Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Инфекции дыхательных путей (ИДП) являются основной причиной
обращаемости за медицинской помощью и обусловливают наибольший объeм
амбулаторного потребления антибактериальных препаратов (АБ). Типичными
возбудителями нетяжeлых ИДП являются Haemophilus influenza, Streptococcus
pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Преобладание пневмококка при внебольничной
пневмонии — факт, не вызывающий сомнений. В то же время при остром риносинусите и обострении хронической обструктивной болезни лeгких
(хроническом обструктивном бронхите) пневмококк уступает этиологическую нишу
грамотрицательным микроорганизмам, в том числе продуцирующим бета-лактамазы H.
influenzae и M. catarrhalis. Очевидно, что на фоне неблагоприятной
эпидемиологической обстановки для лечения указанной патологии обосновано
применение препаратов, обладающих как высоким антигемофильным, так и
антипневмококковым потенциалом.
В данном случае оправдано применение пероральных
цефалоспоринов и ингибиторозащищeнных аминопенициллинов (ИЗА), устойчивых к
действию гидролитических ферментов. Однако ситуация с эмпирическим применением
ИЗА может осложняться присутствием H. influenzae, устойчивой к ИЗА за счет
мутаций пенициллинсвязывающих белков (ПСБ-3; штаммы BLNAR —
бета-лактамазонегативные, устойчивые к ампициллину, и BLPAСR —
бета-лактамазопозитивные, устойчивые к ко-амоксиклаву).
Известно, что частота BLNAR-фенотипа в Европе достигает 8,8%
(от 0% в Нидерландах и Франции (по другим данным 22,8%), до 11,8% в Германии,
12,8% в Польше, 33,9%–66,4% в Испании). Высока распространeнность
BLNAR-фенотипа в Азиатско-Тихоокеанском регионе: 29,3% в Южной Корее, 40–65% в
Японии. В то же время их распространeнность в России, по данным 6-летней
давности, составляет 2,5% в Екатеринбурге и 1,8% в Москве. Вполне вероятно,
что для достижения более неблагоприятной ситуации требуется некоторое, судя по
мировой динамике, незначительное время. Этот факт определяет крайнюю
необходимость оценки перспектив применения анти-BLNAR препаратов, в том числе
цефиксима.
Цефиксим (CFX), пероральный цефалоспорин III поколения, в
последние годы широко используется при лечении внебольничных ИДП, так как
удовлетворяет вышеперечисленным требованиям. Универсально высокая активность
против грамотрицательных бактерий, в том числе синтезирующих бета-лактамазы H.
influenzae, M. catarrhalis, Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, а также
против устойчивой к ко-амоксиклаву H. influenza определяет его эффективность
при нетяжeлых ИДП: остром риносинусите, остром среднем отите и обострении
хронической обструктивной болезни лeгких (оХОБЛ).
Поскольку одним из возбудителей перечисленных ИДП является S.
pneumoniae, для безопасного применения CFX необходим постоянный мониторинг
чувствительности клинических штаммов возбудителя.
Целью настоящего исследования явилась оценка чувствительности
внебольничных штаммов S. pneumoniae к CFM и другим пероральным АБ, традиционно
применяемым на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи.
Материал и методы
Штаммы получены в 2005–2006 гг. от пациентов с нетяжeлыми ИДП
в возрасте 18–60 лет. Условием включения являлось отсутствие в анамнезе
предшествующей госпитализации и проведения антибактериальной терапии (АТ) в
предшествующие 3 мес. От каждого пациента исследован штамм, полученный до
начала АТ. Хранение и тестирование выделенных культур методом микроразведений
в бульоне выполнено в соответствии с рекомендациями Института клинических и
лабораторных стандартов США (Clinical and Laboratory Standards Institute) CLSI
2007 и по критериям Британского общества по антимикробной химиотерапии (BSAC),
согласно которым к чувствительным отнесены штаммы с МПК ≤ 1 мкг/мл, к
устойчивым — ≥ 4 мкг/мл.
Результаты исследования и обсуждение
Отобрано 250 респираторных штаммов S. pneumoniae. Структура
клинического материала и обобщенные результаты определения чувствительности S.
pneumoniae представлены в табл., распределение минимальных подавляющих
концентраций цефиксима — на рис. 1.
Результаты определения чувствительности Streptococcus
pneumoniae к антибиотикам
Рис. 1. Распределение МПК цефиксима
Наблюдаемое с течением времени повышение резистентности S.
pneumoniae к АБ определяет необходимость проведения систематического
микробиологического мониторинга. Поскольку бета-лактамные антибиотики
составляют основу терапии респираторных, в том числе пневмококковых инфекций,
распространение резистентных штаммов оказывает существенное влияние на выбор
АБ для эмпирической терапии.
На настоящий момент география распространенности устойчивых к
АБ пневмококков не однозначна. Наибольшую актуальность устойчивость
пневмококков приобрела в странах Юго-Восточной Азии, в ряде стран Европы
(Испания, Франция). С другой стороны, существуют страны с низким уровнем
пенициллинорезистентности, особенно высокой степени (R ≥ 2 мг/л). К ним
традиционно относят Германию, Великобританию и Россию. По данным нашего
исследования пневмококк характеризовался высокой чувствительностью к
амоксициллину. В то же время данный препарат, как показано в ряде
исследований, обеспечивает минимальный безинфекционный интервал при
хроническом обструктивном бронхите, что ограничивает его применение при данной
патологии. Аналогичные результаты, при коррекции на современные критерии CLSI,
приводятся в исследовании Pegas.
Цефиксим, пероральный цефалоспорин III поколения,
характеризуется крайне высокой бактерицидной активностью против
грамотрицательных микроорганизмов, преобладающих при обострениях ХОБЛ, остром
среднем отите и остром риносинусите. По антигемофильной активности практически
не уступает респираторным фторхинолонам; его активность в 32 раза превышает
таковую цефуроксима и в 128 раз цефаклора — распространенных в амбулаторной
практике цефалоспоринов, в том числе используемых при внебольничной пневмонии.
Известно, что CFX эффективно подавляет жизнедеятельность
чувствительных к пенициллину штаммов пневмококка, преобладающих в России.
Активность CFX в отношении пневмококка, одного из потенциальных респираторных
возбудителей, по результатам нашего исследования может быть оценена как
высокая. При анализе распределения МПК видно, что данный показатель для
большинства протестированных штаммов не приближается к верхней границе зоны
чувствительности (рис. 1). С клинической точки зрения, практически одинаковый
уровень чувствительности пневмококка к CFX, цефуроксиму и макролидам
позиционирует его в один ряд с указанными АБ при лечении нетяжeлых случаев
острого риносинусита, среднего отита и обострений хронического обструктивного
бронхита, вызванных пневмококком. В то же время более высокая антигемофильная
активность придаeт препарату определeнные преимущества. Последние, в
частности, касаются полноты и длительности эрадикации возбудителя, а значит, и
длительности безинфекционного интервала при хроническом обструктивном
бронхите.
С фармакодинамической (ФД) точки зрения, эффективность CFX
определяется временем, в течение которого концентрация несвязанного препарата
в 4–5 раз превышает значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) в
очаге инфекции (fT > МПК). Для оптимального бактерицидного эффекта CFX
необходимо, чтобы этот показатель перекрывал интервал между введениями не
менее чем на 50–60%. С этой точки зрения препарат, даже при однократном
суточном приeме, обеспечивает требуемые показатели в отношении основных
возбудителей: Haemophilus spp. (МПК чувствительных штаммов ≤ 1 мкг/мл),
чувствительного к пенициллину S. pneumoniae (МПК Ч ≤ 1 мкг/мл) и M.
catarrhalis (рис.
1).
Цефиксим продемонстрировал достаточную антипневмококковую
активность и в фармакодинамической/фармакокинетической модели. Показано, что
симуляция воздействия реально достижимой сывороточной и тканевой концентрацией
обеспечивает, к 12 часу, уверенное подавление роста микроорганизмов (рис. 2).
В клинической практике это означает купирование инфекционно-воспалительного
процесса, в том числе за счeт оптимизации саногенетических процессов на фоне
блокированной логарифмической фазы роста бактерий.
Рис. 2. Сывороточная концентрация цефиксима 400 мг
Выводы
Среди пациентов с ИДП отмечен высокий, 82% уровень
чувствительности пневмококка к цефиксиму, что сравнимо с показателями,
выявленными для цефуроксима и макролидов. Выявленное распределение МПК CFX
против пневмококка подтверждает возможность однократного суточного приeма
препарата.
Применение цефиксима при внебольничных инфекциях, где
преобладающими возбудителями являются грамотрицательные микроорганизмы, а роль
пневмококка не исключается, является безопасным и эффективным.
Литература
-
Tristram S. G., Burdach J. G. Effect of cloned inhibitor-resistant TEM
beta-lactamases on the susceptibility of Haemophilus influenzae to
amoxicillin/clavulanate // J Antimicrob Chemother. Nov 2007; 60
(5):1 151–1154.
-
Farrell D. J., Couturier C. European survey of antibacterial activity
against H. influenzae from 2006–2007: focus on fluoroquinolones [P2067] //
Clin Microbiol Infect. 2008; 14 (Suppl. 7).
-
Alou L., Gimenez M. J,. Sevillano D. et al. Are beta-lactam breakpoints
adequate to define non-susceptibility for all Haemophilus influenzae
resistance phenotypes from a pharmacodynamic point of view? // The Journal
of antimicrobial chemotherapy. Apr 2007; 59 (4): 652–657.
-
Dabernat H., Seguy M., Faucon G., Delmas C. Epidemiology of Haemophilus
influenzae strains collected in 2004 in France and in vitro assessment of
their susceptibility to antibiotics // Med Mal Infect. Jun 2007; 37 (6):
320–324.
-
5. Skoczynska A., Kadlubowski M., Wasko II., Fiett J., Hryniewicz W.
Resistance patterns of selected respiratory tract pathogens in Poland //
Clin Microbiol Infect. Apr 2007;13 (4): 377–383.
-
Jansen W. T., Verel A., Beitsma M., Verhoef J., Milatovic D. Longitudinal
European surveillance study of antibiotic resistance of Haemophilus
influenzae // The Journal of antimicrobial chemotherapy. Oct 2006;
58 (4): 873–877.
-
Garcia-Cobos S., Campos J., Lazaro E. et al. Ampicillin-resistant
non-beta-lactamase-producing Haemophilus influenzae in Spain: recent
emergence of clonal isolates with increased resistance to cefotaxime and
cefixime // Antimicrobial agents and chemotherapy. Jul 2007; 51 (7):
2564–2573.
-
Kim II. S., Ki C. S., Kim S. et al. Diversity of ampicillin resistance
genes and antimicrobial susceptibility patterns in Haemophilus influenzae
strains isolated in Korea // Antimicrobial agents and chemotherapy. Feb
2007;51 (2): 453–460.
-
Hotomi M., Fujihara K., Billal D. S. et al. Genetic Characteristics and
Clonal Dissemination of {beta}-Lactamase-Negative Ampicillin-Resistant
Haemophilus influenzae Strains Isolated from the Upper Respiratory Tract
of Patients in Japan // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2007; 51
(11): 3969–3976.
-
Hasegawa K., Kobayashi R., Takada E. et al. High prevalence of type b
beta-lactamase-non-producing ampicillin-resistant Haemophilus influenzae
in meningitis: the situation in Japan where Hib vaccine has not been
introduced // The Journal of antimicrobial chemotherapy. Jun 2006; 57 (6):
1077–1082.
-
Боронина Л. Г., Блинова С. М. Антибиотикорезистентность штаммов Н.
influenzae, выделенных в Екатеринбурге в 2000–2005 гг. у детей с инфекцией
различной локализации // Клиническая микробиология и антимикробная
химиотерапия. 2007; 9 (2): 187–192.
-
Филимонова О. Ю., Грудинина С. А., Сидоренко С. В. et al.
Антибиотикорезистентность штаммов Haemophilus influenzae, выделенных в
Москве с 2002 по 2004 гг. // Антибиотики и химиотерапия. 2004; 49 (12):
14–20.
-
Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for
Antimicrobial Susceptibility Testing; Seventeenth Informational Supplement.
CLSI document M100-S17 [ISBN 1–56238–625–5]. Clinical and Laboratory
Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania
19087–1898 USA, 2007.
-
Козлов Р. С., Сивая О. В., Шпынев К. В. et al. Антибиотикорезистентность
Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты
многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II //
Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006; 8 (1):
33–47.
-
Jansen W. T. M., Verel A., Beitsma M., Verhoef J., Milatovic D.
Longitudinal European surveillance study of antibiotic resistance of
Haemophilus influenzae // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2006;
58 (4): 873–877.
-
16. Fenoll A., Robledo O., Lerma M. et al. [Activity of cefpodoxime and
other oral beta-lactams against Haemophilus influenzae and Streptococcus
pneumoniae with different susceptibilities to penicillin] // Rev Esp
Quimioter. Mar 2006; 19 (1): 39–44.
-
Craig W. A., Ebert S. C. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a
review // Scand J Infect Dis Suppl. 1990; 74: 63–70.
-
Liu P., Rand K. H., Obermann B., Derendorf H.
Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of antibacterial activity of
cefpodoxime and cefixime in in vitro kinetic models // International
journal of antimicrobial agents. Feb 2005; 25 (2): 120–129.
-
Nakamura T., Takahashi H. Antibacterial activity of oral cephems against
various clinically isolated strains and evaluation of efficacy based on
the pharmacokinetics/pharmacodynamics theory // The Japanese journal of
antibiotics. Dec 2004; 57 (6): 465–474.