канала, который позволяет проходить электрическому заряду через мембраны нейрона. Мембрана затем становится электропроводной на доли миллисекунд, генерирующих электрические импульсы, которые перемещаются через нейрон. Группа нейро рецепторов, работающих в этом направлении, широко распространена по всей нервной системе, и называется "ligand-gated channel".
Непонятно, каким образом связывание нейромедиатора, может индуцировать открытие электрического канала передачи сигнала в нейрон. Понимание этих молекулярных процессов имеет большое медицинское значение, особенно когда нейро рецепторы участвуют во многих неврологических заболеваниях. В настоящее время, никто не описывал нейро рецепторы "ligand-gated channel" у млекопитающих, были лишь структурные описания, что существенно ограничивает наше понимание их функции на молекулярном уровне.

Раскрывая структуру 5HT3-R

Команда Хорста Фогеля в EPFL, успешно использует рентгеновскую кристаллографию для определения 3D структуры "ligand-gated channel" нервно-рецепторного аппарата, Тип-3 серотониновых рецепторов (5HT3-R). Этот нервно-рецепторный аппарат признает нейромедиатор серотонина и открывает трансмембранный канал, что позволяет электрическим сигналам проникать в отдельные нейроны. 5HT3-рецептор был выращен, а затем отделен от человеческих клеточных культур, и, наконец кристаллизован.
Но до получения 5HT3-R кристаллов, EPFL команде пришлось решить целый ряд проблем. Во-первых, относительно большого размера мембраны 5HT3-R каналов нейро рецепторов, что было чрезвычайно трудно это очистить их и получить в достаточном количестве и качестве. После нескольких лет кропотливой работы, ученым EPFL удалось получить несколько миллиграммов 5HT3-R, которого было все еще не достаточно для выращивания кристаллов с использованием обычных методов.

По-прежнему, качество кристаллов, было недостаточно хорошим. Для решения этой задачи, команда ученых использовала небольшие антитела, так называемые флуоресцентные нанотела, которые были получены у животного ламы после того, как животному вводили очищенный 5HT3-R, было обнаружено, что антитела образуют стабильный комплекс с 5HT3-R, и этот комплекс в конечном итоге дал кристаллы высочайшего качества.

После того, как процедура стала достаточно простой: кристаллы для рентгеноструктурного анализа были исследованы в синхротронных установках. Кристаллы рассеивали рентгеновские лучи в характерный рисунок, из которого 3D-структуры могут быть реконструированы.

Дифракция рентгеновских лучей дала 3D структуру 5HT3-R беспрецедентного разрешения 3.5 Ångstroms (3.5 миллионных долей миллиметра). Полученные 3D-изображения отображаются в форме воронки 5HT3-рецепторов - с пятью субъединицами, симметрично расположенными вокруг центра наполненного водой, канал, который проходит по клеточной мембране нейрона. Канал может принимать два состояния: замкнутое, электрически непроводящее состояния или, после связывания нейромедиатора, открытое, электрически проводящее состояние, что позволяет потоку электрических зарядов проникать внутрь, и выходить из нейрона, а так же генерировать электрический сигнал.

"Мы теперь выяснили молекулярные анатомии рецептора, который играет центральную роль в нейрональной трансмиссии", - говорит ученый Хорст Фогель. "Это первые 3D-структуры в своем роде и они могут служить примером для других рецепторов этого семейства. В следующем шаге, мы должны улучшить разрешение структур, которые могут дать нам информацию о том, как создавать новые лекарственные средства, оказывающие влияние на нервно-рецепторный аппарат и функции".