Возрастные изменения пищеводно-желудочного перехода, моторики пищевода и тяжести гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Jacqueline Lee,a Angela Anggiansah,b Roy Anggiansah,b Alasdair Young,a Terry Wong,a Mark Foxa-b
а Department of Gastroenterology, b Esophageal Laboratory, Guy's and St. Thomas'NHS Foundation Trust, London, United Kingdom

АКТУАЛЬНОСТЬ И ЦЕЛИ. Распространенность осложненной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) с возрастом растет, хотя причины этого неизвестны. В настоящем исследовании мы попытались ответить на следующие вопросы: 1) изменяется ли с возрастом структура пищеводно-желудочного перехода и моторика пищевода; 2) способствуют ли эти изменения увеличению длительности контакта пищевода с кислым желудочным содержимым и усилению симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса у пожилых. 

МЕТОДЫ. Ретроспективно были проанализированы данные о 1307 пациентах (медиана возраста 49 лет, диапазон 15-92 года), направленных на обследование по поводу симптомов ГЭРБ. С помощью пищеводной манометрии оценивали давление в зоне нижнего пищеводного сфинктера (НПС), протяженность НПС и перистальтику пищевода. С помощью суточной пищеводной рН-метрии определяли длительность контакта слизистой оболочки пищевода с кислым содержимым желудка за сутки (время в процентах от 24 ч, в течение которого рН < 4,0); выраженность симптомов ГЭРБ оценивали с помощью специального опросника. 

РЕЗУЛЬТАТЫ. По данным многомерной регрессии, независимые прогностические факторы, от которых зависит длительность контакта пищевода с кислым содержимым желудка, — это снижение давления в зоне НПС (р < 0,0001) и укорочение абдоминальной части НПС (р < 0,0004). При нарушении моторики пищевода усиливается рефлюкс в положении лежа (р < 0,004). С возрастом длительность контакта пищевода с кислотой за 24 ч увеличивается (р < 0,0001) каждые 10 лет на 1,1 % (95%-й доверительный интервал 0,4-1,4 %), причем это увеличение больше выражено в положении лежа. Независимыми прогностическими факторами служат укорочение абдоминальной части НПС (р < 0,001) и возрастание частоты нарушений моторики пищевода (р < 0,01). С увеличением длительности контакта слизистой оболочки пищевода с кислотой симптомы ГЭРБ усиливаются (р < 0,001). Однако при одинаковом значении данного показателя у пожилых выраженность симптомов меньше, чем у более молодых пациентов (р < 0,006). 

ВЫВОДЫ. С возрастом длительность контакта пищевода с кислотой увеличивается, однако выраженность симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса уменьшается. Это обусловлено прогрессирующим укорочением абдоминальной части НПС и ослаблением моторики пищевода. Увеличение тяжести ГЭРБ у пожилых обусловлено возрастными изменениями структуры пищеводно-желудочного перехода и замедлением пищеводного клиренса.

Симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) встречаются очень часто и неблагоприятно влияют на здоровье и качество жизни [1]. Распространенность и тяжесть ГЭРБ увеличиваются с возрастом [2-5], а при длительном сохранении симптомов рефлюкса повышается риск аденокарциномы пищевода [6]. Поэтому важно вовремя выявлять и устранять причины ГЭРБ у пожилых.

Пищеводно-желудочный переход (ПЖП) представляет собой барьер, препятствующий забросу содержимого желудка в пищевод. В ранних исследованиях показано, что эффективность противорефлюксного барьера зависит от давления в зоне нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и протяженности НПС (особенно той его части, которая подвергается воздействию внутрибрюшного давления) [7]. Исследование с растяжением желудка показало, что рефлюкс чаще всего наблюдается во время преходящих расслаблений НПС (ПРНПС) [8, 9]. Тем не менее при ГЭРБ повышена не частота, длительность или выраженность ПРНПС, а риск заброса желудочного содержимого в пищевод во время ПРНПС [10-14]. Это означает, что рефлюкс определяется не состоянием ПЖП, а какими-то иными механизмами [15-17]. В пользу данного предположения свидетельствует выявление у больных ГЭРБ (в сочетании с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и без нее) структурных изменений в области ПЖП по сравнению со здоровыми лицами [16]. Более того, при ГЭРБ часто наблюдается преходящее разделение внешней (ножки диафрагмы) и внутренней (НПС) составляющих ПЖП, что приводит к усилению рефлюкса [17]. Все это позволяет заключить, что в основе повышения частоты желудочно-пищеводного рефлюкса (и, соответственно, длительности контакта пищевода с кислотой) лежат анатомические изменения в области ПЖП, хотя в большинстве случаев рефлюкс отмечается на фоне функционального расслабления ПЖП (снижения его тонуса). Не вызывает сомнений, что у пожилых лиц тяжелая ГЭРБ и грыжа пищеводного отверстия диафрагмы встречаются чаще [2-5]. Однако грыжа имеется лишь у немногих пациентов с ГЭРБ, а связь между структурными изменениями в области ПЖП и возрастным увеличением тяжести ГЭРБ не доказана.

Помимо изучения противорефлюксного барьера исследователи стали обращать внимание на двигательные и чувствительные нарушения в пищеводе, особенно с появлением многоканальной внутриполостной импедансометрии. Нарушения моторики пищевода и замедление пищеводного клиренса увеличивают длительность воздействия на слизистую оболочку соляной кислоты и других опасных компонентов желудочного содержимого (таких, как желчные кислоты и пепсин), в результате чего повышается риск ГЭРБ, стриктур, а возможно, и аденокарциномы пищевода [18, 19]. Важную роль в патогенезе и клинических проявлениях ГЭРБ играют и расстройства чувствительности пищевода. Повышенная чувствительность к кислоте усугубляет симптомы, связанные с кислым и щелочным рефлюксом, а сниженная — замедляет пищеводный клиренс, подавляя перистальтику, возникающую в ответ на рефлюкс. Роль этих механизмов особенно велика у пожилых лиц, т. к. дисфункция пищевода и осложнения ГЭРБ встречаются у них гораздо чаще [20].

В настоящем исследовании предпринята попытка ответить на следующие вопросы: 1) связаны ли прогрессирующие дегенеративные изменения противорефлюксного барьера и дисфункция пищевода с возрастом; 2) могут ли указанные изменения быть причиной наблюдаемого у пожилых лиц увеличения тяжести ГЭРБ. В исследовании участвовала большая группа больных с симптомами желудочно-пищеводного рефлюкса, направленных на обследование, которое включало пищеводную манометрию и суточную пищеводную рН-метрию.

Методы

Пациенты

В исследование включали больных с типичными симптомами желудочно-пищеводного рефлюкса, направленных на обследование с помощью пищеводной манометрии и суточной пищеводной рН-метрии с ноября 2000 г. по октябрь 2004 г. Тяжесть симптомов оценивали с использованием стандартизованного опросника [21]. Критерии исключения: 1) преобладание нетипичных симптомов (таких, как боль в животе, длительный кашель); 2) применение препаратов, снижающих секрецию соляной кислоты, в течение 1 нед. перед обследованием; 3) операции на пищеводе или желудке в анамнезе; 4) сопутствующие заболевания, которые могут влиять на моторику пищевода или желудка (например, системная склеродермия); 5) применение препаратов, влияющих на секрецию слюны или функцию ЖКТ. Участников обследовали в лаборатории специализированного медицинского центра, который проводит исследования для больниц, обслуживающих территорию с населением около 6 млн человек. Результаты эндоскопического исследования, как правило, не были указаны в направлении на обследование. К тому же эндоскопию редко назначали пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протонной помпы (ИПП). Поэтому тяжесть поражения слизистой оболочки пищевода не учитывали в ходе анализа. Все пациенты давали письменное согласие на участие в исследовании до его начала. Сбор демографических данных и применение опросников одобрены этическим комитетом больницы Святого Томаса.

Пищеводная манометрия и суточная пищеводная рН-метрия

Моторику пищевода и состояния НПС в покое оценивали с помощью твердотельной манометрической системы с шестью датчиками, регистрирующей давление в пищеводе и желудке (Gaeltec Ltd, Великобритания). Катетер вводили через нос и продвигали в желудок; расположение НПС и точку инверсии давления определяли в течение не менее трех дыхательных циклов в каждом положении тела (лежа и стоя). Измеряемые физиологические параметры пищевода включали общую длину НПС и длину его абдоминальной части (последнюю определяли по точке инверсии давления). О наличии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы судили по отсутствию абдоминальной части НПС. Расстояние от НПС до точки инверсии давления характеризует размер грыжи («отрицательная» абдоминальная часть НПС). Измеряли давление в зоне НПС (относительно внутрижелудочного давления). Перистальтику и глотательное расслабление НПС оценивали по серии глотков по 5 мл воды с интервалом 30 с как нормальные или неэффективные: отсутствие перистальтики в дистальной части пищевода, одновременные (скорость перистальтической волны более 6 см/с) либо гипотоничные (давление на уровне 5 см выше НПС в момент сокращения менее 30 мм рт. ст.).

Для суточной пищеводной рН-метрии использовали катетер с сурьмяным электродом (Medtronic Synectics, США). До и после исследования проводили калибровку с помощью стандартных растворов с рН 1,0 и 7,0. В ходе мониторинга данные записывались на мобильный твердотельный носитель, который пациент носил на себе (Mark III Digitrapper; Medtronic Synectics). Электрод для измерения рН устанавливали на 5 см проксимальнее верхней границы НПС, определенной с помощью пищеводной манометрии. После установки катетера участникам рекомендовали придерживаться обычного рациона и вести привычный образ жизни. Данные анализировали с помощью программы Gastrosoft Software (Medtronic Synectics). Основным критерием оценки служила длительность контакта пищевода с кислотой за сутки (время в процентах от 24 ч, в течение которого рН содержимого пищевода меньше 4,0). Это единственный надежный и воспроизводимый диагностический критерий ГЭРБ [22, 23]. Прочие показатели, полученные в ходе рН-метрии (например, число эпизодов рефлюкса в сутки), были включены в анализ, чтобы избежать трудностей, связанных с множественными сравнениями.

Статистический анализ

Результаты пищеводной манометрии и суточной рН-метрии получали и анализировали независимо друг от друга до момента их записи в базу данных в виде среднего и стандартного отклонения или в виде медианы и межквартильного интервала (в соответствии с выбранными критериями — параметрическими или непараметрическими). Влияние демографических показателей и физиологических параметров на исследуемую переменную (длительность контакта пищевода с кислотой) изучали с помощью одномерной регрессии. В отсутствие непрерывной зависимости между переменными (например, наличие или отсутствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы) для оценки разброса значений внутри наблюдаемого диапазона применяли непарный f-критерий Стьюдента или U-критерий Манна—Уитни. Параметры, которые при проведении одномерного анализа были признаны статистически значимыми, изучались с помощью многомерной логистической регрессии. Независимые статистически значимые переменные проходили отбор по возрастанию. F-критерий (дисперсионный анализ) отражает степень соответствия между регрессионной моделью и случайной переменной, t-критерий — статистическую значимость вклада переменной в регрессионную модель. Величину эффекта (с 95%-м доверительным интервалом, 95% ДИ), т. е. клиническую значимость влияния возраста и физиологических параметров на длительность контакта пищевода с кислотой, оценивали с помощью анализа чувствительности. После введения поправки Бонферрони на множественные сравнения уровень статистической значимости α составил менее 0,05. В многомерный регрессионный анализ было включено 10 переменных; соответственно, отдельные сравнения признавались статистически значимыми при α = 0,005 или менее (0,05/10). Расчеты проводились с помощью программ GraphPad Prism версии 4 и InStat версии 3 (GraphPad, США).

Результаты

Исходные характеристики участников За 4 года на обследование по поводу симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса было направлено 3250 пациентов. Для включения в исследования отобрали пациентов с типичными симптомами (1307 больных, или 40,1%). У 74 (5,6%) из них наблюдалась непереносимость назоэзофагеального зонда либо обследование не было завершено по техническим причинам. Обследование прошло 1232 участника; полный набор необходимых для анализа демографических показателей и физиологических параметров был собран для 985 (80 %) из них. Средний возраст участников составил 49 ± 14 лет (диапазон 15-92 года). Доля мужчин была статистически значимо больше (58 %; р < 0,01). Распределение участников по возрасту было параметрическим: n = 99 моложе 30 лет, n = 255 в возрасте 30-39 лет, n = 299 в возрасте 40-49 лет, n = 313 в возрасте 50-59 лет, n = 205 в возрасте 60-69 лет, n = 96 в возрасте старше 70 лет. У 407 участников, прошедших обследование и заполнивших опросник, была изучена связь между такими параметрами, как возраст, пол, симптомы рефлюкса и длительность контакта пищевода с кислотой [21]. Различий в исходных характеристиках между участниками, включенными (независимо от наличия данных о симптомах рефлюкса, n = 985) и не включенными (из-за недостаточности сведений) в многомерный анализ, не отмечено.

Одномерный анализ

Влияние давления в зоне НПС на продолжительность контакта пищевода с кислотой. Между давлением в зоне НПС и длительностью контакта пищевода с кислотой за 24 ч (F = 180; р < 0,0001) выявлена высокозначимая корреляция, которая сохранялась как в положении лежа, так и в вертикальном положении. Кроме того, с длительностью контакта пищевода с кислотой статистически значимо коррелировала длина абдоминальной части НПС (F = 74; р < 0,0001) (рис. 1). Аналогичное, но менее выраженное влияние оказывала общая длина сфинктера (F = 24; р < 0,001). Скачкообразных изменений длительности контакта пищевода с кислотой у больных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы по сравнению с больными без грыжи не отмечено. Напротив, в пределах наблюдаемого диапазона изменения были непрерывными (см. рис. 1).

 

Рис. 1. Увеличение длительности контакта пищевода с кислотой по мере прогрессирующего непрерывного снижения давления в зоне НПС и укорочения абдоминальной части НПС. В обоих случаях зависимость оказалась статистически значимой (р < 0,0001), однако влияние структурных изменений противорефлюксного барьера (укорочение абдоминальной части НПС) было более выраженным, чем влияние функциональных нарушений (снижение давления в зоне НПС)

Влияние моторики пищевода на продолжительность контакта пищевода с кислотой. Между моторикой пищевода и длительностью контакта пищевода с кислотой за 24 ч обнаружена высокозначимая корреляция (F = 120; р < 0,0001), которая тоже сохранялась в обоих положениях: лежа (F = 110; р < 0,0001) и стоя (F = 58; р < 0,0001). Указанная корреляция была особенно заметной у пациентов с наиболее тяжелыми нарушениями моторики в положении лежа (рис. 2). В частности, отмечена связь между отсутствием перистальтической волны и длительностью контакта пищевода с кислотой в положении лежа (р < 0,001). Кроме того, установлена связь между длительностью контакта пищевода с кислотой и частотой синхронных сокращений пищевода (р < 0,03), но не частотой гипотоничных сокращений (при которых давление в зоне НПС < 30 мм рт. ст.; р статистически незначимо).

Рис. 2. Увеличение длительности контакта пищевода с кислотой по мере возрастания частоты неэффективной моторики пищевода в положении лежа и стоя (по данным одномерной регрессии). Влияние нарушений моторики на выраженность ГЭРБ было статистически значимым только в положении лежа (по данным многомерной регрессии)

Многомерный анализ

Длительность контакта пищевода с кислотой за 24 ч.

По данным многомерной регрессии, только два физиологических параметра независимо влияли на длительность контакта пищевода с кислотой за 24 ч: давление в зоне НПС (t = 6; р < 0,0001) и длина абдоминальной части НПС (t = 3,6; р < 0,0004). При снижении давления на 1 мм рт. ст. эта длительность увеличивалась на 0,3 % (95% ДИ 0,2-0,4 %), а при укорочении абдоминальной части НПС на 10 мм — увеличивалась на 1 % (95% ДИ 0,6-1,4 %). Если в многомерный анализ включали длину абдоминальной части НПС, общая длина НПС не была независимым прогностическим фактором. Связи между неэффективной моторикой пищевода и длительностью контакта пищевода с кислотой за 24 ч не выявлено (t = 1,5; р = 0,13). Влияние давления в зоне НПС и длины абдоминальной части НПС на результаты пищеводной рН-метрии оказалось высокозначимым, однако модель, включавшая эти параметры, объясняла вариабельность длительности контакта пищевода с кислотой лишь отчасти (F = 28,5; р< 0,0001; г = 0,33).

Длительность контакта пищевода с кислотой и положение тела. В положении лежа выявлено три независимых прогностических фактора длительности контакта пищевода с кислотой: давление в зоне НПС, длина абдоминальной части НПС и неэффективная моторика пищевода (г = 2,9; р < 0,004). В вертикальном положении таким фактором служило лишь давление (t = 4,2; р < 0,001), хотя связь между длиной абдоминальной части НПС и длительностью контакта пищевода с кислотой оказалась статистически значимой (t=3,2; р=0,08). Зависимости между последним показателем и неэффективной моторикой пищевода не выявлено (р статистически незначимо).

Взаимодействие между физиологическими параметрами пищевода. По данным многомерного анализа, давление в зоне НПС, длина абдоминальной части НПС и неэффективная моторика пищевода независимо друг от друга оказывали статистически значимое влияние на длительность контакта пищевода с кислотой. Однако, поскольку все эти параметры образуют единую биологическую систему, необходимо выяснить взаимосвязь между моторикой пищевода и структурно-функциональными характеристиками ПЖП. Длина абдоминальной части НПС (но не общая длина НПС) связана с давлением в области НПС (р < 0,0001) и моторикой пищевода (р < 0,002). У пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы давление в зоне НПС было ниже (8,7 ± 5 vs 12,3 ± 76 мм рт. ст.; р < 0,001), а моторика пищевода чаще оказывалась неэффективной (58 ± 35 vs 32 ± 33 %;р < 0,02). Однако скачкообразных изменений физиологических параметров пищевода у пациентов с грыжей и без нее не наблюдалось: чем короче была абдоминальная часть НПС (т. е. чем больше грыжа), тем в большей степени снижалось давление в зоне НПС и чаще отмечалась неэффективная моторика пищевода.

Влияние возраста на физиологические параметры пищевода и длительность контакта пищевода с кислотой

После выявления физиологических параметров, статистически значимо связанных с длительностью контакта пищевода с кислотой, был предпринят отдельный анализ для оценки вклада этих параметров в возрастное увеличение тяжести желудочно-пищеводного рефлюкса. С возрастом длительность контакта пищевода с кислотой за 24 ч, т. е. время в процентах от 24 ч, в течение которого рН < 4,0, возрастает (F = 46; р < 0,0001) каждые 10 лет на 1,1 % (95% ДИ 0,6-1,4 %) (рис. 3, А). В положении лежа это увеличение в 2 раза больше, чем в положении стоя: 1,2 %, 95% ДИ 0,4-2 %, vs 0,6 %, 95% ДИ 0,4-1,1 %. По данным многомерной регрессии, с возрастом абдоминальная часть НПС укорачивается (F = 35; р < 0,001) и увеличивается частота нарушений моторики пищевода (F = 14; р< 0,001). Это объясняет наблюдающиеся у пожилых увеличение длительности контакта пищевода с кислотой и изменения физиологии пищевода (рис. 3, В, С). Возраст не служит независимым прогностическим фактором для давления в зоне НПС и его общей длины. При сравнении двух групп пациентов с симптомами рефлюкса (96 лиц в возрасте старше 70 лет и 889 более молодых участников) оказалось, что в первой группе чаще встречалась грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (34 vs 18 %; р < 0,01) и неэффективная моторика пищевода (53 vs 38 %; р < 0,001).

Рис. 3. (А) У пациентов с симптомами желудочно-пищеводного рефлюкса, направленных на обследование, возраст служит независимым прогностическим фактором увеличения длительности контакта пищевода с кислотой. По данным отдельно проведенного анализа, возрастное увеличение этого показателя связано с (В) постепенным укорочением абдоминальной части НПС и (C) прогрессирующими нарушениями моторики пищевода. Эти эффекты были устойчивы к отклонениям, а сравнение групп подтвердило, что неэффективная моторика чаще всего отмечается у пожилых лиц

Отдельный анализ, проведенный у лиц с нормальной длительностью контакта пищевода с кислотой (n = 91), не выявил статистически значимых возрастных изменений в моторике пищевода и функции НПС, не зависящих от ГЭРБ, за исключением уменьшения давления в момент сокращения (54 ± 24 vs 42 ± 20 мм рт. ст.; р < 0,04), не сопровождавшегося нарушениями моторики.

С увеличением длительности контакта пищевода с кислотой выраженность симптомов рефлюкса возрастала (0,16/1 %, 95% ДИ 0,12-0,22; р < 0,001). Однако у пожилых, несмотря на увеличение длительности контакта пищевода с кислотой, тяжесть симптомов рефлюкса не увеличивалась. Напротив, при одинаковой длительности контакта пищевода с кислотой у пожилых лиц выраженность симптомов рефлюкса была меньше, чем у более молодых (-0,3/10 лет; 95% ДИ 0,1-0,6; р < 0,006) (рис. 4). В положении стоя вклад длительности контакта пищевода с кислотой в выраженность симптомов был несколько больше, чем в положении лежа (t = 4,3, р< 0,0001 vs t = 2,9, р < 0,004), однако сравнительный анализ показал, что эта тенденция не была статистически значимой (р = 0,13).

 

Рис. 4. Взаимосвязь возраста и пола с ГЭРБ. Длительность контакта пищевода с кислотой с возрастом увеличивается, причем у мужчин, направленных на обследование по поводу ГЭРБ, этот показатель статистически значимо выше (и для возраста, и для пола р < 0,0001). Выраженность симптомов рефлюкса, напротив, с возрастом не увеличивалась, а даже несколько уменьшалась (р < 0,006). У женщин выраженность симптомов рефлюкса была несколько больше, чем у мужчин, независимо от длительности контакта пищевода с кислотой (р < 0,03)

У мужчин, направленных на обследование по поводу симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса, длительность контакта пищевода с кислотой за сутки (время в процентах от 24 ч, в течение которого рН содержимого пищевода меньше 4,0) в среднем была больше, чем у женщин (12,3 ± 9,6 vs 9,5 ± 9,1 %; р < 0,0001). У мужчин по сравнению с женщинами длина абдоминальной части НПС была статистически значимо меньше (1,08 ± 2,22 vs 1,61 ± 1,81 см; р < 0,001), а частота неэффективной моторики пищевода — статистически значимо выше (54 ± 35 vs 38 ± 30 %; р < 0,01). Однако давление в зоне НПС не зависело от пола участника (12,3 ± 5,6 vs 13,3 ± 5,6 мм рт. ст.; р = 0,1). У женщин отмечено незначительно (но статистически значимо) больше симптомов рефлюкса, чем у мужчин (на 0,84; 95% ДИ 0,13-1,5; р < 0,03; см. рис. 4), независимо от длительности контакта пищевода с кислотой.

Обсуждение

В настоящем исследовании изучалось влияние старения на физиологию пищевода и выраженность ГЭРБ в большой группе больных с симптомами желудочно-пищеводного рефлюкса. Медиана возраста 985 участников, включенных в анализ, составила 49 лет, причем диапазон колебаний этого показателя был широким: около 100 участников были старше 70 лет. Исследование выявило, что с возрастом длительность контакта пищевода с кислотой статистически значимо возрастает, но это увеличение не сопровождается соответствующим увеличением выраженности симптомов рефлюкса. Многомерный анализ и групповые сравнения свидетельствуют, что у пожилых происходит постепенная деградация ПЖП (т. е. укорочение абдоминальной части НПС) и прогрессирование нарушений перистальтики пищевода, что отчасти объясняет увеличение распространенности осложненной ГЭРБ в этой возрастной группе.

Исследование подтвердило значимость структуры и функции ПЖП в формировании противорефлюксного барьера. Давление в зоне НПС и длина абдоминальной части НПС были независимыми прогностическими факторами для длительности контакта пищевода с кислотой, причем связь между этими параметрами оказалась непрерывной. Пороговых значений для давления в зоне НПС и длины абдоминальной части НПС, обозначающих отклонение от нормы, не выявлено (см. рис. 1). У больных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы не отмечено скачкообразных изменений длительности контакта пищевода с кислотой по сравнению с теми, у кого грыжи не было; по мере укорочения абдоминальной части НПС длительность контакта пищевода с кислотой постепенно увеличивалась в пределах наблюдаемого диапазона. Влияние длины абдоминальной части НПС на этот показатель было более выраженным, чем влияние давления в зоне НПС и моторики пищевода (см. рис. 1). Важное значение имело положение тела. Этот вывод согласуется с тем, что механизмы рефлюкса в положении лежа и стоя, по-видимому, разные (в настоящем исследовании эти механизмы не изучались). В вертикальном положении основной путь развития рефлюкса — ПРНПС [8, 9]. В положении лежа он подавляется и рефлюкс возникает только в случае выраженной слабости или структурной неполноценности ПЖП (противорефлюксного барьера) [24, 25]. В случае рефлюкса очищение пищевода происходит за счет акта глотания, за которым следует первичная перистальтика пищевода [26]. При рефлюксе во время сна глотание может отсутствовать. Более того, в положении стоя клиренсу способствует сила тяжести, а в положении лежа необходима эффективная перистальтика (см. рис. 2) [27].

После выявления функциональных показателей, которые статистически значимо связаны с длительностью контакта пищевода с кислотой, был предпринят отдельный анализ с целью определить, можно ли с помощью этих показателей объяснить наблюдаемое у пожилых лиц увеличение длительности контакта пищевода с кислотой. В целом каждые 10 лет последняя возрастает на 1,1 % (95% ДИ 0,6-1,4 %; см. рис. 3, А). Возрастное увеличение тяжести ГЭРБ коррелирует с прогрессирующим укорочением абдоминальной части НПС и увеличением частоты нарушений моторики пищевода (см. рис. 3, В, С). Давление в зоне НПС не относится к независимым прогностическим факторам тяжести ГЭРБ. Сравнение групп показало, что эти механизмы играют важную роль у большинства обследованных пожилых пациентов (старше 70 лет). С выявленными закономерностями согласуются также данные о большей выраженности возрастного увеличения длительности контакта пищевода с кислотой в положении лежа. Это говорит в пользу гипотезы о том, что наиболее значимой причиной увеличения тяжести ГЭРБ у пожилых служат прогрессирующие нарушения в структуре противорефлюксного барьера (укорочение абдоминальной части НПС, но не уменьшение давления в зоне НПС). Кроме того, из-за наблюдающегося с возрастом прогрессирования нарушений моторики пищевода действие кислоты на слизистую оболочку пищевода усиливается, особенно в положении лежа. В отсутствие проспективных исследований невозможно определить, служат ли эти изменения причиной или следствием ГЭРБ. И то, и другое предположение имеют свои обоснования. По данным настоящего исследования, статистически значимых изменений моторики пищевода и функции НПС с возрастом не происходит, за исключением небольшого снижения давления в момент сокращения. Это говорит о роли генетических факторов в патогенезе ГЭРБ, предрасполагающих к возрастным структурным изменениям ПЖП [21] и утрате холинергических нейронов подслизистого и межмышечного сплетений, что способствует нарушению функции пищевода [28]. Вырабатывающиеся при рефлюкс-эзофагите провоспалительные цитокины подавляют моторику пищевода [29], а повреждение слизистой оболочки соляной кислотой приводит к рубцеванию и укорочению пищевода, в результате чего НПС перемещается в грудную полость [30]. Оба эти процесса могут существовать одновременно, формируя порочный круг, при котором повреждение слизистой оболочки усугубляет структурные нарушения противорефлюксного барьера.

Данные опросника, который заполняли 407 участников, дали дополнительную информацию о ГЭРБ у пожилых. Как и ожидалось, тяжесть симптомов рефлюкса возрастала с увеличением длительности контакта пищевода с кислотой. Однако возрастного увеличения тяжести не отмечено, несмотря на то что у пожилых лиц длительность контакта пищевода с кислотой больше. Более того, при одинаковой длительности контакта пищевода с кислотой выраженность симптомов с возрастом ослабевает (см. рис. 4). Это согласуется с результатами крупного анализа данных 5 проспективных рандомизированных контролируемых исследований ИПП при ГЭРБ [31]. Анализ показал, что с возрастом тяжесть эзофагита возрастает, но данных о сопутствующем увеличении тяжести симптомов ГЭРБ не получено  [31]. Действительно, многие исследователи (в т. ч. авторы крупного проспективного исследования длительностью 17 лет) показали, что выраженность симптомов рефлюкса у пожилых не меняется или даже уменьшается, несмотря на возрастание частоты желудочно-пищеводного рефлюкса и осложнений ГЭРБ [2 5,32].

Вероятность систематической ошибки, связанной с отбором пациентов, мала, т. к. выраженность симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса по мере увеличения возраста и длительности контакта пищевода с кислотой не возрастает. Тем не менее такая ошибка возможна. Дело в том, что возрастные изменения желудочно-пищеводного рефлюкса больше выражены в положении лежа, чем в положении стоя. В то же время во сне (т. е. в положении лежа) больной может не заметить эти симптомы. В результате регистрируемая выраженность симптомов не соответствует реальной и не согласуется с данными об увеличении тяжести ГЭРБ у пожилых. Нельзя исключить и нежелание пожилых лиц обращаться к врачу. Тем не менее появляется все больше данных о том, что уменьшение частоты тяжелых проявлений ГЭРБ обусловлено снижением чувствительности внутренних органов [33, 34] вероятно, за счет утраты афферентной иннервации [28]. Снижение чувствительности пищевода может способствовать усилению повреждающего действия соляной кислоты из-за ослабления стимуляции глотательных движений.

Недостаток данного исследования, как и многих других, посвященных изучению желудочно-пищеводного рефлюкса, — малое количество здоровых добровольцев из разных возрастных групп. Б данном исследовании подходящей группой сравнения могли бы служить пациенты с симптомами рефлюкса и нормальной длительностью контакта пищевода с кислотой, поскольку возрастных изменений моторики пищевода или функции НПС, не зависящих от ГЭРБ, не выявлено. Более того, физиологические параметры пищевода у этой группы участников оказались практически такими же, как и показатели, определенные в нашей лаборатории в ходе предыдущих исследований у лиц без симптомов рефлюкса, не страдающих ГЭРБ [21]. Такой параметр, как наличие повреждений слизистой оболочки пищевода, не включали в анализ, однако признаки эзофагита не считаются надежными показателями тяжести ГЭРБ, поскольку при этом заболевании часто эмпирически назначают ИПП. Инвазивные исследования, занимающие много времени, подтвердили причинно-следственную связь между физиологическими параметрами пищевода и желудочно-пищеводным рефлкжсом, но для крупных клинических исследований такая методика непригодна. Несмотря на то что применение пищеводной манометрии для оценки моторики пищевода и состояния ПЖП имеет свои ограничения [35, 36], стандартная методика в достаточной мере отражает патофизиологические изменения в пищеводе. Например, давление в зоне НПС коррелирует с растяжимостью ПЖП, оцениваемой с помощью баростата. Зона перекрытия между внутренним (НПС) и внешним (ножки диафрагмы) компонентом ПЖП (по данным манометрии с высоким разрешением) служит показателем нестабильности противорефлюксного барьера (Fox et al., неопубликованные данные). В настоящем исследовании число участников было достаточно большим, чтобы обеспечить необходимую статистическую мощность для оценки влияния указанных факторов на длительность контакта пищевода с кислотой. Таким образом, стандартная стационарная пищеводная манометрия позволяет получить показатель, с помощью которого можно проверить гипотезы, выдвинутые с использованием более сложных методов изучения механики пищевода (при условии, что обследуют большое число больных). В пользу этого утверждения свидетельствует наличие статистически значимой связи между возрастом, физиологией пищевода и длительностью контакта пищевода с кислотой. Однако тот факт, что регрессионная модель лишь отчасти объясняет вариабельность длительности контакта пищевода с кислотой (г = 0,33), можно отнести на счет разницы в методах измерения. Кроме того, причиной могли быть такие неучтенные факторы, как диета [37], слюноотделение [38], продукция соляной кислоты в желудке и скорость его опорожнения [39].

Цель обследования, направленного на оценку функции пищевода, — выяснить, какие физиологические механизмы лежат в основе заболеваний пищевода и наблюдающихся у пациентов симптомов, и выбрать оптимальные методы лечения. На сегодня больным с типичными симптомами желудочно-пищеводного рефлюкса не рекомендуется проводить пищеводную манометрию и рН-метрию, поскольку терапия первой линии не зависит от результатов этих исследований [1]. Однако, по мере того как все большему числу пациентов эмпирически назначают ИПП, становится ясно, что такое лечение помогает не всем и устраняет не все симптомы. Сочетанное применение рН-метрии и многоканальной внутриполостной импедансометрии показало, что частая причина сохранения жалоб на фоне лечения — щелочной рефлюкс [40]. Возможно, пожилым пациентам со стойкими симптомами рефлюкса, у которых противорефлюксный барьер функционирует нестабильно или его структура нарушена, показаны немедикаментозные методы лечения (например, фундопликация), а пациентам с нарушением функции НПС — лекарственные средства, подавляющие ПРНПС (например, баклофен).Хирургическое вмешательство в подобных случаях не всегда подходит, а эндоскопические противорефлюксные процедуры пока не внедрены в клиническую практику [1]. В любом случае данное исследование показало, что для предупреждения возрастного увеличения тяжести ГЭРБ могут применяться методы, направленные на восстановление нормальной структуры противорефлюксного барьера.

Литература

1. Fox М, Forgacs I. Gastro-oesophageal reflux disease. BMJ 2006;332:88-93.

2. El-Serag HB. Time trends of gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:17-26.

3. Zhu H, Pace F, Sangaletti 0, et al. Features of symptomatic gastroesophageal reflux in elderly patients. Scand J Gastroenterol 1993;28:235-238.

4. Collen MJ, Abdulian JD, Chen YK. Gastroesophageal reflux disease in the elderly: more severe disease that requires aggressive therapy. Am J Gastroenterol 1995;90:1053-1057.

5. Triadafilopoulos G, Sharma R. Features of symptomatic gastroesophageal reflux disease in elderly patients. Am J Gastroenterol 1997;92:2007-2011.

6. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, et al. Symptomatic gastroesophageal reflux asa risk factor for esophageal adenocarci-noma. N Engl J Med 1999;340:825-831.

7. Zaninotto G, DeMeesterTR, Schwizer W, et al. The lower esophageal sphincter in health and disease. Am J Surg 1988;155:104-111.

8. Holloway RH, Hongo M, Berger K, et al. Gastric distention: a mechanism for postprandial gastroesophageal reflux. Gastro-enterology 1985;89:779-784.

9. McNally E, Kelly J, Ingelfinger F. Mechanism of belching: effect of gastric distention with air. Gastroenterology 1964;46:254-259.

10. Bredenoord AJ, Weusten BL, Timmer R, et al. Gastro-oesophageal reflux of liquids and gas during transient lower oe-sophageal sphincter relaxations. Neurogastroenterol Mot 2006;18:888-893.

11. Trudgill NJ, Riley SA. Transient lower esophageal sphincter relaxations are no more frequent in patients with gastroesophageal reflux disease than in asymptomatic volunteers. Am J Gastroenterol 2001;96:2569-2574.

12. Iwakiri K, Hayashi Y, Kotoyori M, et al. Transient lower esophageal sphincter relaxations (TLESRs) are the major mechanism of gastroesophageal reflux but are not the cause of reflux disease. Dig DisSci 2005;50:1072-1077.

13. Bredenoord AJ, Weusten BL, Curvers WL, et al. Determinants of perception of heartburn and regurgitation. Gut 2006;55:313-318.

14. Scheffer RC, Gooszen HG, Hebbard GS, et al. The role of trans-sphincteric pressure and proximal gastric volume in acid reflux before and after fundoplication. Gastroenterology 2005;129:1900-1909.

15. Kahrilas PJ. Anatomy and physiology of the gastroesophageal junction. Gastroenterol Clin North Am 1997;26:467-486.

16. Pandoifino JE, Shi G,Trueworthy B, et al. Esophagogastric junction opening during relaxation distinguishes nonhernia reflux patients, hernia patients, and normal subjects. Gastroenterology 2003;125:1018-1024.

17. Bredenoord AJ, Weusten BL, Timmer R, et al. Intermittent spatial separation of diaphragm and lower esophageal sphincter favors acidic and weakly acidic reflux. Gastroenterology 2006;130:334-340.

18. Cadiot G, Bruhat A, Rigaud D, et al. Multivariate analysis of pathophysiological factors in reflux oesophagitis. Gut 1997;40:167-174.

19. Jones MR Sloan SSJovanovicB, etal. Impaired egress rather than increased access: an important independent predictor of erosive oesophagitis. Neurogastroenterol Motil 2002;14:625-631.

20. Meshkinpour H, Haghighat P, Dutton C. Clinical spectrum of esophageal aperistalsis in the elderly. Am J Gastroenterol 1994;89:1480-1483.

21. Mohammed I, Cherkas LF, Riley SA, et al. Genetic influences in gastro-oesophageal reflux disease: a twin study. Gut 2003;52:1085-1089.

22. Johnsson F, Joelsson B, Isberg PE. Ambulatory 24 hour intra-esophageal pH-monitoring in the diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Gut 1987;28:1145-1150.

23. Schindlbeck NE, Heinrich C, Konig A, et al. Optimal thresholds, sensitivity, and specificity of long-term pH-metry for the detection of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1987;93:85-90.

24. Campos GM, Peters JH, DeMeester TR, et al. The pattern of esophageal acid exposure in gastroesophageal reflux disease influences the severity of the disease. Arch Surg 1999;134:882-888.

25. Ouatu-Lascar R, Lin OS, Fitzgerald RC, et al. Upright versus supine reflux in gastroesophageal reflux disease. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:1184-1190.

26. Anggiansah A, Taylor G, Bright N, et al. Primary peristalsis is the major acid clearance mechanism in reflux patients. Gut 1994;35:1536-1542.

27. Simren M, Silny J, Holloway R, et al. Relevance of ineffective oesophageal motility during oesophageal acid clearance. Gut 2003;52:784-790.

28. Wade PR, CowenT. Neurodegeneration:a key factor in the ageing gut. Neurogastroenterol Motil 2004;16(Suppl 1):19-23.

29. Rieder F, Cheng L, Harnett KM, et al. Gastroesophageal reflux disease-associated esophagitis induces endogenous cytokine production leading to motor abnormalities. Gastroenterology 2007;132:154-165.

30. Kahrilas PJ, Dodds WJ, Hogan WJ, et al. Esophageal peristaltic dysfunction in peptic esophagitis. Gastroenterology 1986;91:897-904.

31. Johnson DA, Fennerty MB. Heartburn severity underestimates erosive esophagitis severity in elderly patients with gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2004;126:660-664.

32. Isolauri J, Luostarinen M, Isolauri E, et al. Natural course of gastroesophageal reflux disease: 17-22 year follow-up of 60 patients. Am J Gastroenterol 1997;92:37-41.

33. Lasch H, Castell DO, Castell JA. Evidence for diminished viscera! pain with aging: studies using graded intraesophageal balloon distension. Am J Physiol 1997;272:G1-G3.

34. Fass R, Pulliam G, Johnson C, et al. Symptom severity and oesophageal chemosensitivity to acid in older and young patients with gastro-oesophageal reflux. Age Ageing 2000;29:125-130.

35. Agrawal A, Tutuian R, Hila A, et al. Identification of hiatal hernia by esophageal manometry: is it reliable? Dis Esophagus 2005;18:316-319.

36. Fox M, Hebbard G, Janiak P, et al. High-resolution manometry predicts the success of oesophageal bolus transport and identifies clinically important abnormalities not detected by conventional manometry. Neurogastroenterol Motil 2004;16:533-542.

37. FoxM, BarrC, Nolan S, et al. The effects of dietary fat and calorie density on esophageal acid exposure and reflux symptoms. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:439-444.

38. Helm JF, Dodds WJ, Pelc LR, et al. Effect of esophageal emptying and saliva on clearance of acid from the esophagus. N Engl JMed 1984;310:284-288.

39. Grossi L, Ciccaglione AF, Travaglini N, et al. Swallows, oesophageal and gastric motility in normal subjects and in patients with gastro-oesophageal reflux disease: a 24-h pH-manometric study. Neurogastroenterol Motil 1998;10:115-121.

40. Mainie I, Tutuian R, Shay S, et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory im-pedance-pH monitoring. Gut 2006;55:1398-1402.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru