Церебральные осложнения гипертонической болезни в практике терапевта

Как известно, артериальная гипертония (АГ) в структуре заболеваемости и смертности занимает одно из ведущих мест. По данным Всемирной организации здравоохранения артериальной гипертензией страдает от 20 до 40% населения в промышленно развитых странах, а в развивающихся еe частота нарастает с каждым годом. Россия относится к странам с наиболее высокой распространенностью АГ. В середине 90-х годов прошлого века этот показатель составлял 39,9% среди мужчин и 41,1% среди женщин [1]. Первые результаты мониторинга эпидемиологической ситуации по АГ, проводимого в рамках целевой федеральной программы «Профилактика, диагностика и лечение АГ в России», показали, что за последние 10 лет ситуация практически не изменилась: в 2004 г. распространенность АГ по-прежнему составляла 36,9% у мужчин и 42% у женщин [2]. Кроме того, результаты показывают, что распространенность АГ увеличивается с возрастом: после 60 лет она достигает 60%, а после 80 лет— приближается к 80%.

Среди осложнений АГ первые места занимают поражение сердца, сосудов, почек, головного мозга. При этом если поражение сердца, сосудов и почек— это прерогатива кардиологов, то церебральными осложнениями АГ занимаются преимущественно неврологи. Среди поражений головного мозга при АГ наибольшее внимание уделяется такому наиболее опасному острому осложнению, как инсульт. Мозговой инсульт (МИ), как впервые возникший, так и повторный, является непосредственной причиной смерти в 57% случаев в ранних сроках и в 14% случаев в отдаленном периоде [3]. Весьма важно, что вероятность развития повторного инсульта у лиц, успешно переживших первую мозговую «атаку», достигает 30%, что в 9 раз превышает таковую в общей популяции. АГ является наиболее важным фактором риска МИ, при этом риск его возникновения увеличивается по мере повышения артериального давления (АД) [4]. Вместе с тем небезынтересно, что в количественном отношении наибольшая частота инсульта наблюдается именно при умеренном повышении АД, так как количество пациентов с подобными величинами АД существенно преобладает среди всех лиц, страдающих гипертонией. Важнейшим условием предотвращения инсульта является эффективное снижение АД. По данным 25 рандомизированных сравнительных исследований (с участием 73500 пациентов, средний возраст которых был 57–68 лет, а длительность наблюдения составляла 2,8–4,6 года), целью которых было выявление различия разных антигипертензивных препаратов на риск развития МИ, было показано, что разные группы антигипертензивных препаратов дают приблизительно одинаковое снижение риска возникновения МИ. Так, при применении бета-блокаторов и/или диуретиков снижение АД на 13/6 ммрт.ст. уменьшало риск возникновения МИ на 35%, при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) снижение АД всего на 5/2 мм рт. ст. уменьшало риск МИ на 28%, а при использовании антагонистов кальция снижение АД на 10/5 мм рт. ст. давало уменьшение риска инсульта на 39% [5]. Таким образом, важнейшей профилактикой как первичных, так и повторных МИ является эффективная антигипертензивная терапия, что и было подтверждено в последние годы в целом ряде многоцентровых проспективных клинических исследованиях HOPE [7], PROGRESS [8], LIFE [9], SCOPE [10], MOSES [11], ASCOT-BPLA [12]. Между тем существенное место в церебральных осложнениях АГ занимают различные формы хронической недостаточности мозгового кровообращения, все еще остающиеся вне пристального внимания кардиологов и терапевтов, тогда как это патологическое состояние занимает одно из ведущих мест в клинической практике. Традиционно хронические формы ишемии мозга в отечественной литературе обозначаются термином «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ) [13]. В последние годы в отечественной литературе при наличии в анамнезе у пациентов гипертонической болезни предпочтение отдаeтся термину «гипертоническая ангиоэнцефалопатия» (ГЭП). ДЭ (или ГЭП) представляет собой медленно прогрессирующее диффузное и очаговое поражение вещества головного мозга (преимущественно белого), обусловленное повторяющимися эпизодами преходящего нарушения мозгового кровообращения, связанными с длительно существующей неконтролируемой (и плохо контролируемой) АГ [14]. Как в России, так и в мире величина контроля за АД у больных гипертонической болезнью не вызывает энтузиазма: если во Франции, Греции, Германии, Испании и США АД контролируется у 30–35,7% больных, то в Канаде, Чехии, Польше, Индии и России эта величина не превышает 9–16% [15].

ДЭ (или ГЭП) развивается не только у больных, страдающих АГ, но также и при атеросклеротическом поражении магистральных артерий, питающих головной мозг. Характер поражения вещества головного мозга в существенной степени зависит от того, сосуды какого калибра поражаются патологическим процессом. Принято выделять три структурно-функциональных уровня кровоснабжения мозга: к 1-му уровню относятся магистральные артерии головы— сонные и позвоночные артерии (доставляющие и регулирующие объем притекающей к головному мозгу крови). К 2-му уровню относятся артерии нижней поверхности большого мозга, верхнелатеральной и медиальной поверхности полушарий мозга, мозжечка, ствола мозга и интрацеребральные артерии (их функция заключается в распределении крови по сосудистым бассейнам, а также обеспечении коллатерального кровоснабжения). Наконец, 3-й уровень— микроциркуляторное русло, функция которого заключается в обеспечении полноценности обменных процессов. Характер изменений микроциркуляторных сосудов во многом схож как при АГ, так и атеросклерозе, который всегда имеется при длительном течении АГ и заключается в реакции микрососудов на ишемию и гипоксию в виде развития фиброза стенок и облитерации микрососудов и капилляров. При ДЭ (ГЭП), развивающейся у больных АГ, характерно раннее поражение преимущественно белого вещества головного мозга с деструкцией миелина, образованием мелких полостей, расширением периваскулярных пространств [16]. Подобное изменение белого вещества мозга при АГ обозначается термином «гипертоническая лейкоэнцефалопатия» или лейкоареоз (ЛА). Такие зоны диффузного изменения белого вещества развиваются на фоне длительно существующей ишемии и гипоксии. С другой стороны, хроническое течение ДЭ (ГЭП) может осложниться острыми дисциркуляторными эпизодами, которые могут протекать субклинически, но в дальнейшем усугублять характерную для ДЭ (ГЭП) симптоматику. Между тем при ранних стадиях ДЭ (ГЭП) четкая клиническая симптоматика может отсутствовать, несмотря на уже существующие морфологические изменения сосудов и белого вещества головного мозга. Тем не менее, даже начальные проявления ДЭ (ГЭП) приводят к когнитивным расстройствам, которые следует считать маркером цереброваскулярного риска и которые могут быть выявлены с помощью специальных тестов, проведение которых возможно в амбулаторно-поликлинических условиях. В то же время данная патология имеет характерную картину при компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти изменения выражаются в снижении плотности белого вещества (при КТ) или в повышении интенсивности сигналов (при МРТ). Диффузные изменения часто сочетаются с очаговыми изменениями в белом веществе— лакунарными инфарктами (гипертоническими малыми глубинными), представляющими собой очаг ишемии мозга размером от 0,1 до 1,5 см, что обусловлено поражением интрацеребральных артерий. Подобные очаги могут локализоваться в различных зонах головного мозга (базальных ядрах, внутренней капсуле, таламусе, мосте, мозжечке или белом веществе). Лакунарные инфаркты в зависимости от величины и размеров могут протекать бессимптомно (располагаясь в функционально немых зонах головного мозга) или же могут проявляться клинически в виде транзиторных ишемических атак (ТИА), а также инсультов. Лакунарные инсульты встречаются в 20–25% среди всех ишемических инсультов [17]. При АГ имеется преимущественно поражение не крупных вне- и внутричерепных сосудов, а массивное поражение мелких ветвей сосудов головного мозга, а также микроциркуляторной системы. Однако развивающийся при АГ атеросклероз крупных артерий приводит к сочетанию патологических изменений.

На ранних стадиях у больных с ГЭП отмечается снижение памяти, эмоциональная лабильность, неточность при выполнении координационных проб, нарушение сна, головная боль, головокружение, общая слабость и повышенная утомляемость. Эти симптомы сами больные часто объясняют отсутствием достаточного отдыха, перегрузкой на работе, сложными жизненными ситуациями. Когнитивные способности снижаются по сравнению с более высоким преморбидным уровнем индивидуума, который формально остается в пределах среднестатистической возрастной нормы или отклоняется от нее незначительно (легкие когнитивные расстройства согласно классификации ЯхноН.Н. [18]). Однако триада симптомов— нарушение памяти, головная боль и головокружение являются наиболее характерными для начальных стадий ГЭП. Вместе с тем учет только таких признаков, как «головная боль» и «головокружение», может привести к гипердиагностике начальных признаков нарушения мозгового кровообращения.

При дальнейшем прогрессировании патологического процесса сначала возникают умеренные, а затем и тяжелые когнитивные расстройства [19]. Все это четко согласуется с представлением о том, что когнитивные расстройства являются наиболее характерным признаком, присутствующим на разных стадиях дисциркуляторной (гипертензивной) ангиоэнцефалопатии. По мере развития ДЭ (ГЭП) у больных снижается критика к своему состоянию, головная боль и шум в ушах становятся почти постоянными, характерна неустойчивость при ходьбе, появляются расстройства в эмоциональной сфере. На 2 и 3 стадиях ДЭ формируются клинические неврологические синдромы: вестибуло-мозжечковый (головокружение, неустойчивость при ходьбе), больные обычно говорят: «Меня бросает из стороны в сторону при ходьбе», или «При ходьбе по лестнице вниз я всегда держусь за перила», однако не следует забывать, что подобная симптоматика у пожилого человека может быть обусловлена и другой патологией, в частности патологией опорно-двигательного аппарата. Другие синдромы— это псевдобульбарный синдром (нечеткость дикции, поперхивание при глотании, «легкие» слезы), экстрапирамидный (тремор пальцев рук, замедленность движений, гипомимия), сосудистая деменция (выраженное нарушение памяти, интеллекта, эмоциональной сферы).

Профилактика развития и прогрессирования ГЭП состоит, прежде всего, в контроле повышенного АД.Следует отметить, что указанной патологии способствуют некоторые клинические особенности АГ, к числу которых следует отнести:

• высокое АД в ночные часы (пациенты, относящиеся к категории «нон-диппер», «найт-пикер»);
• повышенную вариабельность АД;
• эпизоды ортостатической гипотонии;
• возраст > 60 лет.

Требования к антигипертензивной терапии у больных АГ при наличии ангиоэнцефалопатии (на любой стадии развития патологического процесса) следующие:

• на начальном этапе лечения следует применять низкие дозы антигипертензивных препаратов, при недостаточном эффекте дозу либо увеличивают, либо добавляют другой препарат в низкой дозе (чаще всего— диуретик), так как в реальной клинической практике пациент с начальными признаками нарушения мозгового кровообращения нередко впервые узнает о наличии у него АГ и, соответственно, впервые по данному поводу встречается с врачом;
• предпочтение следует отдавать комбинированной терапии с целью достижения максимального эффекта при минимальных побочных явлениях; известно, что монотерапия любым антигипертензивным препаратом обычно эффективна лишь в 50–70% случаев;
• использовать препараты длительного действия, обеспечивающие эффективный контроль АД в течение 24 часов при однократном приеме.

В настоящее время нет исследований, которые бы говорили о преимуществах какого-либо одного антигипертензивного препарата или класса с целью профилактики первичного инсульта, а также прогрессирования когнитивных нарушений и деменции. Точно также нет согласованного мнения неврологов и кардиологов о тактике антигипертензивной терапии при наличии острых или хронических нарушений мозгового кровообращения. В первую очередь речь идeт о темпах снижения АД и его целевых значениях. Принято считать, что при остром инсульте АД следует снижать не более чем на 10% от исходного и держать его в дальнейшем на уровне 150–160/90–95 мм рт. ст. Если во время острого периода с этим можно согласиться, то вопрос о дальнейшей тактике антигипертензивной терапии (в отношении целевых величин АД) остается до сих пор не решенным. Сказанное в полной мере касается и больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью, в том числе ГЭП. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ указывается, что у больных, перенесших МИ или ТИА, необходимо стремиться к целевому АД ≤30/80 мм рт. ст. Что же касается выбора антигипертензивного препарата, то в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АД (2007 г.) указывается, что можно использовать любые антигипертензивные препараты.

Помимо базовой антигипертензивной терапии лечение больных АГ с ГЭП проводится также препаратами, обладающими нейропротективными, метаболическими и антиоксидантными свойствами [29, 30]. Хотя в отношении этих препаратов нет достаточного количества доказательств в отношении улучшения прогноза заболевания, тем не менее, подобная терапия направлена на коррекцию местных патофизиологических механизмов и, в первую очередь, измененных метаболических процессов и микроциркуляции, что в значительной степени может улучшить состояние больных. Нейропротективный эффект этой группы препаратов рассматривается как средство защиты нейронов при острой и хронической ишемии и гипоксии. Клинический эффект нейропротекторов обычно достигается постепенно (в течение 3–5 недель), в связи, с чем принимать эти препараты следует не менее 2–3 месяцев. Рекомендуются также повторные курсы лечения. Так как оптимальные сроки терапии данной группой препаратов не известны, длительность курса определяется эмпирически, атакже субъективными ощущениями пациента (то есть симптоматикой хронической ГЭП). Как правило, курсы приема этих препаратов проводятся весной и осенью, то есть в периоды, когда наиболее часто бывают ухудшения состояния больных. Традиционно терапию начинают с парентерального введения с последующим переходом на прием препарата внутрь. У больных с тяжелыми проявлениями ишемии головного мозга лечение нейропротекторами рекомендуется проводить постоянно. Среди достаточно большой группы препаратов, оказывающих нейрометаболическое, антиоксидантное и антигипоксическое действие, следует выделить Актовегин— препарат, обладающий комплексным универсальным нейрометаболическим действием. Препарат представляет собой высокоочищенный депротеинизированный гемодиализат, получаемый из крови телят. Он содержит физиологические компоненты крови, около 30% которых составляют аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, продукты метаболизма жирных кислот и углеводов, фрагменты клеточных мембран. Обоснованность применения Актовегина при хронической ГЭП обусловлена его свойствами— инсулиноподобным антигипоксическим и антиоксидантным действием. Актовегин обладает целым рядом потенциально полезных свойств, необходимых при коррекции хронической ишемии мозга. Прежде всего, это стимуляция транспорта глюкозы с помощью белков группы GluT (GluT1 иGluT3), являющихся транспортерами глюкозы. GluT1 локализуется во многих тканях, в том числе в эндотелиальных клетках и гематоэнцефалическом барьере. Кроме того, известно, что при сосудистых поражениях мозга и деменции отмечается снижение активности GluT1. При активации этого транспортного белка увеличивается поступление глюкозы в нервные клетки. GluT1 в большом количестве находится в микроциркуляторном русле мозга, а также в клетках глии и нейронах. В Актовегине присутствуют инозитолфосфоолигосахариды (ИФО), которые обладают прямым стимулирующим действием на переносчики глюкозы. Кроме того, Актовегин активирует ферменты дыхательной цепи, увеличивает синтез АТФ, оказывает достаточно выраженный антиоксидантный эффект, который связан с наличием в его составе меди, что позволяет увеличить активность супероксиддисмутазы, эффективно связывающей и нейтрализующей свободные формы кислорода. Такой обширный спектр действия препарата, несомненно, оправдан при лечении больных с ГЭП (в том числе на ранних еe стадиях). Повышая устойчивость к гипоксии мозговых клеток, увеличивая эффективность потребления кислорода и глюкозы и уменьшая выработку и накопление кислых продуктов обмена, использование Актовегина приводит к реальным нейрофизиологическим феноменам [31]. В одном из отечественных исследований [32] было показано, что Актовегин, назначаемый больным с ДЭ первой стадии, при внутримышечном введении в дозе 160 мг способствовал регрессу астенического синдрома, вестибулярной атаксии, улучшал качество жизни по шкалам тревоги и мотивации. У больных с II стадией Актовегин положительно влиял на динамику вестибулярной атаксии, псевдобульбарную симптоматику, улучшал динамику движений. У наиболее тяжелой категории больных (с III стадией заболевания) препарат улучшал балльные оценки по различным шкалам (астенический синдром, движение, атаксия, псевдобульбарный и амиостатический синдромы). У этих больных реже возникали ТИА, а новых случаев инсульта не было отмечено вообще. В другой работе [33] 4–5-кратное внутривенное капельное введение Актовегина (400–800 мг) с последующим переходом на пероральный прием на протяжении 3–4 недель позволяло сохранить адекватную функциональную активность головного мозга и уменьшить тяжесть неврологических расстройств у пациентов с хронической ишемией мозга. Имеется также ряд плацебо-контролируемых исследований, показавших эффективность препарата у больных с ГЭП как на ранних, так и более поздних стадиях когнитивных расстройств и сосудистой деменции [34–37].

В заключение следует отметить, что проблема ДЭ (ГЭП)— несомненно проблема междисциплинарная. Больные гипертонической болезнью впервые попадают преимущественно к терапевтам или кардиологам, и задача врачей этих специальностей заключается в достижении оптимальных величин АД и последующем удержании целевых значенийАД. Однако, как уже говорилось ранее, эта задача еще весьма далека от своего решения. Острые нарушения мозгового кровообращения (МИ) на фоне резкого подъема АД, несомненно, являются прерогативой неврологов. Однако и здесь по-прежнему остаются нерешенные вопросы: темпы и сроки снижения АД, особенно если это касается пожилых лиц, при существующей не один год и неадекватно леченной АГ. То же касается и лиц с весьма умеренным повышением АД (в пределах Iстепени) или же с нормальными его величинами (что наблюдается существенно реже). Хроническая цереброваскулярная недостаточность требует своего подхода как с точки зрения нормализации цифр АД, так и возможности хорошей переносимости проводимого лечения, что может быть достигнуто, в том числе, за счeт применения нейропротективной терапии. Безусловно, нейропротективная терапия выходит на первый план, когда речь идeт о коррекции когнитивных нарушений у таких больных. Нейропротекция должна стать неотъемлемым компонентом комплексного подхода в лечении пациентов АГ при наличии ДЭ (ГЭП) и прерогативой не только неврологов, но и врачей других специальностей, таких как кардиологи и терапевты.

Литература:

1. ШальноваС.А., ДеевА.Д., ВихиреваО.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001; 2: 3–7.
2. Руководство по артериальной гипертонии. М.:MEDIA MEDICA, 2005.
3. HartmannA., RundekT., MastH. et al. Mortality and causes of death after first ishemic stroke: the Northern Manhatten Stroke Study. Neurology 2001; 57 (11); 2000–2005.
4. MacMahonS., PetoR., CulterJ. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias// Lancet; 335 (8692): 765–774.
5. CarleneM.M. et al. Stroke, 2004; 35: 1024.
6. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (третий пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008, № 6, приложение 2.
7. HOPE study investigarors. Effect of an angiotensin-converting-ehzime inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients// N Engl J Med. 2000; 342: 145–153.
8. PROGRESS Collaborative Group. Radomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimes among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack// Lancet. 2001; 358: 1033–1041.
9. DahlofB., DevereuxR.B., KjeldsenS.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): f randomized trial against atenolol// Lancet. 2002; 359:995-10-03.
10. LithellH., HanssonL., Skoog I. et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial// J Hypertens. 2003; 21:875–86.
11. SchraderJ., LudersS., KulschewskiA. et al. Morbidity and mortality after stroke, eorosatan compared with nitrendipine for secondary prevention// Stroke. 2005; 36: 1218–1226.
12. DahlofB., SeverP.S., Pou8 lterN.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimes of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in thebAnglo-Scandinavian Cardiac Ouncomes Trial— Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial// Lancet. 2005; 366: 895–906.
13. ШмидтЕ.В., ЛуневД.К., ВерещагинН.В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М.: Медицина, 1976. С. 231–234.
14. Болезни нервной системы (под ред. ЯхноН.Н., ШтульманаД.Р.) М.: Медицина, 2002. С. 231–302.
15. How well is Hypertension controlled in Europe?// Europ Society of Hypertens Scient Newsletter. 2007; 8: № 3.
16. CocaA. Cerebral involvement in hypertensive cardiovascular disease// Eur. HeartJ. 2003; 5 (Suppl): F19–25.
17. ВерещагинН.В., ПирадовМ.А., СуслинаЗ.А. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. М.: Интермедика, 2002, 208 с.
18. ЯхноН.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике// Неврологический журнал. 2006. Т. 11. Приложение № 1. С. 4–12.
19. ЗахаровВ.В., ЯхноН.Н. Всероссийская программа изучения эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте// Неврологический журнал. 2006, № 2.
20. BullpitC., FletcherA.E., BeckettN.S. et al. Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET): protocol for the main trial// Drugs Aging. 2001; 18: 151–164.
21. BeckettN.S., PetersR., FletchersA.E. et al. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older// N Engl J Med. 2008; 358:1887–1888.
22. BulpittC.J., BeckettN.S., CookeJ. et al. Results of the pilot study for the Hypertension in the Very Elderly Trial// J Hypertens. 2003; 21: 2409–2417.
23. GueyffierF., BulpittC., BoisselJ.P. et al. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomized controlled trials// Lancet. 1999; 353: 793–796.
24. StaessenJ.A., FagardR., ThijsL. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension: the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial investigators// Lancet. 1997; 350: 757–764.
25. DahlofB., LindholmL.H., HanssonL. et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension)// Lancet. 1991; 338: 1281–1285.
26. LawesC.M., BennettD.A., Feigin V. L., RodgersA. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews// Stroke. 2004; 35: 1024.
27. AmbrosioniE., SafarM., DegauteJ.P. et al. Low-dose antihypertensive therapy with 1,5 mg sustained-release indapamide: results of randomized double-blind controlled studies// J Hypertens. 1998; 16: 1677–1684.
28. CallowA.D. Cardiovascular disease 2005— the global picture. Vascul Pharmacol 2006; 45:302–307.
29. КислякО.А., БолотовА.В. Возможности применения метаболической терапии при гипертонической энцефалопатии// Cons Medicum. 2006, № 7, с. 5–9.
30. 30.ОщепковаЕ.В. Гипертоническая энцефалопатия: терапевтическая или неврологическая проблема?// Тер. архив, 2009, № 1.
31. RiеderеrP. Comment on the mechanism of action of Actovegin. Study Report UL 4956/Psychiatrische Univers Wurzburg. July, 1992.
32. ЧукановаЕ.И. Актовегин в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией// Фарматека. 2005; 17: 71–76.
33. СтепанченкоА.В. Дисциркуляция мозгового кровообращения при хронической ишемии мозга и висцеральная полиорганная недостаточность// РМЖ. 2005; 22: 1474–1476.
34. ЯнсенВ.А., БрукнерГ.В. Лечение хронической церебральной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование)// РМЖ, 2002; т. 10, 212: 543–546.
35. 35.КунцГ., ШуманГ. Использование актовегина при умеренно выраженной деменции: результаты многоцентрового двойного плацебо-контролируемого рандомизированного исследования// Неврология, 2004; т. 9, 1: 40–44.
36. OswaldW.D., SteigerW. Улучшение зависимых от возраста составляющих когнитивных процессов как показатель клинической эффективности ноотропного препарата (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование). Сб. научно-практических статей «Актовегин в неврологии». М., 2002, с. 34–50.
37. KonowskiS., KinzlerE., LehmannE. et al. Confirmed Clinical Efficacy of Actovegin in Elderly Patients with Organic Brain Syndrome// Pharmacopsychiatry. 1995; 28 (4):125–132.