Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Бронхиальная астма и остеопороз: некоторые аспекты
современной терапии
Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук, профессор
РУДН, Москва
Другой важный аспект снижения системного эффекта ИГКС — размер
частиц ГКС, поступающих из ингалятора в дыхательные пути. К респирабельной
фракции (т. е. поступающей к тканям-мишеням) относят мелкие частицы, которые
оседают в бронхах всех калибров (средний аэродинамический диаметр для депозиции
в легких составляет 2–4,7 µm). Так, недавно была разработана новая форма
экстрамелкодисперсного беклометазона с использованием пропеллента
гидрофторалкана 134а. Клинические исследования, проведенные у детей и взрослых,
больных БА, показали высокую эффективность и безопасность препарата в половинной
дозе (100 мкг экстрамелкодисперсного Беклометазона дипропионата клинически
эквивалентны 250 мкг неэкстрамелкодисперсной форме Беклометазона дипропионата) и
отсутствие у него системного побочного эффекта на метаболизм костей, рост и
надпочечниковую функцию [16, 17].
Интересно отметить, что остеобласты экспрессируют на своей
поверхности бета2-адренорецепторы. Пока нет отдельных научных исследований,
посвященных влиянию на костную ткань монотерапии бета2-агонистами у больных БА.
Но клиницисты уже давно получили доказательства преимущества применения
комбинации ИГКС с бета2-агонистом длительного действия по сравнению с повышением
дозы ГКС при лечении средней и тяжелой форм БА.
Логично предположить, что подобный подход будет полезным и в
превенции развития ОП. Лишь недавно опубликованы результаты влияния на костный
метаболизм комбинированной терапии (сальметерол + флутиказона пропионат) по
сравнению с монотерапией флутиказоном [18]. Через год после терапии выраженное
снижение МПКТ документировано в группе больных, принимавших только ИГКС, однако
это различие было статистически недостоверным.
Возможно, более благоприятный эффект на костный метаболизм будет
выявлен у другого нового комбинированного препарата — Фостер, состоящего из 100
мкг экстрамелкодисперсного беклометазона (клинически эквивалентного 250 мкг его
неэкстрамелкодисперсной форме) и 6 мкг формотерола. Экстрамелкие частицы
действующих веществ беклометазона и формотерола (1,4 и 1,5 µm соответственно)
обеспечивают не только равномерное распределение, но и высокую легочную
депозицию препарата (до 31% у Фостера, по сравнению с 10–20% у обычных ДАИ и
20–25% — у порошковых ингаляторов) [10]. Опубликованы исследования, указывающие
на более выраженную клиническую эффективность Фостера у взрослых больных БА по
сравнению с двумя другими комбинированными препаратами (Серетид, Симбикорт,
Турбухалер) [20, 21].
Еще одной благоприятной возможностью для снижения доз ГКС
(системных/ингаляционных) следует рассматривать анти-IgE-терапию. В GINA
препарат омализумаб рекомендовано назначать пациентам с неконтролируемой
IgE-опосредованной БА тяжелой формы. Однако, как показывает анализ научных
публикаций, препарат с успехом может быть использован в лечении даже детей в
возрасте старше 6 лет, имеющих обострение БА (ухудшение симптомов заболевания,
которое требует увеличение дозы ингаляционных и/или системных ГКС) [22].
Перспективным направлением в превенции ГКС-индуцированного ОП может быть также
использование теофиллина. Как известно, в GINA препараты этого ряда
рассматриваются как альтернатива ГКС. In vitro исследования показали, что
ингибиторы фосфодиэстеразы-4 подавляют образование подобных остеокластам клеток,
повышают экспрессию мРНК RANKL и остеобластогенез. Установлено также, что
ежедневный прием Ролипрама, ингибитора PDE4, предотвращает дальнейшую потерю
костной массы у взрослых крыс и по данным денситометрии повышает плотность
костей, подобно алендронату, т. е. обладает антирезорбтивным действием [23].
Недавно были получены экспериментальные данные о влиянии
блокаторов аденозиновых рецепторов I типа на резорбцию кости и активность
остеокластов, что позволяют рассматривать препараты этой группы в будущем
полезными при лечении ОП.
Каковы современные подходы к терапии ГКС-индуцированного
ОП?
В лечении этого вторичного ОП используют все те группы
лекарственных средств, которых обычно назначают при ОП:
-
препараты, тормозящие резорбцию кости (эстрогены — Фемостон, Эстрофем и др);
кальцитонины (Миакальцик); бисфосфонаты и др.);
-
препараты, стимулирующие костеобразование (анаболические гормоны,
паратиреоидный гормон, стеогенон);
-
другие препараты (витамин D и его активные производные, комплексные
соединения с кальцием и т. п.).
На сегодняшний день бисфосфонаты (алендроновая кислота,
ризедронат, ибандронат, этидронат и др.) являются стандартом для профилактики
переломов у больных с ГКС-индуцированным ОП (уровень А по критериям
доказательной медицины). Этидронат был первым бисфосфонатом, эффективность
которого была доказана в рандомизированных исследованиях у пациентов с
ГКС-индуцированным ОП (как для первичной, так и вторичной профилактики) [3].
Считается, что именно прием бисфосфонатов позволяет сохранить костную массу на
существующем уровне (или увеличить ее примерно до 10%), независимо от возраста и
пола пациента. Бисфосфонаты влияют на прочность кости, уменьшая риск переломов,
вследствие усиления апоптоза остеокластов и уменьшения, подобно кальцитонину,
апоптоза остеоцитов. Однако бисфосфонаты контролируют течение ОП, но не
излечивают его.
С целью профилактики развития ОП бисфосфонаты следует принимать
регулярно, также как и в случае уже развившегося ГКС-индуцированного ОП.
Плацебо-контролируемые исследования показали, что длительный прием оральных
бисфосфонатов (до 10 лет и больше) способствует поддержанию костной массы до
нормы и достоверно снижает риск переломов у больных ОП [24].
Побочные эффекты бисфосфонатов: диспепсия, стриктура пищевода,
мышечная боль, гриппоподобный синдром, головокружение, гепатотоксичность,
слуховые галлюцинации, крапивница, ангиоотек. Бисфосфонаты не вызывают
остеонекроз челюсти, атипичные переломы или остеосаркому. До настоящего времени
в литературе широко дискутируется вопрос о связи приема бисфосфонатов и риском
развития фибрилляции предсердий. Причину тому ученые видят не в развившейся
гипокальциемии, а в высвобождении провоспалительных цитокинов (таких как фактор
некроза опухоли альфа, интерлейкин-1, 6), которые приводят к ремоделированию в
предсердии, фиброзу ткани и т. п.
Недавно Isik А. впервые сообщил о клиническом случае, в котором
у женщины 45 лет, страдающей контролируемой БА, алендроновая кислота была
названа вероятной причиной развития приступа астмы вскоре после его приема
пациентом [25]. Повторный прием бисфосфоната уже после купирования первого
обострения БА вновь вызвал у пациентки одышку и свистящее дыхание, потребовавшее
ее госпитализации. Автор признает, что не следует игнорировать возможность того,
что вспомогательные вещества, входящие в состав коммерческой формы препарата (Fosamax),
могли быть причиной астматической реакции. Хотя в литературе есть данные о том,
что алендроновая кислота влияет на активность гистидин-декарбоксилазы в
различных тканях (печень, легкие, селезенка), что приводит к увеличению уровня
гистамина. Другое объяснение возникшего приступа БА — стимуляция блуждающего
нерва пищевода, которая может привести к бронхоспазму.
После приема стронция ранелата описан так называемый
DRESS-синдром (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms): сыпь, отек
лица, энантема, эозинофилия, нарушение функции печени, вовлечение легких,
неврологические симптомы, повышение температуры. Безусловно, во всех таких
случаях необходимо отменить препарат.
Побочные действия бисфосфонатов (чаще со стороны ЖКТ) и низкий
комплаенс приводят к тому, что больные начинают прекращать их прием вскоре после
начала терапии. В связи с этим ученые изучают эффективность интермиттирующих
режимов терапии бисфосфонатами. Недавно было показано, например, что по
терапевтической эффективности (влиянию на МПКТ и изменения биохимических
маркеров) прием алендроната и ризедроната 1–2 раза в неделю не уступает их
приему ежедневно. А такой мощный нитроген-содержащий бисфосфонат, как ибандронат
(Boniva®, в России не зарегистрирован), назначают в/в каждые 2 или 3 месяца, что
так же эффективно, как ежедневный прием препарата (исследование Monthly Oral
iBandronate In LadiEs: MOBILE). Фосамакс (алендроновая кислота) и Актонель (ризедроновая
кислота) предназначены для применения один раз в неделю. При передозировке
бисфосфонатов больным дают выпить полный стакан молока.
Всем больным с ОП, а также в тех случаях, когда они уже получают
бисфосфонаты, рекомендуют принимать сбалансированную пищу, обогащенную Са2+ и
витамином D; важную роль играет также достаточная физическая активность
пациента. Однако в исследовании Campbell и соавт. научного подтверждения о
благоприятном эффекте сочетанного применения у больных БА бисфосфоната
этидроната и кальция получено не было [26].
Другие антирезорбтивные препараты — эстрогены (Фемостон,
Эстрофем и др.), а также кальцитонины (Миакальцик) не получили столь широкого
применения для профилактики и лечения ГКС-индуцированного ОП. Так, исследования
по влиянию на МПКТ ралоксифена — нестероидного селективного модулятора
эстрогеновых рецепторов, который назначают для профилактики и лечения
постменопаузального ОП, показали, что эстрогены обладают более эффективным
антирезорбтивным действием, чем ралоксифен. Ралоксифен рекомендуют использовать
в качестве дополнительного средства при лечении тяжелого ОП у женщин в
постменопаузе (противопоказан при венозной тромбоэмболии в анамнезе).
В рандомизированном перекрестном исследовании по эффективности
терапии тестостероном (его назначали ежемесячно в/м мужчинам с низким уровнем
тестостерона в сыворотке (< 300 нг/мл), у 15 мужчин с БА, принимавших ГКС, к
концу 12 месяца терапии было достигнуто увеличение плотности костной ткани
поясничного отдела позвоночника на 4% [27].
Кальцитонин вводят подкожно или интраназально. Показано повышение МПКТ в
поясничном отделе позвоночника, но не в шейке бедренной кости у больных,
принимавших кальцитонин на фоне длительной терапии ГКС [28]. Кальцитонины
рассматривают в качестве препаратов второй линии для лечения пациентов с низкой
плотностью костной ткани, которые получают ГКС длительно и имеют
противопоказания или побочные действия на прием бисфосфонатов.
Другим подходом лечения ОП рассматривают длительный прием
активного витамина D3, хотя его эффект ниже, чем бисфосфонатов (уровень В). В
недавно опубликованном метаанализе сказано о том, что препараты на основе
активного и природного витамина D помогают поддерживать МПКТ по данным
денситометрии поясничного отдела позвоночника у больных, принимающих низкие дозы
ГКС. В другом двухлетнем рандомизированном клиническом исследовании изучали
эффект активной формы витамина D — кальцитриола в дозе 0,5 мкг/сут на МПКТ у 41
мужчины (средний возраст 53,2 ± 1,7 года) и 67 женщин (средний возраст 49,1 ± 1
год), страдающих средней и тяжелой БА, которым для контроля над течением
заболевания требовались > 800 мкг/сут беклометазона и периодически — пероральные
ГКС [28]. По заключению авторов, потеря костной массы отмечалась у всех больных,
независимо от того, принимали они кальцитриол или нет. Epstein S. подтвердил
эффективность включения в схему терапии ОП комбинации алендроновой кислоты в
дозе 70 мг и холекальциферола (витамин D3 в дозе 2800 IU (1 таблетка 1 раз в
неделю)) [29]. Однако рандомизированные контролируемые исследования указывают,
что оральные бисфосфонаты более эффективны в поддержании МПКТ, чем препараты на
основе витамина D.
В последнее время в научной литературе активно обсуждается роль
витамина D в регуляции иммунных функций (в дополнение к хорошо известным его
таким свойствам, как участие в гомеостазе кальция и костном метаболизме): в
создании иммунитета против вирусов, микобактерий, индукции экспрессии
антимикробных генов кателицидина, бета2-дефензина и т. п. Недавно было
установлено, что уже через неделю после приема стандартной дозы кальцитриола у
больных БА, принимающих ГКС, восстанавливался ex vivo ответ CD4+ T-клеток и
продукция ими интерлейкина-10 [30].
Учитывая тот факт, что дефицит витамина D отмечается у
большинства проживающих в северных странах пожилых людей, особенно в зимнее
время, и испытывающих ограничения в физической активности, им следует ежедневно
назначать его в дозе 700–800 МЕ в день.
Также для профилактики и лечения ГКС-индуцированного ОП ученые
рассматривают целесообразность применения рекомбинантного человеческого
паратиреоидного гормона rhPTH — терипаратида — первого анаболического гормона
для лечения ОП. Эффект препарата опосредован связыванием с G-протеин-зависимым
рецептором-1 паратиреоидного гормона на клеточной мембране. Связывание лиганда с
рецептором приводит к активации цАМФ и ряда фосфолипаз (A, C и D) и повышению
внутриклеточного уровня цАМФ и Са.
Терипаратид увеличивает количество остеобластов и формирование
кости посредством активации клеток-предшественников остеобластов и снижения их
апоптоза. Учитывая разнонаправленность патофизиологических механизмов действия
бисфосфонатов (ингибируют резорбцию) и терипаратида (ускоряет формирование
костной ткани), такая комбинация может быть полезной в лечении и профилактике
ОП. В сравнительном исследовании этих двух препаратов было установлено, что
терипаратид оказывает более выраженное действие на плотность костной ткани, чем
бисфосфонат алендроновая кислота [31]. Есть публикации также по результатам
комбинированного применения терипаратида с эстрогенами у женщин с
постменопаузальным ОП, больных вторичным ОП. Из-за анаболического действия
терипаратид используют как альтернативу традиционной терапии ОП. Его наиболее
выраженное побочное действие — гиперкальциурия.
Использование других анаболиков с целью увеличения костной массы
— фторида натрия, простагландина Е2 (PGE2) и основного фактора роста
фибробластов (bFGF) — при ОП ограничено из-за их побочных эффектов.
Наконец, несколько слов о том, что мы имеем на практике.
Во-первых, как показывают опросы врачей общей практики, не только в России, но и
США, Дании, Англии и др. странах большинство больных БА и ХОБЛ, принимающих ГКС,
не получают препараты для профилактики и лечения ОП (бисфосфанаты + Са + витамин
D). Лишь в последние годы (после 2003–2005 гг.) в зарубежных странах отмечается
некоторый рост численности больных, которым была проведена денситометрия (в 3
раза, по сравнению с 1995–1998 гг.) и назначено лечение при ГКС-индуцированном
ОП (количество таковых увеличилось вдвое). В свою очередь, более половины
пациентов с ОП, которым назначили антирезорбтивный препарат ежедневно или один
раз в неделю, прекращают его прием в течение первых 12 месяцев от начала
терапии.
В России следует учитывать также социальный фактор — стоимость
препаратов для профилактики и лечения ОП, требующих длительного применения, — в
сочетании с терапией основного заболевания такое лечение довольно дорогостоящее.
Кроме того, скрининг пациентов с ОП остается низким, врачами реально не
учитываются факторы риска переломов, пациентам своевременно не проводится
денситометрия в профилактических и даже в лечебных целях так, как этого требуют
международные согласительные документы по ОП и их состояние, включая больных
детей. Так, в статье Верткина А. Л. и соавт. (2006) сказано о том, что лишь 5%
врачей из 19 городов России были осведомлены о распространенности ОП, о факторах
риска ОП знают лишь 35% опрошенных; из 25 стационаров лишь один был оснащен
денситометром DEXA, а из 30 поликлиник — только в трех использовали
денситометрию, основанную на ультразвуковом сканировании; низкий уровень знаний
о самом заболевании, его осложнениях и необходимости проведения профилактики
продемонстрировали и сами опрошенные пациенты [32]. Неоценимую помощь врачам в
диагностике и лечении больных ОП может оказать блестящее руководство
«Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение» под
редакцией проф. Л. И. Беневоленской и проф. О. М. Лесняк, выпущенное в 2005 г.
Заключение
Альтернатива для уменьшения негативных последствий терапии ИГКС
у детей:
-
используйте низкие дозы ИГКС, контролирующие БА;
-
используйте спейсеры для уменьшения локальных побочных действий ИГКС;
-
следует полоскать полость рта после ингалирования ИГКС;
-
проводить мониторирование роста у ребенка;
-
контроль за сопутствующими заболеваниями (аллергический ринит, синусит,
ожирение, гастроэзофагеальнорефлюксная болезнь);
-
употребление достаточного количества Са2+ с пищей;
-
физические упражнения.
При необходимости повышения дозы ИГКС:
-
определить приверженность пациента к проводимому лечению;
-
оценить технику ингалирования препаратов;
-
оценить факторы окружающей среды (аллергены, триггеры), которые могут
поддерживать тяжесть БА;
-
рассмотреть возможность добавления пролонгированных бета-агонистов или
антагонистов лейкотриеновых рецепторов вместо повышения дозы ИГКС.
Литература
-
http://www.ginasthma.com/
-
Pedersen S. Clinical Safety of IC for Asthma in Children // Drug Safety.
2006, 29: 7, 599.
-
Остеопороз. Современные представления. Под ред. Калдримидис Ф. Novartis
Pharma, 2004, с. 112.
-
Richy F., Bousquet J., Ehrlich G. E., Meunier P. et al. Inhaled
corticosteroids effects on bone in asthmatic and COPD patients: a
quantitative systematic review // Osteoporos Int. 2003. May; 14 (3):
179–190.
-
Woolf F. An update on glucocorticoid-induced osteoporosis // Curr Opin
Rheumatol. 2007; 19: 370–375.
-
Binkovitz L. A., Henwood M. J. Pediatric DXA technique and interpretation //
Pediatr Radiol. 2007, 37: 21–31.
-
Luengo M., del Rio L., Pons et al. Bone mineral density in asthmatic
patients treated with inhaled corticosteroids: a case-control study // Eur
Respir J. 1997; 10: 2110–2113.
-
Baranova I. A., Gadzhiev K. Z., Toroptsova N. и др. [Bone mineral density
and risk factors for developing Os in bronchial asthma patients // Ter Arkh.
2003; 75: 27–32.
-
Luengo M., Picado C., Del Rio L. Vertebral fractures in steroid dependent
asthma and involutional Osteoporosis: a comparative study // Thorax. 1991;
46: 803–806.
-
De Vries F., van Staa T. P. et al. Severity of obstructive airway disease
and risk of osteoporotic fracture // Eur Respir J. 2005; 25: 879–884.
-
Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Fracture risk in patients with
chronic lung diseases treated with bronchodilator drugs and inhaled and oral
corticosteroids // Chest. 2007; 132: 1599–1607.
-
Van Staa T., Leufkens H., Abenhaim L. et al. Use of oral corticosteroids and
risk of fractures // J Bone Miner Res. 2000; 15: 993-10-00.
-
Boot A., de Jongste J., Verberne A. et al. Bone mineral density and bone
metabolism of prepubertal children with asthma after long-term treatment
with inhaled corticosteroids // Pediatr Pulmonol. 1997; 24: 379–384.
-
Agertoft L., Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma
receiving long-term treatment with inhaled budesonide // Am J Respir Crit
Care Med. 1998; 157: 178–183.
-
Rossi G., Cerasoli F., Cazzola M. Safety of IC: room for improvement // Pulm
Pharmacol Ther. 2007; 20: 23–35.
-
Van Schayck cp., Donnell D. The efficacy and safety of QVAR (hydrofluoroalkane-beclometasone
diproprionate extrafine aerosol) in asthma (Part 2): Clinical experience in
children // Int J Clin Pract. 2004; 58: 786–794.
-
Pedersen S., Warner J., Wahn U. Growth, Systemic Safety, and Efficacy During
1 Year of Asthma Treatment With Different Beclomethasone Dipropionate
Formulations: An Open-Label, Randomized Comparison of Extrafine and
Conventional Aerosols in Children // Pediatrics. 2002; 109: e92.
-
Pasaoglu G., Gok H., Mungan D. et al. Does the combination of inhaled
steroids with long acting beta2 agonists decrease the risk for osteoporosis?
A 1-year prospective follow-up study // Rheumatol Int. 2006; 27: 141–146.
-
Derom E.,Pauwels R.Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled
beclometasone dipropionate delivered via hydrofluoroalkane-containing
devices //Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 815–836.
-
Papi A., Paggiaro P., Nicolini G. et al. Beclometha-sone/formoterol vs
fluticasone / salmeterol inhaled combinationin moderate to se-vere asthma //
Allergy. 2007; 62: 1182–1188.
-
Papi A., Paggiaro P. L., Nicolini G. et al. Bеclomethasone/formoterol versus
budesonide /formoterol combination therapy in asthma // Eur Respir J. 2007;
29: 682–689.
-
Lanier B., Bridges T., Kulus M. Omalizumab for the treatment of
exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated)
asthma // J Allergy Clin Immunol. 2009; 124: 1210–1216.
-
Tian X, Chen J. Rolipram, a phosphodiesterase 4 inhibitor, prevented
cancellous and cortical bone loss by inhibiting endosteal bone resorption
and maintaining the elevated periosteal bone formation in adult
ovariectomized rats // J Asthma. 2008; 45: 519–522.
-
Liberman U. Long-term safety of bisphosphonate therapy for osteoporosis: a
review of the evidence // Drugs Aging. 2006; 23: 289–298.
-
Isik A., Uras I., Uyar M. et al. Alendronate-induced asthma // Ann
Pharmacother. 2009; 43: 547–548.
-
Campbell I., Douglas J., Francis R. et al. Five year study of etidronate and/or
calcium as prevention and treatment for osteoporosis and fractures in
patients with asthma receiving long term oral and/or inhaled glucocorticoids
// Thorax. 2004; 59: 761–768.
-
Reid I., Wattie D., Evans M., Stapleton J. Testosterone therapy in
glucocorticoid-treated men // Arch Intern Med. 1996; 156: 1173–1177.
-
McDonald C., Zebaze R., Seeman E. Calcitriol does not prevent bone loss in
patients with asthma receiving corticosteroid therapy: a double-blind
placebo-controlled trial//Osteoporos Int. 2006;17:1546–1551.
-
Epstein S. The problem of low levels of vitamin D and osteoporosis: use of
combination therapy with alendronic acid and colecalciferol (vitamin D3) //
Drugs Aging. 2006; 23: 617–625.
-
Xystrakis E. Reversing the defective induction of IL-10-secreting regulatory
T cells in glucocorticoid-resistant asthma patients // J. Clin. Invest.
2006; 116: 146–155.
-
Curtis J. R, Saag K. Prevention and treatment of glucocorticoid-induced
osteoporosis // Curr Osteoporos Rep. 2007, Mar; 5 (1): 14–21.
-
Верткин А. Л., Наумов А. В., Максименкова Е. В. и др. Распространенность
факторов риска и клинических маркеров остеопороза в клинике внутренних
болезней//Лечащий Врач. 2006, № 2, с. 69–72.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач