Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Возможности системных и топических стероидов в лечении
воспалительных заболеваний кишечника у детей
Е. А. Корниенко*, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Ломакина*
Н. К. Залетова*
С. А. Фадина**
*Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Росздрава,
**Детская городская клиническая больница № 5 им. Н. Ф. Филатова, Санкт-Петербург
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся
болезнь Крона (БК) и неспецифический язвенный колит (НЯК), являются наиболее
тяжелой патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и характеризуются
хроническим, неуклонно прогрессирующим течением с риском развития кишечных и
внекишечных осложнений. Примерно у трети больных заболевание впервые
манифестирует в возрасте до 18 лет. В последние годы в развитых странах Европы и
Северной Америки отмечается неуклонный рост частоты ВЗК, распространенность
которых у детей варьирует от 3,4 до 7,1:100?000 [1]. В России подъем
заболеваемости наметился лишь в последние годы, однако этот рост оказался весьма
существенным. По нашим данным, заболеваемость среди детей г. Санкт-Петербурга
составляет примерно 2:100?000 в год, а распространенность — 6:100?000, то есть
соответствует европейской. Если заболеваемость НЯК у детей в течение последних 7
лет практически не изменилась и составила 0,4:100?000, то заболеваемость БК
неуклонно растет почти в геометрической прогрессии: так, в 2002 г. она
составляла 0,125:100?000, а в 2008 г.?— 1,7:100?000 детского населения
Санкт-Петербурга, в 4 раза превысив заболеваемость НЯК.
Этиология ВЗК остается неизвестной, но предполагается, что срыв
иммунологической толерантности к кишечным антигенам является ключевым фактором
патогенеза. В результате утрачивается иммунологический контроль над процессом
прогрессирующего воспаления в кишечнике. В связи с тем, что именно воспаление
является доминирующим механизмом развития как НЯК, так и БК, лечение обострения
обоих заболеваний проводится препаратами с противовоспалительным действием:
5-аминосалициловой кислотой (5-АСК) или глюкокортикостероидами (ГКС). По нашим
данным, в терапии ГКС нуждаются не менее 70% детей с ВЗК.
В физиологическом состоянии эндогенные глюкокортикоиды
противодействуют активации врожденного и адаптивного иммунного ответа [1, 2].
Низкие дозы экзогенных стероидов могут также следовать этому физиологическому
пути, но, назначенные в высоких дозах, ГКС включают другие механизмы действия.
После пассивной диффузии в клетку они связываются со специфическими
цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами, которые представлены в
большинстве клеток организма в количестве от 2000 до 30?000 связывающих сайтов.
Этот комплекс затем поступает в ядро клетки и вступает в контакт с отвечающими
на глюкокортикоиды элементами (glucocorticoid response elements — GRE) ДНК в
регионе специфических генов. В результате происходит супрессия генов, кодирующих
транскрипцию воспалительных белков, в частности, сигнальных молекул каскада MAPK
(mitogen-activated protein kinase). Параллельно усиливается синтез IkВа —
ингибитора ключевого фактора транскрипции NFkB, благодаря чему подавляется
образование специфических транспортных РНК (тРНК) и укорачивается период их
полураспада. Поскольку тРНК отвечают за регуляцию синтеза и высвобождения
провоспалительных цитокинов TNF-альфа, IFN-гамма, IL-23, IL-17 и других,
участвующих в реализации воспалительного ответа при ВЗК, при назначении ГКС
уровень их снижается. Это также редуцирует образование арахидоновой кислоты и ее
последующий метаболизм с образованием лейкотриенов и простагландинов [3].
Прямое воздействие ГКС на транскрипцию генов, активаторов
воспаления, играет главную роль в достижении противовоспалительного эффекта, но
не исчерпывается только им. Негенетические механизмы включают торможение
активации эндотелиальной NO-синтетазы. NO является одним из важных участников
воспалительного каскада при ВЗК, оказывающим влияние на
лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие и способствующим вазодилятации и
микроциркуляторным расстройствам. ГКС активируют процессы фосфорилирования,
облегчают вход кальция внутрь клеток [4].
Таким образом, ГКС, взаимодействуя с различными молекулами,
оказывают многостороннее воздействие, которое через целый ряд механизмов
реализуется в мощный противовоспалительный эффект.
Системные ГКС (преднизолон, гидрокортизон, метилпреднизолон и
др.) применяются в лечении ВЗК в течение нескольких десятилетий. Обычно больные
ВЗК хорошо отвечают на терапию системными стероидами, и хотя
плацебо-контролируемых исследований эффективности и безопасности преднизолона
при этой патологии у детей не проводилось, сравнение с энтеральным искусственным
питанием, как единственным методом терапии, показало, что эффективность
системных стероидов при БК достигает 85% [5], при НЯК — 82% [6].
Ответ пациента на терапию ГКС, в том числе гормонорезистентность,
зависит от генетически детерминированной плотности глюкокортикоидных рецепторов,
а также от аффинности (сродства) к ним конкретного ГКС. Если первая составляющая
сугубо индивидуальна и связана с мутациями гена рецептора ГКС, то вторая может
быть изменена путем оптимального выбора препарата. Сравнительные исследования
показали, что к препаратам с наиболее высокой аффинностью относится будесонид.
Топическая активность, то есть активность в области освобождения действующего
вещества, зависит от аффинности: чем выше аффинность, тем выше местное
воздействие. Таким образом, будесонид можно отнести к наиболее эффективным
топическим стероидам [7].
Общеизвестно, что длительные курсы системных ГКС сопряжены с
развитием целого ряда нежелательных побочных эффектов: лунообразное лицо, стрии,
угревая сыпь, гипертрихоз, повышение артериального давления, гипергликемия,
остеопороз и др. Серьезной проблемой является также гормонозависимость: 31%
детей с БК и 45% с НЯК были гормонозависимы спустя год после установления
диагноза, что требовало назначения цитостатической терапии [8, 9]. Это
соответствует данным, полученным у взрослых пациентов [10]. В связи с этим в
лечении локальных воспалительных процессов в последние годы отдается
предпочтение гормональным препаратам с наименьшей системной биодоступностью и
преимущественным местным действием, таким как будесонид, беклометазон,
флутиказон и гидрокортизон. Этот подход стал общепринятым в лечении таких
заболеваний, как бронхиальная астма и аллергический ринит, но пока не нашел
широкого применения в гастроэнтерологии. Лишь в последние годы в лечении ВЗК
стали применять препарат будесонида Буденофальк®, содержащий 3 мг активного
вещества в каждой капсуле. Капсулы Буденофалька® растворяются в желудке, но в
каждой из них находится около 350 гранул диаметром 1 мм, покрытых
кислотоустойчивой оболочкой, содержащей эудрагит S. Покрытие разрушается при рН
выше 6,4, что соответствует уровню терминального отдела подвздошной кишки.
Поэтому максимум действия препарата достигается в илеоцекальной области.
Поскольку будесонид в препарате представлен в активной форме, он начинает
действовать сразу же после высвобождения. Благодаря химической структуре, а
именно С-16,17альфа-ацетониду, будесонид обладает высокой липофильностью и
быстро проникает сквозь клеточные мембраны.
Классические ГКС (гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон,
дексаметазон и др.) обладают высокой системной биодоступностью, в то время как
этот показатель у будесонида очень низок [11]. Низкая системная биодоступность
будесонида является следствием гастроинтестинального захвата, регулируемого
Р-гликопротеином, продуктом MDR1 (multidrug resistance) гена, и биотрансформации
в печени цитохромом р450 3А (CYP 3A). При первом же поступлении будесонида в
печень образуются его метаболиты: 6-бета-гидроксибудесонид и
16-альфа-гидроксипреднизолон, глюкокортикоидная активность которых составляет
всего 1–10% активности всосавшегося в кровь будесонида. Системная биодоступность
будесонида у детей (9 ± 5%) близка к таковой у взрослых (11 ± 7%) [12],
соответственно, системная элиминация, рассчитанная по периоду полураспада и
клиренсу препарата, не отличается у взрослых и детей [13].
Конверсия препарата в печени в 6-бета-гидроксибудесонид
происходит у детей в 1,5 раза быстрее, чем у взрослых, отражая более высокую
активность ферментов CYP 3A в печени [13]. В связи с этими особенностями
фармакодинамики, будесонид (Буденофальк®) не требует расчета дозы на килограмм
массы или площадь поверхности тела, одна и та же доза применяется как у
взрослых, так и у детей, стартовая доза препарата составляет 9 мг в день.
Поскольку побочные эффекты ГКС обусловлены их системным действием, особенности
фармакокинетики будесонида, состоящие в сочетании высокой аффинности к местным
ГКС-рецепторам и низкой системной биодоступности, создают препарату уникальные
свойства. Будесонид обладает выраженным местным противовоспалительным эффектом
при минимальном количестве побочных реакций, что подтверждено клиническими
исследованиями, однако опыт применения этого препарата в детской практике
небольшой.
Целью нашей работы была оценка эффективности
будесонида (Буденофалька®) у детей с ВЗК в сравнении с терапией месалазином и
преднизолоном.
Материал и методы: под нашим наблюдением
находились 37 больных (24 с НЯК и 13 с БК) в возрасте от 8 до 17 лет (средний
возраст 14,3 года). Диагноз ВЗК был установлен впервые всем пациентам. К моменту
начала лечения все дети находились в стадии обострения заболевания. НЯК у всех
больных имел умеренную активность и носил тотальный характер, БК имела
локализацию в илеоцекальной области, у 6 больных с поражением других отделов
толстой кишки. Внекишечные проявления в виде первичного склерозирующего
холангита были диагностированы у 2 больных с НЯК, артрита — у 1 пациента с НЯК и
1 — с БК.?Пациенты были рандомизированы на группы: 12 больных получали месалазин
(Салофальк) в дозе 50 мг/кг/с, 14 — преднизолон в дозе 1 мг/кг/с в течение 2
недель с последующим постепенным снижением до поддерживающей дозы 5 мг/с, 11
детей (4 с БК и 7 с НЯК) получали Буденофальк® в дозе 9 мг/с на протяжении 2
месяцев с последующим снижением до 6 мг/с.
Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение года с оценкой
через 1, 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения. При этом в динамике проводилась
балльная оценка выраженности кишечного синдрома (КС), общеклинической активности
(ОКА), эндоскопической активности (Э), лабораторной активности (Л),
белково-калорийной недостаточности (БКН), динамики внекишечных проявлений (ВП)
при их наличии, все данные суммировались в виде общей балльной оценки (S).
Результаты и их обсуждение
На фоне лечения Салофальком снижение проявлений КС и Э было
достигнуто через 3 месяца, при этом разница в сравнении с исходным показателем
составила в среднем 3,0 ± 0,4 балла как для КС, так и для Э. Дальнейшее лечение
сопровождалось более медленными темпами снижения активности, эндоскопическая
ремиссия была достигнута у 60% больных. Назначение преднизолона сопровождалось
более быстрыми темпами снижения активности, уже через 1 месяц КС снизился на 7,1
± 1,2 балла, Э — на 8,2 ± 0,8 балла, Л — на 5,1 ± 0,7 балла, однако после
снижения дозы на фоне поддерживающей терапии уже через 3 месяца наблюдалось
постепенное повышение активности КС и Э в среднем на 2,3 ± 0,3 балла. На фоне
лечения Буденофальком® снижение активности происходило более медленными темпами,
чем на фоне преднизолона, через 3 месяца КС снизился на 3,6 ± 0,7 балла, Э — на
6,2 ± 0,8 балла, Л — на 5,4 ± 0,7 балла.
В последующие месяцы ухудшения состояния не отмечалось,
напротив, наблюдалось дальнейшее снижение активности, через 6 месяцев от начала
лечения ремиссия достигнута у 7 из 11 больных (64%). Ремиссия в течение 6
месяцев лечения достигнута у 50% больных, получавших Салофальк, 57% —
Преднизолон и 67% — Буденофальк®, рецидив заболевания в течение года наблюдался
у 8% детей на фоне приема Салофалька, 64% — поддерживающей терапии Преднизолоном
и 18% — Буденофальком®. Таким образом, эффективность топического стероида через
6 месяцев оказалась наиболее высокой в сравнении с 5-СК и системными ГКС, а его
профилактический эффект в поддержании ремиссии через 1 год приближался к
таковому у Салофалька. Следует отметить, однако, что слишком раннее снижение
дозы Буденофалька® с 9 мг до 6 мг (через 1–2 месяца), учитывая постепенное
наступление эффекта на фоне его приема, сопряжено с риском обострения, поэтому
целесообразно назначать полную дозу в течение 6 месяцев, до наступления полной
ремиссии, и только после этого постепенно снижать ее. В этом случае достигается
не только лечебный, но и противорецидивный эффект препарата. Усиление терапии в
виде перехода на системные ГКС или повышения их дозы потребовалось у 42%
больных, получавших Салофальк, 7% — Преднизолон и 18% — Буденофальк®,
цитостатики были назначены 43% больных на фоне Преднизолона и лишь 18% — на фоне
Буденофалька®.
Наиболее значительные различия были получены в количестве и
выраженности побочных реакций на терапию. У детей, получавших Буденофальк®, в
27% отмечалась лишь незначительная лунообразность лица, в то время как на фоне
Преднизолона побочные реакции наблюдались у всех пациентов, побочные реакции
отмечены и у 11% больных, получавших Салофальк. Таким образом, проведенное нами
исследование подтвердило достаточно высокую эффективность Буденофалька®
применительно как к больным БК, так и НЯК с умеренной активностью. Препарат
показал сравнимую с системными стероидами эффективность на фоне значительно
большей безопасности, что особенно важно в детском возрасте. Наши данные
согласуются с результатами двух рандомизированных клинических исследований по
сравнению эффективности и безопасности системных (Преднизолон) и топических (будесонид)
ГКС, которые были проведены у детей. В работе A.?Levin с соавт. [14] 33 пациента
(средний возраст 14,3 года) с активной БК слабой или умеренной активности были
рандомизированы на две группы, одна из которых в течение 12 недель получала
Буденофальк® в дозе 9 мг/с, а другая — Преднизолон в дозе 40 мг/с. Группы не
отличались по возрасту, локализации, активности и продолжительности болезни.
Ремиссия, рассчитанная по Педиатрическому индексу активности БК (PCDAI < 10) на
12 неделе лечения, была достигнута у 9 из 19 (47%) детей, получавших Буденофальк®,
и 7 из 14 (50%), получавших Преднизолон. Однако побочные эффекты наблюдались у
71% детей, получавших Преднизолон, и лишь у 32% — Буденофальк®. Тяжесть
косметических побочных эффектов была значительно ниже при назначении
Буденофалька®.
J.?C.?Escher с соавт. [15] провели контролируемое
мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследование. Совместными
усилиями Рабочей группы по ВЗК ESPGHAN, 36 центров из 8 стран Европы приняли в
нем участие. В исследование были включены 48 пациентов с впервые выявленной
активной БК с илеоцекальной локализацией, средний возраст которых составил 13
лет. Больные были рандомизированы на две группы, одна из которых получала
будесонид в дозе 9 мг/с в течение 12 недель, вторая — Преднизолон в дозе 1
мг/кг/с в первые 4 недели с последующим снижением в течение 4 недель до 2,5
мг/с. Первая оценка эффективности проводилась через 8 недель лечения по
достижению ремиссии (индекс Беста < 150). Через 2 недели лечения 50% детей в
каждой группе достигли ремиссии. К 8-й неделе ремиссия в группе детей,
получавших Преднизолон, наблюдалась у 71%, будесонид — у 55%, через 12 недель
ремиссия сохранялась у 55% больных, получавших будесонид, и сократилась до 60% в
группе детей, получавших преднизолон. Таким образом, как и в исследовании
A.?Levin, достоверных различий в эффективности системных и топических стероидов
в лечении активной БК у детей получено не было.
Побочные эффекты будесонида, по данным мультицентрового
исследования J.?C.?Escher [15], наблюдались у детей гораздо реже, чем при
назначении Преднизолона, как и в нашем исследовании, отмечалась лишь небольшая
лунообразность лица, изредка гирсутизм и перемены настроения. Подавления функции
коры надпочечников, по данным утреннего уровня кортизола в плазме, практически
не отмечено при назначении будесонида, в отличие от Преднизолона.
Ретроспективная оценка роста детей препубертатного возраста, получавших
будесонид, показала, что скорость их роста соответствовала нижней возрастной
границе нормы (2 см/год) [16].
Метаанализ исследований, проведенных у взрослых, показал, что
будесонид более эффективен, чем месалазин, но равен или чуть уступает
эффективности системных ГКС при лечении БК с илеоцекальной локализацией
умеренной активности [17]. Однако все исследования, проведенные у взрослых,
продемонстрировали значительно меньшее число побочных эффектов будесонида по
сравнению с системными ГКС. Базируясь на этих данных, Европейская ассоциация по
изучению БК и НЯК (ECCO) рекомендует будесонид в качестве препарата выбора при
илеоцекальной локализации БК слабой или умеренной активности [5].
Поддерживающая терапия будесонидом в ремиссии проспективно не
изучалась у детей. Системные кортикостероиды в низких дозах оказались
неэффективными в поддержании ремиссии, и, поскольку их длительный прием сопряжен
у детей с нарушением роста и минерализации костей, рекомендуемый курс назначения
системных ГКС при обострении ВЗК не должен превышать 3 месяца. Метаанализ 4
рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у взрослых с БК показал,
что поддерживающая терапия будесонидом в дозе 6 мг/с не эффективна в поддержании
ремиссии [18], у детей в настоящее время она не рекомендуется. Полученные нами
результаты позволяют рекомендовать длительные курсы Буденофалька® (не менее 6
месяцев в полной дозе с последующим снижением), при которых реализуется не
только противовоспалительное, но и противорецидивное действие препарата. С
учетом высокого профиля безопасности, отмеченного как нами, так и зарубежными
исследователями, длительное назначение Буденофалька® (до одного года) может быть
применено у детей с ВЗК без риска развития нежелательных побочных реакций.
Выводы
-
Применение топических стероидов (Буденофальк®) эффективно при умеренной
активности болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей.
-
Буденофальк® более эффективно редуцирует кишечные, но не системные
проявления ВЗК.
-
Побочные реакции при лечении Буденофальком® слабо выражены и сводятся к
незначительному лунообразному изменению лица.
-
Буденофальк® следует назначать в стартовой дозе 9 мг/сут в течение 6 месяцев
и снижать дозу только после наступления полной ремиссии.
-
Буденофальк® в поддерживающей дозе может оказывать противорецидивное
действие.
Литература
-
Mamula P., Marcowitz J.?E., Baldassano R.?N. Pediatric Inflammatory Bowel
Disease. Springer, 2007, 662 p.
-
Marcowitz J., Grancher K., Kohn N. et al. A multicenter trial of
6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn
disease // Gastroenterology, 2000, v. 119, s. 4, p. 895– 902.
-
Rhen T., Cidlowski J.?A. Antiinflammatory action of glucocorticoids — new
mechanisms for old drugs // N.?Engl. J.?Med., 2005, v. 353 (s. 16),
1711–1723.
-
Barnes P.?J., Adcock I.?M. How do corticosteroids work in asthma? //
Ann.Intern. Med., 2003, v. 139 (s.5 pt1), p. 359–370.
-
Travis S.?P., Stange E.?F., Lemann M. et al. European evidence based
consensus on the diagnosis and management of Crohn disease: current
management // Gut, 2006, v. 55, s. 1, p. 16–35.
-
Travis S.?P., Stange E.?F., Lemann M. et al. European evidence based
consensus on the management of ulcerative colitis: current management //
J.of Crohn’s and Colitis, 2008, v. 2, p. 24–62.
-
Mollmann H.?W., May B. et al. Glucocorticoid therapy in chronic inflammatory
bowel disease — from basic principles to rational therapy.Kluwer academic
publishers, Dordrecht, Boston, London,1996, p.42–60
-
Marcowitz J., Hyams J., Mack D. et al. Corticosteroid therapy in the age of
infliximab: acute and 1-year outcomes in newly diagnosed children with Crohn
disease.?— Clin.Gasteroenterol. Hepatol., 2006, v.4 (s.9), p.1124–1129.
-
Hyams J., Marcowitz J., Lerer T. et al. The natural history of
corticosteroid therapy for ulcerative colitis in children // Clin
Gastroenterol. Hepatol., 2006, v. 4, s. 9, p. 1118–1123.
-
Faubion W.?A., Loflus E.?V., Harmsen W.?S. et al. The natural history of
corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based
study // Gastroenterology, 2001, v. 121 (s. 2), p. 255–260.
-
Brattsand R. Steroid development: a case of enhanced selectivity for the
bowel wall // Res. Clin. Forums, 1993, v. 15, p. 17–31.
-
Lundin P.?D., Edsbacker S., Bergstrand M. et al. Pharmacokinetics of
budesonide controlled ileal release capsules in children and adults with
active Crohn disease // Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, v. 17 (1), p.
85–92.
-
Dilger K., Alberer M., Busch A. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic
action of budesonide in children with Crohn disease // Aliment. Pharmacol.
Ther., 2006, v. 23 (3), p. 387–396.
-
Levine A., Weizman Z., Broide E. et al. A comparison of budesonide and
prednisone for treatment of active pediatric Crohn disease // J.?Pediatric.
Gastroenterol. Nutr., 2003, v. 36 (2), p. 248–252.
-
Escher J.?C. Budesonide versus prednisolone for treatment of active Crohn
disease in children: a randomized, double-blind< controlled, multicentre
trial//Eur.J.Gastroenterol. Hepatol.,2004, v.16 (1), p. 47–54
-
Kundhal P., Zachos M., Holmes J.?L., Griffiths A.?M. Controlled ileal
release budesonide in pediatric Crohn disease: efficacy and effect on growth
// J.?Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2001, v. 33 (1), p.75–80.
-
Otley A., Steinhart A.?H. Budesonide for induction of remission in Crohn
disease // Cochrane Database Syst. Rev., 2005 (4): CD000296.
-
Simms L., Stenhart A.?H. Budesonide for maintenance of remission in Crohn
disease // Cochrane Database Syst. Rev., 2001 (1): CD002913.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач