Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Современная тактика снижения риска развития осложнений
сердечно-сосудистых заболеваний с помощью применения метформина
С. Р. Гиляревский, доктор медицинских наук, профессор
И. М. Кузьмина
НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского, Москва
Теоретически снижение уровня глюкозы в крови должно приводить к
уменьшению риска развития сосудистых осложнений сахарного диабета (СД), однако
эффективность применения гипогликемических препаратов доказана только для
снижения риска развития микрососудистых осложнений. Ни в одном из четырех
рандомизированных клинических испытаний (РКИ), посвященных оценке эффективности
более интенсивных режимов гипогликемической терапии для снижения риска развития
осложнений сосудистых заболеваний, не удалось подтвердить гипотезу о более
выраженном уменьшении риска развития макрососудистых осложнений за счет
применения тактики более интенсивного снижения уровня глюкозы в крови.
Результаты исследований UKPDS (United Kingdom Prospective
Diabetes Study) [1], ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)
[2], ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron
Modified Release Controlled Evaluation) [3] и VADT (Veterans Affairs Diabetes
Trial) [4] свидетельствовали об отсутствии статистически значимого влияния
гипогликемической терапии на риск развития макрососудистых осложнений СД. Более
того, исследование ACCORD было прекращено досрочно в связи с тем, что при
быстром снижении уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в группе
интенсивного режима гипогликемической терапии (в течение первых 4 месяцев в этой
группе уровень HbA1c снижался в среднем с 8,1% до 6,7%, а в группе стандартного
режима — с 8,1% до 7,5%) отмечалось увеличение смертности от осложнений
сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Таким образом, отмечалось несоответствие между результатами
крупных рандомизированных клинических испытаний, в ходе выполнения которых не
подтвердилась гипотеза об эффективности применения более интенсивных режимов
гипогликемической терапии для снижения частоты развития осложнений ССЗ, и
результатами большого числа обсервационных исследований, свидетельствующих о
сильной связи между повышенным уровнем глюкозы в крови и риском развития
осложнений ССЗ.
Одним из подходов к снижению риска развития макрососудистых
осложнений СД, по-видимому, можно считать длительность терапии. Об этом
свидетельствуют результаты длительного наблюдения за участниками исследования
UKPDS [5]. Причем следует отметить, что эффективность профилактики развития
инфаркта миокарда (ИМ) оказалась выше в подгруппе применения метформина по
сравнению с подгруппой, в которой больные применяли препараты сульфонилмочевины
и инсулин.
Мнение экспертов о тактике применения гипогликемических
препаратов у больных сахарным диабетом 2го типа
Обратимся к мнению экспертов Американской ассоциации
диабетологов и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета по поводу
тактики лечению больных с СД, которые были опубликованы в 2009 и 2010 гг. [6–8].
Основные положения этой тактики включают: начало вмешательства в
момент установления диагноза с применением метформина в сочетании с
вмешательствами по изменению образа жизни (диетотерапия и физические нагрузки),
а также своевременное усиление терапии с добавлением других препаратов (включая
раннее начало инсулинотерапии) с целью достижения и поддержания желаемых уровней
глюкозы в крови (т.?е. уровня HbA1c менее 7% у большинства больных). Общая
задача лечения заключается в достижении и поддержании желаемого уровня глюкозы в
крови, а также в своевременном изменении тактики лечения в отсутствие достижения
целей терапии.
Выбор конкретных гипогликемических препаратов и порядок их
назначения может быть не так важен, как достижение и поддержание желаемых
уровней глюкозы в крови [6]. Начальную инсулинотерапию в момент установления
диагноза рекомендуется применять в тех случаях, когда у больных отмечается
снижение массы тела или имеются выраженные субъективные симптомы или объективные
признаки гипергликемии.
Эксперты считают, что у большинства больных СД 2-го типа
мероприятия по изменению образа жизни не приводят к достижению и поддержанию
желаемого уровня метаболических показателей из-за невозможности снизить массу
тела, а также в связи с прогрессированием СД или сочетанием этих факторов [6].
Именно поэтому сформировалось устойчивое мнение о том, что прием метформина
следует начинать одновременно с применением вмешательств по изменению образа
жизни сразу после установления диагноза СД в отсутствие определенных
противопоказаний, которые подробнее будут рассматриваться далее. В течение 1–2
месяцев рекомендуют подбирать дозу метформина до максимально эффективной. При
сохранении устойчивой гипергликемии с клиническими проявлениями следует
учитывать возможность быстрого добавления к метформину гипогликемических
препаратов других классов.
Таким образом, среди пероральных гипогликемических препаратов (ПОГГП)
одно из основных мест в лечении СД 2-го типа занимает метформин, при
неэффективности применения которого к терапии добавляют пиоглитазон и препараты
сульфонилмочевины.
Остановимся подробнее на доказательствах эффективности
применения метформина для снижения риска развития осложнений ССЗ.
Влияние приема метформина на риск развития осложнений
сердечно-сосудистых заболеваний
Результаты основной части исследования UKPDS, включавшего
больных с впервые диагностированным СД 2-го типа, медиана продолжительности
наблюдения за которыми достигала 11 лет, свидетельствовали о том, что прием
метформина, в отличие от применения препаратов сульфонилмочевины и инсулина,
приводит к статистически значимому снижению общей смертности, смертности от
причин, связанных с СД, смертности от ИМ, а также комбинированного показателя,
включавшего 21 осложнение СД. Поскольку применение других типов
гипогликемической терапии сопровождалось сходным снижением уровня глюкозы в
крови, но не приводило к снижению риска развития осложнений ССЗ, результаты
исследования UKPDS стали основанием для того, чтобы считать, что применение
метформина обусловливает профилактику осложнений ССЗ независимо от его
гипогликемического действия [1].
Прием метформина противодействует развитию резистентности к
инсулину и, следовательно, уменьшает выраженность ее атерогенных эффектов [10,
11]. Результаты нескольких исследований свидетельствовали об уменьшении
выраженности дислипидемии на фоне приема метформина [12]. Применение метформина
у больных СД 2-го типа в течение 12 недель приводило к статистически значимому
снижению концентрации общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности
и триглицеридов на 0,52; 0,4 и 0,2 ммоль/л соответственно, но в отсутствие
статистически значимого влияния на уровень ХС липопротеинов высокой плотности
[13].
Обычно на фоне приема метформина отмечается умеренное снижение
массы тела, которое связывают с перераспределением жировой ткани из висцеральных
отложений жира в подкожные, что сопровождается менее высоким риском развития
осложнений ССЗ [14].
Нередко процессы свободнорадикального окисления, образования
свободных радикалов и апоптоза развиваются одновременно и становятся важной
причиной развития ремоделирования миокарда после ИМ [15, 16]. Антиоксидантное
действие метформина считается еще одним механизмом, за счет которого применение
этого препарата позволяет уменьшить повреждение клеток, обусловленное
свободнорадикальным окислением [17].
Безопасность применения метформина и противопоказания к
его использованию
Изменяются требования к эффективности и безопасности применения
гипогликемических препаратов. В 2008 г. Администрация США по контролю за
качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов призвала фармацевтические
компании при проведении клинических испытаний гипогликемических средств
оценивать их влияние не только на уровень глюкозы в крови, но и на риск развития
осложнений ССЗ [18].
Метформин не приводит к стимуляции секреции инсулина и не влияет
на контррегуляторные механизмы образования глюкозы, поэтому развитие
гипогликемии отмечается редко при его использовании в виде монотерапии [19].
Применение метформина противопоказано у больных с диабетическим
кетоацидозом или диабетической прекомой; почечной недостаточностью или
нарушением функции почек (например, при увеличении концентрации креатинина в
крови более 135 и 110 мкмоль/л у мужчин и женщин соответственно или снижении
клиренса креатинина менее 60 мл/мин); при острых заболеваниях, которые могут
сопровождаться нарушением функции почек (например, при дегидратации, тяжелых
инфекциях, шоке или внутрисосудистом применении йодсодержащих контрастных
веществ), а также при острых и хронических заболеваниях, которые могут
обусловливать гипоксию тканей (например, сердечная или дыхательная
недостаточность, недавно развившийся ИМ или шок); печеночная недостаточность;
острая алкогольная интоксикация; алкоголизм или кормление грудью. Следует
отметить, что при лечении метформином периодически следует оценивать функцию
почек.
Список противопоказаний к применению метформина в первую очередь
определяется необходимостью уменьшить риск развития лактоацидоза. В то же время
имеются клинические данные о том, что метформин можно применять у больных со
слабовыраженным нарушением функции почек или других сопутствующих заболеваниях
[20, 21]. Имеющиеся данные об улучшении клинических исходов и безопасности
применения метформина у больных c противопоказаниями к его использованию стали
основанием для изменения мнения о противопоказаниях к использованию этого
препарата [20–25]. Результаты двух крупных когортных исследований, выполненных в
Великобритании, свидетельствуют о том, что при уровне рассчитанной скорости
клубочковой фильтрации (СКФ), соответствующей хронической почечной
недостаточности 3 стадии (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации от 30 до
59 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела), не требуется отмена применения
метформина [26, 27]. Таким образом, по мнению авторов, абсолютным
противопоказанием к приему метформина может быть снижение СКФ менее 30 мл/мин на
1,73 м2 поверхности тела [27].
Таким образом, метаболические эффекты применения этого препарата
и профилактическое действие на заболевание сосудов стали основанием для того,
чтобы рассматривать метформин как препарат первого ряда для лечения больных СД
2-го типа [28–30]. Обоснованность применения этого препарата не зависит от
возраста, массы тела или выраженности гипергликемии (за исключением больных, у
которых требуется применение инсулинотерапии).
Недавно были получены данные, подтверждающие необходимость
раннего начала применения метформина сразу после установления диагноза СД.
Результаты обсервационного исследования [31], включавшего 1799 больных с СД 2-го
типа, у которых отмечалась эффективность начальной терапии метформином со
снижением HbA1c менее 7%, свидетельствовали о том, что в течение 2–5 лет
наблюдения в целом у 42% больных развилась вторичная неэффективность терапии, со
средней частотой ее развития около 17% в год. Однако в подгруппе больных, у
которых применение метформина было начато в течение 3 месяцев после установления
диагноза СД частота развития вторичной неэффективности метформина составляла
лишь 12,2% в год. Относительно невысокой (12,3% в год) оказалась частота
развития вторичной неэффективности метформина и в подгруппе больных с исходным
уровнем HbA1c менее 7%. Таким образом, можно предположить, что рано начатая
терапия метформином после установления диагноза СД при невысоком уровне HbA1c
позволяет сохранить функцию бета-клеток, увеличить период эффективного
применения метформина и предотвратить развитие осложнений СД.
Учитывая расширение показаний к применению метформина у широкого
круга больных с впервые выявленным СД, следует учитывать возможность применения
как оригинального метформина, так и его непатентованных аналогов, или так
называемых дженериков, например, Глиформина, который выпускается в дозировках
500, 850 и 1000 мг.
Заключение
Таким образом, для эффективной профилактики осложнений ССЗ у
больных СД 2-го типа необходима рано начатая терапия ПОГГП с доказанной
эффективностью в сочетании с применением вмешательств по изменению образа жизни.
В качестве препарата первого ряда в таких случаях используется метформин,
который начинают применять сразу после установления диагноза СД либо в виде
монотерапии, либо в виде комбинированной терапии вместе с другими
гипогликемическими средствами.
Литература
-
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control
with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk
of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)//Lancet. 1998;
352: 837–853.
-
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein H.?C.,
Miller M.?E., Byington R.?P. et al. Effects of intensive glucose lowering in
type 2 diabetes // N Engl J Med. 2008; 358: 2545–2559.
-
ADVANCE Collaborative Group, Patel A., MacMahon S., Chalmers J., et al.
Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type
2 diabetes // N Engl J Med. 2008; 358: 2560–2572
-
Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular
complications in veterans with type 2 diabetes // N Engl J Med. 2009; 360:
129–139.
-
Holman R.?R., Paul S.?K., Bethel M.?A. et al. 10-year follow-up of intensive
glucose control in type 2 diabetes//N Engl J Med. 2008; 359: 1577–1589.
-
Standards of Medical Care in Diabetes-2010 // Diabetes care. 2010;
(suppl 1): S11–S61.
-
Nathan D.?M., Buse J.?B., Davidson M.?B. et al. Management of hyperglycemia
in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment
of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and
the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2006;
29: 1963–1972.
-
Nathan D.?M., Buse J.?B., Davidson M.?B. et al. American Diabetes
Association, European Association for Study of Diabetes. Medical management
of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the
initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American
Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes//Diabetes
Care. 2009; 32: 193–203.
-
Scarpello J.?H., Howlett H.?C. Metformin therapy and clinical uses // Diab
Vasc Dis Res. 2008; 5: 157–167.
-
Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic
complications // Nature. 2001; 414: 813–818.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач