Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Леводопа: к 50-летнему юбилею
Ровно 50 лет назад, в 1967 году, в журнале “New English Journal of Medicine” была опубликована историческая статья Джорджа Котциаса о драматическом эффекте высоких пероральных доз нового препарата L-дофа (леводопа, дигидрофенилаланин) у пациентов с болезнью Паркинсона [1]. Это был поворотный пункт в лечении паркинсонизма, ознаменовавший собой настоящую революцию в неврологии и нейрофармакологии ХХ столетия [2].
Смесь изомеров D,L-дофа была химически синтезирована в 1911 году польским
биохимиком Казимиром Фанком и два года спустя выделена швейцарским фармакологом
Маркусом Гуггенхаймом из плодов зернобобового растения Vicia faba (Боб садовый).
В 1921 году был синтезирован и чистый левовращающий изомер данной аминокислоты –
L-дофа. На протяжении многих лет леводопа, как и дофамин (открытый в 1910 году и
названный первоначально гидрокситирамином), рассматривались лишь в качестве
нейтральных прекурсоров норадреналина. Этому способствовали работы немецких
биохимиков Германа Блашко и Петера Хольтца, открывших в конце 1930-х годов
ферменты моноамионксидазу (МАО) и дофа-декарбоксилазу и предложивших схему
конечных звеньев пути биосинтеза моноаминов. 1950-е годы характеризовались
постепенным накоплением знаний о дофамине (его локализации в различных органах,
вазопрессивном эффекте), открытием тирозингидроксилазы и
катехол-орто-метилтрансферазы (КОМТ), а также установлением связи моноаминов с
синаптическими везикулами в нервных терминалях. Сам термин «дофамин» (вместо «гидрокситирамин»)
предложил в 1952 году Генри Дэйл, желая подчеркнуть его близость к ДОФА.
В то время основным экспериментальным инструментом для изучения системы
моноаминов был резерпин – известный алкалоид раувольфии, ставший первым
высокоэффективным противогипертензивным средством. Широкая практика применения
резерпина у пациентов с артериальной гипертонией быстро показала способность
данного препарата индуцировать синдром паркинсонизма, аналогичный
нейролептическому паркинсонизму при лечении шизофрении. В 1955 году
основоположник современной фармакологии американец британского происхождения
Бернард Броди установил, что резерпин вызывает истощение запасов серотонина в
мозге, а год спустя аналогичный эффект был показан и в отношении норадреналина.
Именно в лаборатории Броди в середине 1950-х годов свои первые шаги в
качестве стажера сделал Арвид Карлсон (Arvid Carlsson) – молодой шведский
фармаколог, ставший одной из трех ключевых фигур в истории открытия роли
дофамина и леводопы при болезни Паркинсона. Вернувшись в Швецию после 5-месячной
стажировки в США, Карлсон основал в Университете г. Лунд собственную
лабораторию, оснащенную в том числе новым прибором – спектрофотофлуориметром,
который с беспрецедентно высокой для той поры чувствительностью и точностью
позволял оценивать уровень моноаминов в тканях. Вначале Карлсон с коллегами,
продолжая эксперименты с резерпином, установил снижение под его воздействием
уровня серотонина в тромбоцитах, а затем (по сходному механизму) – снижение
уровня адреналина и норадреналина в надпочечниках, при этом была показана утрата
реакции «резерпинированных» симпатических нервов на электрическую стимуляцию.
Далее, в 1956–57 гг. Арвид Карлсон осуществил серию своих главных
экспериментов – «работу всей жизни», показав и обосновав три следующих ключевых
положения:
1) L-дофа (вводимая внутривенно), но не предшественник серотонина
L-5-гидрокситиптофан, восстанавливает двигательную сферу кроликов, впадающих в
акинезию после применения резерпина; этот эффект L-дофа усиливается при
одновременном назначении ингибитора МАО ипрониазида.
2) Резерпин истощает запасы дофамина в мозге, которые полностью
восстанавливаются после применения L-дофа; в то же время, уровень церебрального
норадреналина при применении L-дофа не меняется.
3) В норме наибольшие концентрации дофамина в мозге отмечаются в области
стриатума.
Эти открытия позволили Карлссону сформулировать основную мысль: дофамин
играет в мозге активную роль и является важнейшим двигательным
нейротрансмиттером в подкорковых ганглиях [3]. И хотя первоначальная реакция на
концепцию шведского ученого (доложенную им в наиболее полном виде в 1960 году на
CIBA-симпозиуме по адренергическим механизмам в Лондоне), оказалась
скептической, время все расставило по своим местам. Нобелевская премия в области
медицины и физиологии, врученная Арвиду Карссону в 2000 году, стала достойным
признанием его научного новаторства.
Вторым исследователем, вклад которого в раскрытие дофаминергической природы
болезни Паркинсона невозможно переоценить, является австрийский нейрофармаколог
галицийского происхождения Олег Хорникевич (Oleh Hornykiewicz). Его научный
потенциал формировался в Оксфорде в лаборатории уже упоминавшегося ранее Германа
Блашко – здесь Хорникевич в 1956 году занимался изучением периферических
эффектов дофамина. Пионерские публикации Карлссона и его учеников,
продемонстрировавших в 1959 году высокое содержание дофамина в стриатуме
животных и человека, не прошли мимо внимания О. Хорникевича. Он загорелся идеей
исследовать уровень дофамина в мозге при болезнях Паркинсона и Гентингтона, и
уже через год показал вместе со своим помощником Гербертом Эрингером падение
содержания дофамина с стриатуме пациентов с болезнью Паркинсона и
постэнцефалитическим паркинсонизмом, но не с болезнью Гентингтона. Чуть позднее
он установил при болезни Паркинсона столь же драматичное падение дофамина в
черной субстанции, значительно превосходившее степень снижения других моноаминов
в стриатуме и черной субстанции. В итоге в середине 1960-х годов Хорникевич
обобщил функции дофамина в мозге и заключил, что именно дефицит дофамина
обусловливает большинство двигательных симптомов болезни Паркинсона [4]. В это
же время внедрение флуоресцентной гистохимической техники и проведение серии
тонких экспериментов с деструкцией черной субстанции позволило различным ученым
осуществить визуализацию нигростриатного дофаминергического пути в норме и его
дегенерацию при развитии паркинсонизма. К началу 1970-х годов Хорникевичем
совместно с другими исследователями в результате проведения постмортальных
биохимико-патологических корреляций были сформулированы классические
представления о том, что симптомы паркинсонизма манифестируют лишь после
снижения уровня стриатного дофамина на 80% и гибели нигральных дофаминергических
нейронов на 60%. Отметим, что современные данные свидетельствуют о значительно
более низком «пороге» гибели нигральных нейронов – около 30% – после которого
могут выявляться первые паркинсонические симптомы [5].
После открытия дофаминергического дефицита при болезни Паркинсона
естественным шагом стали попытки назначения пациентам прекурсора дофамина –
незаслуженно забытого соединения L-дофа. Однако первый опыт назначения низких
доз чистого препарата (50–350 мг внутривенно или 200–1000 мг внутрь) оказался
обескураживающим: хотя в отдельных случаях болезни Паркинсона и
постэнцефалитического паркинсонизма после таких разовых воздействий наблюдалось
отчетливое кратковременное улучшение моторики и речи, в целом эффект был
недостаточно воспроизводим или нередко вовсе отсутствовал. Дополнительные
проблемы были связаны с побочными эффектами (рвота и др.) и сложностью в
приготовлении водного раствора L-дофа. Ингибиторы МАО оказывали лучший эффект,
поэтому они вместе с холинолитиками оставались основными
противопаркинсоническими средствами. Скепсис выражал и сам Олег Хорникевич,
наряду с другими активно участвовавший в этих работах. К середине 1960-х годов
среди ученых преобладало мнение, что L-дофа не имеет практического
терапевтического значения.
И в этот момент за дело взялся американский невролог и нейрофармаколог
греческого происхождения Джордж Котциас (George Cotzias) – третья ключевая
фигура в истории «признания» леводопы. Именно ему мы обязаны доказательством
стабильного, значительного эффекта больших доз препарата (от 3 до 16 г чистой
L-дофа в день, в среднем 12 г), показанного на протяжении 2-летнего периода в
большой группе пациентов с болезнью Паркинсона [1]. Парадоксально, что Котциас
получил долгожданный эффект в результате ложной идеи: он полагал, что в основе
болезни Паркинсона может лежать депигментация черной субстанции, поэтому его
целью было восстановление уровня нигрального нейромеланина. Котциас пробовал для
этой цели различные подходы – применение меланин-стимулирующего гормона,
D,L-фенилаланина (в обоих случаях безуспешно) и, наконец, D,L-дофа. Именно
стремление воздействовать на обмен нейромеланина заставило его пойти на
беспрецедентную эскалацию дозы леводопы – ведь, согласно довлевшим тогда
представлениям, коррекция лишь дофаминового нигростриатного дефицита не
требовала таких дозировок прекурсора. Сегодня мы понимаем, что при использовании
чистой леводопы свыше 98% ее подвергается расщеплению в периферических тканях,
поэтому низкие дозы не могли обеспечить достаточной концентрации препарата в
мозге, и эффект леводопы оставался неуловимым. Успеху Котциаса способствовала
разработанная им новая техника титрации: нарастание дозы D,L-дофа проводилось
чрезвычайно медленно, в течение нескольких недель (во избежание
гастроинтестинальных побочных эффектов – анорексии, тошноты, рвоты), а далее
достигнутая доза поддерживалась в течение длительного времени (для преодоления
«эффекта задержки» между дозой и достигаемым ответом). Столь длительное
многомесячное пребывание пациентов в стационаре оказалось возможным благодаря
тому, что Котциас работал на базе федерального госпиталя BNL, имеющего
соответствующие права на пролонгацию периода госпитализации по особым
показаниям.
Спустя 2 года после своей первой сенсационной публикации Котциас представил
еще более впечатляющие данные о применении чистого левовращающего изомера L-дофа
(до 8 г в день) и показал, что добавление ингибитора дофа-декарбоксилазы –
альфа-метилдофа гидразина (карбидопы) позволяет в 6–8 раз снизить дозу L-дофа, а
также преодолеть тошноту и анорексию [6]. У всех 28 наблюдавшихся пациентов с
болезнью Паркинсона L-дофа оказалась эффективной, причем в 10 случаях эффект был
драматическим, в 10 – выраженным, в остальных случаях – умеренным.
Насильственные движения наблюдались у половины больных (это было первое
серьезное упоминание о леводопа-индуцированных двигательных осложнениях), также
Котциасом были описаны двигательные флуктуации при приеме L-дофа.
Как отмечают A. Lees с соавторами [7], работы Котциаса вызвали небывалый
ажиотаж. Газеты всего мира наперебой обсуждали новый способ терапии, а госпиталь
BNL был переполнен учеными, врачами и просто любопытствующей публикой, жаждущей
«приобщиться к L-дофа». После публикаций Котциаса многие неврологи повторили его
результаты, а Мелвин Яр в 1969 году подтвердил эффект высоких дозы L-дофа в
двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [8], что поставило последнюю
точку в этой истории. С 1970 года L-дофа в сочетании с ингибитором
дофа-декарбоксилазы стала широко доступным лекарственным средством, и наступила
современная эпоха в лечении болезни Паркинсона.
Значение работ Джорджа Котциаса огромно. Если бы не его упорство, позволившее
достичь нужной (запредельной!) дозировки L-дофа, еще неизвестно, как сложилась
бы судьба данного препарата. Пуля вполне могла «пролететь мимо», не достигнув
цели, а всеобщий скептицизм по отношению к L-дофа мог сохраниться на
долгие-долгие годы.
По мнению S. Fahn и W. Poewe [9], именно внедрение в практику L-дофа привело
к созданию новой субспециальности в неврологии – movement disorders
(расстройства движений). Поэтому в преддверии IV Национального конгресса мы
хотим поздравит всех российских неврологов, занимающихся проблемой паркинсонизма
и расстройств движений, с нашим профессиональным юбилейным днем рождения!
Подробная информация о Конгрессе: www.parkinson-congress.ru
Место проведения: г. Москва, Проспект Мира, 150, гостиница «Космос»
По вопросам участия в Конгрессе обращайтесь:
Инна Фисенко
Тел.: +7 (495) 646 01 55 доб. 194
e-mail:
parkinson-congress@ctogroup.ru
Литература
1. Cotzias G.C. et al. N. Engl. J. Med. 1967; 276: 374–379.
2. Иллариошкин С.Н. Бюллетень Национального общества по изучению болезни
Паркинсона и расстройств движений. 2015; 1: 23–28.
3. Carlsson A. A half-century of neurotransmitter research: impact on neurology
and psychiatry. Nobel Lecture, December 8, 2000.
4. Hornykiewicz O. Pharmacol. Rev. 1966; 18: 925–964.
5. Cheng H.C. et al. Ann. Neurol. 2010; 67: 715–725.
6. Cotzias G.C. et al. N. Engl. J. Med. 1969; 280: 337–345.
7. Lees A.J. et al. Mov. Disord. 2015; 30: 19–36.
8. ahr M. Arch. Neurol. 1969; 21: 343–354.