Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Дрожжеподобные грибы в желудочной
слизи при кислотозависимых заболеваниях
Л.Б. Лазебник, С.Г. Хомерики, И.А. Морозов,
В.И. Касьяненко, Л.А. Звенигородская, Н.М. Хомерики,
Л.С. Гончаренко
Центральный научно-исследовательский институт
гастроэнтерологии, Москва
Успехи, достигнутые в последнее десятилетие в
лечении кислотозависимых заболеваний,
ассоциированных с H.pylori, основываются на
раскрытии роли H.pylori в патогенетических
механизмах этих заболеваний. Однако после широкого
внедрения в клиническую практику мощных
антисекреторных средств и антибиотиков с целью
уничтожения H.pylori, стало ясно, что эрадикация
H.pylori нередко приводит к развитию других
патологических состояний, также нарушающих
нормальную жизнедеятельность организма. (Ливзан,
2004)
В некоторых исследованиях было обнаружено, что
после недельного курса терапии амоксициллином и
кларитромицином увеличивается высеваемость Candida
albicans из стула больных [Мараки с соавторами]. Как
известно, дрожжеподобные грибы (в том числе и
Candida albicans) являются классическими
представителями транзиторной флоры. Присутствуя в
большом количестве в окружающей среде, они легко
попадают в ротовую полость и дыхательные пути. При
снижении иммунологической реактивности организма они
легко фиксируются на поверхности многослойного
плоского эпителия ротовой полости или слизистой
пищевода. Однако кислая среда и протеолитические
ферменты желудка представляет для них трудно
преодолимое препятствие. Очень небольшому количеству
клеток гриба (укрывшись в желудочной слизи) удается
проникнуть в кишечник, где существуют более
благоприятные условия для их роста и размножения.
Рис.1. Единичные клетки
дрожжеподобных грибов на фоне большого количества
H.pylori. Окраска по Грамму. Увеличение х900
Изучение высеваемости дрожжеподобных грибов рода
кандида из желудочного сока показало, что после
курса стандартной тройной терапии у H.pylori
-позитивных больных, когда рН желудочного сока
увеличивается в 2 раза, высеваемость из него Candida
spp. возрастает в 2,5 раза. Более того, в ходе
антисекреторной монотерапии ингибиторами протонной
помпы у H.pylori-негативных больных при увеличении
рН желудочного сока в 3 раза, высеваемость из него
Candida spp. увеличивается в 3,5 раза. [Госцимски с
соавт., 2002]. Следует отметить, что Candida
albicans составляет лишь 41% от грибов рода кандида,
высеваемых из желудочного содержимого. Из других
представителей чаще встречаются C. tropicalis (30%),
C. glabrata (9%) или смешанные культуры [Zwolincka,
2001]. Является нарастание биомассы грибковой флоры
в желудке безразличным для организма?
Проведение проспективного исследования показало,
что отсутствие эрадикации H.pylori после стандартной
тройной терапии приводит в 17% случаев к
возникновению рецидива язвенной болезни, а если
эрадикация была достигнута – то в 10% случаев все
равно возникает рецидив. Добавление фунгицидного
препарата позволяет не только существенно снизить
высеваемость Candida albicans из кишечного
содержимого, но и полностью исключить развитие
рецидива заболевания в случае достижения эрадикации
H.pylori [Гриневич, 2003]. Вероятно, активация
грибковой флоры в верхних отделах пищеварительного
тракта каким-то образом задействована в
патофизиологических механизмах персистенции
воспалительного процесса в гастродуоденальной зоне.
Рис. 2. Дрожжеподобные грибы
при отсутствии H.pylori. Окраска по Грамму.
Увеличение х1800
Усиление или ослабление явлений микробного
антагонизма между дрожжеподобными грибами и H.pylori
может существенно влиять на характер патологического
процесса в слизистой оболочке желудка и
двенадцатиперстной кишки. В последние годы изучение
компонентов микробной клетки H.pylori позволило
выделить полипептидные факторы, обладающие высокой
фунгицидной активностью (особенно в отношении
мицелярных форм грибов) [Lee, 2002]. Вероятно,
присутствие H.pylori в слизистой оболочке желудка и
низкие значения внутрижелудочного рН препятствуют
проникновению и развитию дрожжеподобных грибов во
внутренней среде организма, тогда как подавление
этих факторов в ходе эрадикационной терапии
способствует активизации грибковой флоры.
Цель исследования – изучить частоту встречаемости
дрожжеподобных грибов рода Candida и H.pylori в
желудочной слизи при различных заболеваниях верхних
отделов желудочно-кишечного тракта, а также выявить
факторы, влияющие на раздельную либо совместную
персистенцию этих микроорганизмов в слизистой
оболочке желудка.
Рис. 3. Внутрижелудочные
барьеры для проникновения дрожжеподобных грибов в
тонкую кишку. RPL – рибосомальный протеин L,
обладающий фунгицидной активностью
Материал и методы
исследования.
Материалом для исследования служили биоптаты
слизистой оболочки желудка, полученные при первичной
эзофагогастродуоденоскопии и при контрольном
обследовании после проведения курса
антихеликобактерной терапии у больных, находившихся
на амбулаторном либо стационарном лечении в
подразделениях ЦНИИГ. Присутствие H.pylori и
дрожжеподобных грибов в желудочной слизи выявляли,
используя гистологический метод и метод
цитологического исследования раздавленного биоптата
с окраской по Грамму. Обследование проведено у 679
больных с различными заболеваниями верхних отделов
пищеварительного тракта. Среди обследованных
преобладали женщины (394 человека). По результатам
эндоскопического обследования были выделены группы
больных: с эрозивно-язвенным поражением
двенадцатиперстной кишки, рубцовой деформацией
двенадцатиперстной кишки, эрозивно-язвенным
поражением желудка, хроническим гастритом или
гастродуоденитом и гастро-эзофагеальной рефлюксной
болезнью (ГЭРБ). Возраст больных от 21 года до 83
лет. Заболевания двенадцатиперстной кишки чаще
наблюдались у больных в возрасте до 50 лет, тогда
как эрозивно-язвенные поражения желудка и ГЭРБ
преобладали у больных старших возрастов. (Таблица
1.)
Таблица 1.
Клиническая характеристика обследованных больных
Эндоскопически
верифицированные заболевания |
Возрастные
группы |
21-50 лет
(n=318) |
51-83 года
(n=361) |
Обострение
хронической язвы двенадцатиперстной кишки или
эрозивный бульбит (%) |
21 |
16 |
Обострение
хронической язвы желудка или эрозивный гастрит
(%) |
11 |
19 |
Рубцовая
деформация двенадцатиперстной кишки (%) |
19 |
18 |
Хронический
гастрит или хронический гастродуоденит (%) |
46 |
38 |
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (%) |
3 |
9 |
Результаты
исследования и их обсуждение
Дрожжеподобные грибы в желудочной слизи при
первичном обследовании были выявлены у 112 больных
(16,5%). На фоне большого количества H.pylori
обнаруживались лишь единичные клетки Candida spp.
При отсутствии H.pylori они встречались в большем
количестве. Их можно обнаружить также в цитоплазме
нейтрофильных гранулоцитов, хотя, как известно,
фагоцитоз при этом часто носит незавершенный
характер. Выявляются дрожжеподобные грибы также и
при гистологическом исследовании, часто в просвете
пилорических желез и на поверхности эпителия. Однако
инвазия через слой эпителиальных клеток практически
никогда не наблюдается.
Контрольное обследование после курса
антихеликобактерной терапии было проведено 52
больным. При этом достижение эрадикации H.pylori
было констатировано у 85% больных. В этой группе
Candida spp были обнаружены у 17 больных (33 %)
(Таблица 2). Дрожжеподобные грибы при этом
встречались в виде многочисленных колоний и даже
отдельных мицелярных форм. У двух больных имела
место совместная персистенция дрожжеподобных грибов
с H.pylori.
Таблица 2.
Выявление микроорганизмов в желудочной слизи при
различных заболеваниях
|
H.pylori % |
Candida spp.
% |
H.pylori+Candida spp. % |
Обострение
хронической язвы двенадцатиперстной кишки или
эрозивный бульбит (n=132) |
60 |
13 |
10 |
Обострение
хронической язвы желудка или эрозивный гастрит
(n=107) |
30 |
16 |
4 |
Рубцовая
деформация двенадцатиперстной кишки (n=120) |
46 |
17 |
5 |
Хронический
гастрит или хронический гастродуоденит (n=279) |
26 |
21 |
4 |
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (n=41) |
20 |
5 |
0 |
После проведения
эрадикационной терапии (n=52) |
15 |
33 |
4 |
При первичном обследовании в разных группах
больных частота встречаемости Candida spp.
варьировала: она была максимальной у больных с
хроническим гастродуоденитом и минимальной у больных
с ГЭРБ. В группе больных с ГЭРБ ни разу не
наблюдалось случаев совместной персистенции
микроорганизмов, хотя H.pylori обнаруживался у 20%
больных с ГЭРБ.
Рис. 4. Дрожжеподобные грибы в
желудочной слизи после курса эрадикационной терапии.
Окраска по Грамму. Увеличение х1200
Как и следовало ожидать, чаще всего H.pylori
встречался у больных с эрозивно-язвенными
поражениями двенадцатиперстной кишки. В этой группе
дрожжеподобные грибы присутствовали в желудочной
слизи у 13% больных, и наблюдалась высокая частота
совместной персистенции этих микроорганизмов (10%).У
больных с рубцовой деформацией двенадцатиперстной
кишки снижалась частота выявления H.pylori,
увеличивалась встречаемость Candida spp., а их
совместная персистенция наблюдалась в два раза реже,
чем в период обострения.
Лишь у 4% больных была обнаружена совместная
персистенция H.pylori и Candida spp. в группах
больных с эрозивно-язвенным поражением желудка и
хроническим гастродуоденитом, хотя частота
встречаемости Candida spp при эрозивно-язвенном
поражении желудка была существенно ниже.
Рис.5. Псевдомицелий C.albicans
в желудочной слизи после курса эрадикационной
терапии. Окраска по Грамму. Увеличение х1200
Присутствие дрожжеподобных грибов в желудочной
слизи, также как и их совместная персистенция с
H.pylori у больных в возрасте старше 50 лет
наблюдается реже, чем в молодом возрасте. (Таблица
3). Значительно реже при этом встречается и H.pylori.
Существенные различия между возрастными группами
выявляются и при проведении антихеликобактерной
терапии. При почти одинаковом уровне эрадикации
H.pylori в различных возрастных группах, частота
встречаемости дрожжеподобных грибов в старших
возрастных группах более чем в два раза выше.
Удивительно, что при этом в старшем возрасте
практически не встречается совместной персистенции
микроорганизмов. В возрастных группах до 50 лет
после проведения эрадикационного курса ни частота
встречаемости дрожжеподобных грибов, ни частота их
совместной персистенции с H.pylori практически не
меняются.
Таблица 3. Возрастные и половые
различия в выявлении микроорганизмов в желудочной
слизи
|
H.pylori % |
Candida spp. % |
H.pylori+Candida spp. % |
Возрастная группа
больных от 21 до 50 лет (n=318) |
47 |
18 |
6 |
После проведения
эрадикационной терапии (n=31) |
16 |
16 |
6 |
Возрастная группа
больных от 51 до 83 лет (n=361) |
30 |
15 |
4 |
После проведения
эрадикационной терапии (n=21) |
14 |
38 |
0 |
женщины (n=394) |
31 |
17 |
4 |
После проведения
эрадикационной терапии (n=27) |
15 |
30 |
0 |
мужчины (n=285) |
43 |
16 |
7 |
После проведения
эрадикационной терапии (n=25) |
16 |
36 |
8 |
При существенно более высокой частоте выявления
H.pylori у мужчин, по сравнению с женщинами, частота
встречаемости дрожжеподобных грибов в желудочной
слизи у них не различалась, однако совместная
персистенция микроорганизмов у женщин встречалась
почти в два раза реже. Проведение
антихеликобактерной терапии при почти одинаковом для
мужчин и женщин уровне эрадикации H.pylori, чаще
сопровождалось появлением в желудочной слизи
дрожжеподобных грибов у мужчин. Причем у женщин
практически не наблюдалось совместной персистенции
H.pylori и Candida spp., тогда как у мужчин этот
показатель после лечения даже возрастал.
Как известно, при нормально функционирующем
желудке, отсутствуют условия для массового
проникновения условно-патогенных грибов в кишечник
через кислотно-пептический барьер. Присутствие
H.pylori в желудке усиливает этот барьер, прежде
всего за счет стимуляции секреции соляной кислоты и,
возможно, за счет активизации воспалительной реакции
в слизистой оболочке желудка. Кроме того, как
установлено в последние годы, H.pylori сам обладает
фунгицидными свойствами. Эти свойства обусловлены
компонентом микробной клетки - терминальным
фрагментом рибосомального протеина L1, состоящим из
19 аминокислотных остатков и названным НР(2-20).
Воздействие НР(2-20) на мембрану грибковой клетки
приводит к нарушению ее структуры с образованием
крупных пор, через которые ионы калия начинают
выходить во внешнюю среду. Это заканчивается лизисом
грибковой клетки. Интересно, что фунгицидное
действие НР(2-20) не сопровождается гемолизом
человеческих эритроцитов, т.е. воздействие на
мембраны носит избирательный характер. (Ли, 2002).
Что же происходит при эрадикационной терапии?
Мощные антисекреторные средства снимают
кислотно-пептический барьер, а антибиотики убирают с
дороги H.pylori с его фунгицидным компонентом.
Сочетание этих воздействий приводит к созданию в
желудке среды, благоприятной для развития грибковой
флоры, которая затем в больших количествах поступает
в тонкую кишку.
Следует подчеркнуть, что обнаружение
дрожжеподобных форм и даже псевдомицелия грибов в
желудочной слизи еще не является критерием для
установления диагноза кандидоза желудка (т.к. в
большинстве случаев отсутствует адгезия к
эпителиальным клеткам желудка и нет инвазивного
роста). Однако, нарастание биомассы дрожжеподобных
грибов является предпосылкой – реальным
риск-фактором для развития кандидоза кишечника
(особенно при наличии в желудочном содержимом
псевдомицелия гриба). Как известно, мицеллярные
формы Candida spp легко адгезируются к энтероцитам.
Псевдомицелий, попадая в двенадцатиперстную кишку
уже из желудка, имеет больше шансов для фиксации на
клеточных структурах эпителия кишки и быстрого
начала инвазивного роста уже в начальных отделах
тонкой кишки с развитием классических проявлений
кандидоза кишечника.
Как показало проведенное нами исследование, после
успешного курса эрадикационной терапии, (когда
H.pylori отсутствует) дрожжеподобные грибы
обнаруживаются в желудочной слизи чаще и уже в
значительно большем количестве, образуя иногда целые
колонии. Условия для Candida spp настолько
благоприятны, что они образуют даже псевдомицелярные
структуры (ведь фунгицидные компоненты H.pylori
особенно активны в отношении мицелярных форм гриба).
Труднее поддаются интерпретации обнаруженные нами
случаи совместной персистенции дрожжеподобных грибов
с H.pylori, особенно после неудачного курса
эрадикационной терапии. Можно дать несколько
объяснений полученным нами фактам, но все они в
настоящий момент носят гипотетический характер и не
имеют пока строгих научных подтверждений:
1- возможно, что не все штаммы H.pylori способны
к выработке фунгицидных пептидов
2- возможно среди множества видов кандида есть
такие, которые не чувствительны к хеликобактерным
фунгицидным пептидам и могут даже формировать
псевдомицелий в окружении H.pylori (справа)
3- возможно в процессе бациллярно-кокковой
трансформации H.pylori (справа внизу) (под действием
антибиотиков) он утрачивает способность к выработке
фунгицидных пептидов.
Для подтверждения этих положений требуется
проведение специальных микробиологических
исследований.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в желудочной слизи и на
поверхности эпителия у больных с органическими
заболеваниями гастродуоденальной зоны дрожжеподобные
грибы при первичном обследовании встречаются в
среднем у 16,5% больных, преимущественно в виде
единичных клеток.
После успешного курса эрадикационной терапии (в
отсутствии H.pylori) дрожжеподобные грибы
встречаются в желудочной слизи значительно чаще (у
33% больных) и часто в форме крупных колоний и
псевдомицелия.
Совместная персистенция H.pylori с Candida spp в
желудочной слизи в два раза чаще встречается у
больных с обострением эрозивно-язвенного поражения
двенадцатиперстной кишки, чем у больных с поражением
желудка или рубцовой деформацией двенадцатиперстной
кишки и практически не встречается у больных с ГЭРБ.
Широко применяемая для лечения язвенной болезни
антихеликобактерная терапия создает реальные
предпосылки для развития кандидоза кишечника и
должна обязательно сопровождаться назначением
фунгицидных препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
- Maraki S, Mouzas IA, Kontoyiannis DP,
Chatzinikolaou I, Tselentis Y, Samonis G. /Prospective
evaluation of the impact of amoxicillin,
clarithromycin and their combination on human
gastrointestinal colonization by Candida species.
//Chemotherapy. – 2001. –V.47. – N.3. – P.215-8
- Goscimski A, Matras J, Wallner G. /Microflora
of gastric juice in patients after eradication of
Helicobacter pylori and treatment with a proton
pump inhibitor. // Wiad Lek. -2002. - V.55.
–N.1-2. –P.19-28
- Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Сас Е.И.,
Кравчук Ю.А. /Клиническая эффективность пимафуцина
в составе комплексной эрадикационной терапии
язвенной болезни. //Фарматека. – 2003. - №7.
–С.17-20
- Zwolinska-Wcisto M., Budak A., Bogdat J.,
Trojanowska D., Stachura J. /Fungal colonization
of gastric mucosa and its clinical relevance. //Med.Sci.Monit.
-2001. –V.7. –N.5. – P.982-988
- Ливзан М.А., Кононов А.В., Мозговой С.И. /Экс-хеликобактерный
гастрит: неологизм или клиническая реальность?
//Экспериментальная и клиническая
гастроэнтерология. -2004. - №5. –с.55-59.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru