Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Хроническая ежедневная головная боль (ХЕГБ) беспокоит
пациентов более 15 дней в месяц на протяжении более трех месяцев. ХЕГБ не
является самостоятельной нозологической формой, а представляет синдром,
включающий различные первичные и вторичные головные боли (ГБ).
Распространенность ХЕГБ в популяции составляет примерно 3–5%, а в
специализированных клиниках доля пациентов с ежедневной или почти ежедневной
ГБ достигает 70–80%. Заболевание обуславливает значительное снижение качества
жизни, нарушает социальную активность пациентов и их трудоспособность, а также
представляет собой сложную проблему с точки зрения терапии.
Самыми частыми формами ХЕГБ являются хроническая мигрень (ХМ),
хроническая ГБ напряжения (ХГБН) и абузусная ГБ. ХЕГБ в большинстве случаев
является осложнением длительно существующей эпизодической ГБ и лишь у немногих
пациентов с момента своего дебюта принимает ежедневный или почти ежедневный
характер.
Среди факторов хронизации ГБ описаны ожирение, женский пол,
исходно частая ГБ (более 1 раза в неделю), чрезмерное употребление
анальгетических препаратов (более 10 дней в месяц) и эмоциональный стресс. У
более чем половины пациентов с ХЕГБ выявляются нарушения сна и расстройства
настроения депрессивного и тревожного характера.
Патогенез ХЕГБ в настоящее время изучен недостаточно.
Предполагаются два основных механизма, которые могут лежать в основе
хронизации разных форм ГБ — сенситизация ноцицептивных структур и снижение
активности антиноцицептивных отделов центральной нервной системы (ЦНС).
При мигрени периферическая сенситизация происходит в сенсорных
нейронах, иннервирующих внутримозговые сосуды и оболочки. Центральная
сенситизация (ЦС) описана в спинномозговом ядре тройничного нерва, куда
стекаются импульсы от мозговых оболочек и кожи лица. Многие пациенты
испытывают неприятные ощущения во время и между приступами мигрени при бритье,
расчесывании волос, ношении очков и украшений. Ощущение боли при воздействии
неболевого раздражителя обозначается как аллодиния, которая в настоящее время
часто коррелирует с центральной сенситизацией. Различают статическую (от
давления или укола) и динамическую (от поглаживания) аллодинию. При дальнейшем
течении некупированного приступа мигрени включаются более центральные отделы
ноцицептивной системы. Уже при активации таламуса аллодиния становится
двусторонней, ее зона может с головы и лица переходить на руку. При
эпизодической мигрени в течение 72 часов включаются антиноцицептивные системы,
которые приводят к купированию мигренозного приступа.
Со временем признаки ЦС исчезают не полностью после окончания
приступа, и постепенно формируется стабильная ЦС, которая поддерживает боль в
хроническом состоянии. При этом нейроны в ЦНС становятся слабо или совсем
нечувствительными к периферическим воздействиям. На этом этапе терапевтические
воздействия должны быть направлены на усиление нисходящих антиноцицептивных
влияний — on/off-нейроны в околоводопроводном сером веществе (ОСВ),
антиноцицептивная функция которых нарушена при ХЕГБ.
В настоящее время для профилактики ГБ активно используются
антидепрессанты. Показано, что анальгетическое действие трициклических
антидепрессантов (ТЦА) не зависит от их антидепрессивного действия и
обусловлено их сочетанным серотонинергическим и норадреналинергическим
действием. В то же время более безопасные селективные ингибиторы обратного
захвата серотонина (СИОЗС) недостаточно эффективны в лечении мигрени и ХГБН
[21].
Венлафаксин, структурно новый антидепрессант, по химической
структуре отличен от ТЦА, однако также угнетает обратный захват серотонина
(5-HT) и норадреналина. Кроме того, по сравнению с амитриптилином препарат
действует более специфично на эти рецепторы. Венлафаксин облегчает головную
боль так же эффективно, как и ТЦА, но вызывает гораздо меньше побочных
эффектов. В ходе двойного слепого исследования профилактического эффекта СИОЗС
и венлафаксина при мигрени было показано, что процент пациентов, у которых
было достигнуто значительное улучшение в группе венлафаксина, превысил этот
показатель в группе СИОЗС.
Эффективность венлафаксина неоднократно доказана в
исследованиях пациентов с различными формами нейропатической боли: при
диабетической полинейропатии, нейропатии после химиотерапевтического лечения и
др. Проведен также ряд исследований профилактического действия венлафаксина
при хронической мигрени и ХГБН.
Целью настоящей работы явилось изучение феномена ЦС при ХЕГБ,
ее роли в хронификации ГБ и эффективности венлафаксина для ее урежения.
Материал. В исследовании приняли
участие 69 пациентов с ХЕГБ и 30 пациентов с эпизодической мигренью (ЭМ) в
соответствии с критериями ICHD-2, а также 15 участников группы контроля с ГБ
не чаще 1 дн./мес. Группа ХЕГБ была представлена пациентами с ХМ, ХГБН и
пациентами со смешанными формами ГБ.
Методы исследования. Всем пациентам
была предложена анкета для изучения демографических данных, анамнеза и
клинической картины головной боли. Кроме того, пациенты заполняли анкету для
изучения симптомов аллодинии.
Статическая аллодиния (СА) исследовалась при помощи альгометра
в 5 парах симметричных точек на голове и шее (лоб, висок, темя, задняя
поверхность шеи, плечо/трапециевидная мышца).
Порог боли от давления определяется как сила давления, которая
необходима для вызывания субъективно неприятного/болезненного ощущения.
Использовался ручной альгометр (Commander Algometer™, JTech). В каждой точке
выполнялось два последовательных измерения с интервалом в 20 секунд. Для
анализа использовалось среднее значение.
СА также измерялась при помощи уколов механическим
стимулятором (Neuropen®, Owen Mumford) с нанесением силы укола в 40
г в тех же точках. Выраженность боли или неприятного ощущения измерялась по
100-бальной шкале.
Феномен wind-up (временная суммация боли) исследовался при
помощи нанесения серии из 10 уколов на участок кожи площадью 1 см2
на лбу, виске и шее стимулятором Neuropen®. Участники исследования
оценивали силу единичного укола и всей серии.
Мигательный рефлекс (МР) вызывался при помощи электрической
стимуляции правого надглазничного нерва, подаваемой через поверхностные
электроды диаметром 5 мм. Катод располагался над наглазничным отверстием, а
анод приблизительно на 2 см выше на коже лба. Наносились одиночные
электрические стимулы прямоугольной формы длительностью 0,2 мс с произвольными
интервалами не менее 30 секунд для минимизации габитуации и регистрировались
четкие R1-, R2- и R3-компоненты мигательного рефлекса. В работе
анализировались пороги возникновения позднего компонента R3, для которого
описан полисинаптический путь, проходящий от ствола головного мозга до
спинального ядра тройничного нерва и затем в латеральную ретикулярную
формацию.
Ноцицептивный флексорный рефлекс (НФР) регистрировался при
стимуляции правого икроножного нерва трендами длительностью 20 мс и частотой
300 Гц с произвольными интервалами не менее 15 секунд. Катод располагался в
проекции нерва, а анод на 2 см ниже в области латеральной лодыжки. Референтный
электрод располагался над сухожилием двуглавой мышцы бедра, а заземляющий — на
середине голени. Регистрировался порог возникновения R3-ответа и порог
субъективной болевой чувствительности (когда пациент болевое ощущение оценивал
на 5 баллов по 10-бальной шкале ВАШ). Также рассчитывалось соотношение порог
боли/порог рефлекса. R3-компонент замыкается через ретикулярную формацию
ствола мозга.
Результаты анализировались при помощи компьютерного пакета
Statistica (U-тест Манна–Уитни для сравнения групп, корреляционный тест
Спирмена, точный тест Фишера для сравнения пропорций, например,
распространенности аллодинии). Все показатели приведены в формате Х ± SD.
Результаты исследования
1. Клинические и демографические характеристики
пациентов
Группа ХЕГБ была представлена 28 пациентами с ХМ, 31 пациентом
с ХГБН и 10 пациентами со смешанными формами ГБ (ХМ или ХГБН в сочетании с
цервикогенной ГБ) в соответствии с критериями ICHD-2. В группу вошли 57 женщин
и 12 мужчин, средний возраст 40 лет. Средняя частота ГБ составила 25 дн./мес,
сила боли 7 баллов. При общей длительности ГБ в анамнезе в 19 лет, наши
пациенты страдали ХЕГБ в среднем 6 лет. О злоупотреблении анальгетическими
препаратами сообщили 33% пациентов (табл. 1).
По данным анкеты аллодинии, в группе ХЕГБ распространенность
ЦС во время интенсивной ГБ составила 79%.
2. Статическая аллодиния, феномен wind-up и порог
R3 МР и НФР у пациентов с ХЕГБ
Чувствительность к боли от давления достоверно выше в группе
ХЕГБ во всех точках, кроме висков, к боли от укола и wind-up во всех точках,
кроме лба, по сравнению с группой контроля.
Для удобства расчетов использовался индекс альгометрии. Это
сумма порогов боли от давления во всех точках. Так как нет данных о том, какой
порог боли от давления указывает на аллодинию, мы использовали группу контроля
для получения нормативных данных. Об аллодинии свидетельствует индекс, выше
которого указали свои пороги 95% участников группы контроля (в нашем
исследовании пороговый индекс альгометрии составил 41,9 фунта). Таким образом,
распространенность ЦС во время наименьшей боли в группе ХЕГБ составила 70%.
Группа ХЕГБ достоверно отличалась от контроля по индексу альгометрии.
Более того, отсутствие различий в болевых порогах справа и
слева, независимо от преимущественной стороны боли при ее усилениях, говорит о
стабильности ЦС, так как в приступе мигрени аллодиния всегда развивается на
стороне боли и переходит на противоположную сторону, шею и плечи только при
длительных приступах.
Для определения нормативных данных порога R3 МР это
исследование было проведено на 15 участниках группы контроля. По нашим данным,
порог R3-компонента составил 9,6 ± 1,5 мА. В группе ХЕГБ выявлено достоверное
снижение порога R3 мигательного рефлекса (7,6 ± 2,16 мА). Нормативный порог
НФР составил 10,3 ± 1,7 мА, порог боли 9,8 ± 1,8 мА. В группе ХЕГБ выявлено
достоверное снижение порога НФР (9,0 ± 2,2 мА) и порога боли (6,2 ± 1 мА).
3. Статическая аллодиния, феномен wind-up в группе
сравнения с ЭМ
Для изучения закономерностей развития ЦС и ее влияния на
хронизацию ГБ была исследована группа пациентов с ЭМ с частотой ГБ более 2 дн./мес
и менее 15 дн./мес. Возраст пациентов, длительность заболевания и сила боли не
отличались в группах ЭМ и ХЕГБ. Средняя частота приступов составила 5,2 дн./мес.
У пациентов группы ЭМ выявлены достоверно более высокие пороги
боли от давления и укола во всех точках по сравнению с группой ХЕГБ. Пороги
боли при ЭМ достоверно не отличались от показателей контрольной группы
испытуемых, что свидетельствует об отсутствии СА при эпизодической мигрени в
межприступном периоде. Средний индекс wind-up, напротив, достоверно не
различался при ЭМ и ХЕГБ.
Таким образом, группа ЭМ отличается от контроля только по
индексу wind-up и от ХЕГБ по остальным показателям сенситизации.
Пациентов с ЭМ можно разделить на 2 подгруппы по индексу
wind-up: с высоким и низким индексом. Точка раздела была определена аналогично
точке раздела для альгометрии и составила 14,1. В подгруппе с более высоким
wind-up выявлена более высокая частота приступов (7,5 дн./мес vs. 3,5 дн./мес)
и меньшая длительность заболевания (12,1 года vs. 19,1 года). В подгруппе
пациентов, указывающих на признаки кожной аллодинии в анамнезе, выявлена
большая частота приступов.
4. Терапия венлафаксином
В качестве профилактического лечения головной боли 18
пациентам из вышеописанной группы пациентов с ХЕГБ был назначен прием
венлафаксина (Велафакс®) курсом продолжительностью 1,5 месяца.
Схема дозирования: 37,5 мг (18,9 мг × 2 раза в сутки) в течение 7 дней с
последующим повышением до 75 мг (37,5 мг × 2 раза в сутки).
5 пациентов (28%) закончили исследование преждевременно: 3
пациента (17%) из-за побочных эффектов, развившихся на стадии титрования
препарата и помешавших поднять дозу до минимальной терапевтической; 2 пациента
(11%) — из-за отсутствия эффекта от лечения. 13 пациентов прошли полный курс
лечения и были включены в анализ. Им также было проведено повторное
обследование (аналогичное описанному выше) после окончания 6-недельного курса
лечения.
По результатам лечения было достигнуто достоверное снижение
средней силы боли (с 6,6 до 4 баллов) и ее частоты (с 26 до 12 дн./мес). У 10
пациентов (77%) частота боли снизилась достоверно, а 54% пациентов отметили
как минимум 50%-ное урежение ГБ. У 70% пациентов было достигнуто урежение ГБ
более чем на 10 дн./мес (табл. 2).
Заметное снижение частоты и интенсивности ГБ позволило
пациентам сократить количество принимаемых анальгетиков (с 21,8 до 5,1
таблетки в месяц), что значительно снижает риск развития абузусной ГБ.
Кроме того, в ходе лечения было достигнуто достоверное
повышение индекса альгометрии до нормальных значений и уменьшение выраженности
и распространенности аллодинии. У 54% пациентов клинические признаки аллодинии
исчезли полностью.
По данным нейрофизиологических исследований, порог R3 МР
достоверно повысился и достиг нормального диапазона значений (с 7,3 до 9,2
мА). Пороги боли и рефлекса НФР, а также соотношение порог боли/порог рефлекса
также имели тенденцию к повышению, но не достигли нормальных значений.
78% пациентов указали на наличие побочных эффектов в ходе
лечения. Наиболее частыми среди них были: тошнота, урежение стула, нарушение
концентрации внимания, снижение аппетита. У большинства пациентов эти эффекты
были легкими и быстро проходящими. Они развивались в большинстве случаев в
течение первой недели приема (на субтерапевтической дозе в 37,5 мг) и исчезали
в среднем через 5–7 дней, что не препятствовало повышению дозы до
терапевтической.
Обсуждение
В группе пациентов с ХЕГБ выявлена сенситизация центральных
ноцицетивных структур — статическая аллодиния, которая сохраняется даже в
период наименьшей боли или ее отсутствия. В то же время при ЭМ у большинства
пациентов в межприступном периоде аллодиния отсутствует. Однако в группе ЭМ
выявляются также пациенты с повышенным индексом wind-up, т. е. те, у кого
признаки сенситизации проявляются даже в межприступном периоде. У таких
пациентов отмечена более высокая частота приступов и меньшая длительность
заболевания. Можно сделать вывод о том, что со временем элементы ЦС не
полностью исчезают после окончания мигренозного приступа и пациент становится
более восприимчивым к следующему приступу, т. е. встает на путь хронизации ГБ.
После того как боль приобретает ежедневный или почти ежедневный характер, она
существует самостоятельно, независимо от наличия или отсутствия провоцирующих
факторов, и поддерживается в результате центральной сенситизации ноцицептивных
структур.
Более низкая длительность ЭМ в подгруппе с высоким wind-up
говорит о том, что сам фактор длительности заболевания не приводит к
хронизации ГБ. Из клинического опыта известно, что некоторые пациенты могут в
течение многих лет страдать ЭМ с неизменной частотой приступов. У другой части
пациентов частота приступов начинает неуклонно нарастать вскоре после дебюта
заболевания. Таким образом, измерение феномена wind-up позволяет выделить
пациентов, у которых началась динамика ЭМ в направлении хронизации и
трансформации ГБ.
По нашим данным, пациентов с ГБ можно разделить на несколько
стадий вне зависимости от диагноза по критериям ICHD-2 (рисунок):
-
эпизодическая ГБ с признаками аллодинии только во время приступа;
-
эпизодическая ГБ, при которой повышение wind-up сохраняется между
приступами;
-
ХЕГБ со стабильными признаками ЦС во время усилений боли, фоновой ГБ и
безболевом периоде.
Выявление ЦС с помощью простого метода wind-up у пациентов с
эпизодической ГБ в межприступном периоде позволяет выделить группу риска, уже
вступившую на путь хронизации ГБ, и является показанием к началу
профилактического лечения.
В ходе исследования было показано, что венлафаксин является
эффективным и безопасным средством для урежения ГБ. Профилактическое лечение
Велафаксом приводит к выраженному клиническому облегчению состояния пациентов,
сокращению приема анальгетиков. Позитивный эффект препарата подтверждается
уменьшением выраженности аллодинии, а также нормализацией порога болевого
R3-компонента мигательного рефлекса, который отражает функциональное состояние
стволовых структур и спинномозгового ядра тройничного нерва, участвующих в
поддержании ЦС.