Вторичные (симптоматические) тромбоцитопении у детей и подростков

Василевский И.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Беларусь, Минск
(Опубликовано в журнале «Медицинская панорама», 2009.- № 4.- С. 5 – 10)

Вторичные (симптоматические) тромбоцитопении у детей и подростков развиваются чаще первичных, являясь симптомом какого-либо заболевания. Следует подчеркнуть, что вторичные тромбоцитопении могут представлять собой состояния, угрожающие жизни пациентов [2,9]. Причины развития вторичных (симптоматических) тромбоцитопений многочисленны и с практической точки зрения следует выделить из них наиболее значимые.

Тромбоцитопения аллергическая (thrombocytopenia allergica) – тромбоцитопения, возникающая как проявление лекарственной аллергии или следствие других аллергических заболеваний [3,17,22]. Возникновение лекарственной аллергии - многофакторный процесс, зависящий от генной предрасположенности, реализуемой на уровне HLA-антигенов и рецепторов клеток системы иммунитета. Гаптены-лекарства выступают в роли иммуномодуляторов, изменяющих естественный ход их иммунной элиминации. Усиление или угнетение апоптоза клонов и субпопуляций клеток на фоне инфекции и других видов патологии определяет запуск аллергической реакции на данный гаптен. Выделены гранулоцитопосредованные и тромбоцитопосредованные антителозависимые реакции, развивающиеся при взаимодействии гаптена с антителами, связавшимися с этими клетками через Fc-рецепторы [3,5].

Говоря о тромбоцитопении аллергической, необходимо подчеркнуть, что патогенетической основой указанной патологии является цитотоксический тип (2 тип) аллергической реакции по классификации P.Gell и R.Coombs. Цитотоксическим его называют потому, что образовавшиеся к антигенам клеток (включая и тромбоциты) антитела соединяются с клетками и вызывают их повреждение или даже лизис, т.е. цитолитическое действие. Общий механизм цитотоксического типа повреждения тканей сводится к следующему [6].

Антигеном является клетка, точнее, клеточные антигенные детерминанты. Против этих детерминант образуются антитела, которые затем соединяются с ними. Повреждение может быть вызвано тремя путями: 1) за счет активации комплемента – комплементопосредованная цитотоксичность; при этом образуются активные фрагменты комплемента, которые повреждают клеточную мембрану; 2) за счет активации фагоцитоза клеток, покрытых антителами, и 3) через активацию антителозависимой клеточной цитотоксичности [5,6,17]. Для того, чтобы включился механизм цитотоксического типа аллергической реакции, клетки тканей (включая тромбоциты) должны приобрести аутоаллергенные свойства. Тогда и начнется образование аутоантител. Какие же причины приобретения клетками аутоаллергенных свойств следует выделить? Они весьма разнообразны. Большую роль в указанном процессе играет действие на клетки различных химических веществ, чаще лекарств, поступающих в организм [3,7,18]. Они могут изменять антигенную структуру клеточных мембран за счет : а) конформационных изменений, присущих клетке антигенов; б) повреждения мембраны и появления новых антигенов; в) образования комплексных аллергенов с мембраной, в которых химическое вещество играет роль гаптена [5]. Например, при лечении α-метилдофа по одному из указанных механизмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, при введении гидралазина, прокаинамида могут образовываться антинуклеарные антитела. Характерно, что аналогичное действие на клетку могут оказывать лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток, бактериальные энзимы, вирусы. Вот почему, многие паразитарные, бактериальные и вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии или тромбоцитопении.

Образующиеся аутоантитела относятся к IgG- или IgM-классам. Так как антитела взаимодействуют с антигенами на клетках своими Fab-фрагментами, то Fc-фрагменты агрегированных молекул антител активируют систему комплемента. В процессе активации комлемента образуется цитотоксический мембраноатакующий комплекс, разрушающий клетку-мишень. Помимо комплементзависимых, существуют цитотоксические реакции без участия комплемента. Лизис клетки, покрытой антителами, могут вызывать любые лейкоциты (К-клетки - цитотоксические клетки: NK, ЦТЛ, моноциты, макрофаги, нейтрофилы), несущие Fc-рецепторы, способные прикрепляться к клетке-мишени - к бактериям, сенсибилизированным антителами соматическим клеткам, опухолевым клеткам, инфицированным вирусом клеткам, к паразитам, повреждать ее цитоплазматическую мембрану и таким образом лизировать мишень. Это и есть механизм антителозависимой клеточной цитотоксичности [6,7]. При развитии лекарственной аллергии по цитотоксическому типу помимо лейкопении и анемии возникает тромбоцитопения, выраженная в различной степени, что обусловливает полиморфизм клинических проявлений [3,4].

Представляют практический интерес данные литературы о лекарственных препаратах, побочное действие которых может вызвать тромбоцитопению [19,24]. Ниже в алфавитном порядке приведен список указанных лекарственных средств (Dipiro J.T. et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. Fourth Ed., цитировано по Lada P., 2003 [20]). Он включает в себя довольно большой круг лекарственных препаратов, а главное – большинство из них широко применяются в повседневной лечебной практике специалистами разных профилей. Перечень указанных препаратов следующий (приводится в международной и русской транскрипции).

Abciximab (абциксимаб), Acetazolamide (ацетазоламид), Allopurinol (аллопуринол), Aminoglutethimide (аминоглутетимид), Amphotericin B (амфотерицин В), Beta-Lactam Antibiotics (антибиотики группы В-лактамов), Carbamazepine (карбамазепин), Chlorothiazide (хлоротиазид), Cimetidine (циметидин), Colchicine (колхицин), Desipramine (дезипрамин), Diazepam (диазепам), Digitoxin (дигитоксин), Disopyramide (дизопирамид), Fluconazole (флуконазол), Furosemide (фуросемид), Ganciclovir (ганцикловир), Heparin (гепарин), Hydrochlorothiazide (гидрохлоротиазид), Hydroxychloroquine (гидроксихлорохин), Imipenem-cilastatin (имипенем-циластатин), Interferon (интерферон), Isoniazid (изониазид), Low Molecular Weight Heparins (LMWH) (гепарины низкомолекулярные), Milrinone (милринон), Morphine (морфин), Penicillin (пенициллин), Phenothiazines (фенотиазины), Phenytoin (фенитоин), Procainamide (прокаинамид), Quinidine (хинидин), Rifabutin (рифабутин), Sulfonamide Antibiotics (сульфаниламиды), Ticlopidine (тиклопидин), Trimethoprim (триметоприм), Valproic Acid (вальпроевая кислота), Vancomycin (ванкомицин).

Гематологические нарушения, включая нейтропению, анемию, тромбоцитопению, развитие тромбозов и коагулопатии, приводят к развитию критических ситуаций в течении различных заболеваний. Главное при этом - необходимость идентификации причин, из-за которых возникли гематологические нарушения. Учитывая широкое разнообразие вызываемых лекарствами побочных эффектов, врачи в дифференциальном плане всегда должны рассматривать применяемые лекарственные средства как потенциальные этиологические факторы приобретенной гематологической дисфункции [16,19,24]. Многие лекарственные средства обладают множественными негативными влияниями на систему кроветворения, что еще более усугубляет клиническую картину заболевания [29].

В последнее время большое внимание у многих ученых и практиков привлекает к себе Heparin-Induced Trombocytopenia (HIT) - тромбоцитопения, вызываемая гепарином [11,15,18]. В литературе указывается о двух типах данного патологического состояния [9,11,20]. HIT 1 типа наблюдается приблизительно у 10 % пациентов, получающих внутривенно гепарин. Умеренное снижение тромбоцитов (редко бывает ниже 100 х 10*9/л) обычно возникает в первые 48-72 часа после начала введения гепарина. Считается, что тромбоцитопения при этом обусловлена прямым взаимодействием гепарина с тромбоцитами. Связь его с поверхностью тромбоцитов зависит от молекулярной массы гепаринов, их сульфатирования и степени активации тромбоцита, вызываемого этим взаимодействием. Отмечают, что степень тромбоцитопении снижается параллельно со снижением молекулярной массы введенного гепарина. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 1-го типа (HIT-1) может возникать уже через несколько часов после введения гепарина вследствие изменения мембраны тромбоцитов, что и обусловливает агрегацию тромбоцитов. Через несколько дней уровень тромбоцитов в крови нормализуется.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2-го типа (HIT-2) наблюдается у 1-3% больных, получающих гепарин. Возникает между 4-20 днем после введения гепарина с максимальным проявлением в среднем на 10 сутки у больных, получавших гепаринотерапию впервые. При повторном введении гепарина гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2-го типа (HIT-2) может возникать уже в первые дни после введения лекарства. В отличие от HIT-1, которая носит неиммунный характер, гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2-го типа обусловлена иммунными механизмами под влиянием гепарина, что приводит к образованию специфических антител к тромбоцитам. Характерно, что по литературным данным указанные антитела выявляются почти у 7,5% больных, получавших нефракционированный гепарин, производимый из продуктов, полученных от свиней, и только у 2,5% лиц, получавших низкомолекулярные гепарины. Если тромбоцитопения при HIT-1 проходит благоприятно и реальной опасности для больного не представляет, гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2-го типа (HIT-2) в 30-80% случаев приводит к тромбоэмболии и при отсутствии адекватного лечения в 30% случаев может привести к смерти больного [11,15,20].

Тромбоцитопения аутоиммунная (thrombocytopenia autoimmunis) – тромбоцитопения, обусловленная выработкой антител против собственных тромбоцитов. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – заболе-вание, которое наиболее часто (в 40% случаев) является причиной геморрагического синдрома в гематологической практике [8,23,25]. Распро-страненность ИТП среди детей и взрослых колеблется от 1 до 13% на 100 000 человек [9]. ИТП - аутоиммунное заболевание, для которого характерны:

Для ИТП характерна повышенная деструкция тромбоцитов вследствие образования антител к их мембранным антигенам, обусловленного анормальным ответом на антигены. Некоторые исследования доказывают связь с HLA-системой, дефицитом IgG-2, анормальными компонентами комплемента, особенно С4 фракцией. ИТП - заболевание приобретенное, поэтому генетических исследований мало, но генетически детерминирован при этом заболевании иммунный ответ [7]. По данным некоторых авторов [2,4,8] в развитии ИТП определенную роль играет наследственная предрасположенность, передаваемая по аутосомно-доминантному типу качественная неполноценность тромбоцитов.

В клинической картине характерным является внезапное появление геморрагического синдрома по микроциркуляторному типу у ребенка, который в других отношениях абсолютно здоров. Геморрагический синдром обычно представлен кожными геморрагиями (петехии, пурпура, экхимозы), кровоизлияниями в слизистые оболочки, кровотечениями из слизистых (носовые, десневые, из лунки удаленного зуба, маточные, реже - мелена, гематурия). Провоцирующие факторы, как правило, следующие: ОРВИ, детские инфекции (ветряная оспа, корь, краснуха), вакцинация [27], персистенция вирусов CMV, EBV, парвовирус В19, инфицирование Helicobacter pylori [28]. При физикальном обследовании ребенка, кроме геморрагического синдрома, другие синдромы поражения (интоксикация, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия) не выявляются. В случае значительного снижения числа тромбоцитов возрастает риск профузных кровотечений с развитием тяжелой постгеморрагической анемии, представляющей угрозу для жизни больного. Основная причина смерти, хотя и достаточно редкая (менее 1% при ИТП), внутричерепные кровоизлияния. Факторы риска последнего следующие: крайняя степень выраженности кожного геморрагического синдрома с локализацией петехий на ушах, слизистой полости рта, кровоизлияния в склеру, кровотечения из слизистых при количестве тромбоцитов менее 20000/мкл; резкое беспокойство и плач ребенка.

В плане классификации по течению выделяют острые (продолжающиеся менее 6 месяцев) и хронические формы ИТП. Последние подразделяются на варианты:

По периоду болезни выделяют обострение (криз), клиническую ремиссию (отсутствие каких-либо проявлений геморрагического синдрома при сохраняющейся тромбоцитопении) и клинико-гематологическую ремиссию.

У большинства детей (80-90%) наблюдается острая форма ИТП со спонтанным выздоровлением в результате терапии или без нее. Выздоровление наступает, как правило, в течение 6 месяцев, поскольку антитромбоцитарные антитела могут циркулировать в крови до 3-6 месяцев. У детей раннего возраста чаще встречается острая форма ИТП, у детей старше 10 лет, как правило, хроническая ИТП, а у детей до 1 года - только острая; хроническая ИТП в грудном возрасте - проявление другого заболевания. Полное выздоровление более вероятно у детей с предшествующей яркой клиникой вирусной инфекции и внезапным развитием на этом фоне тромбоцитопении; у большинства детей признаки заболевания исчезают в течение 1-2 месяцев. Если же в организме больного в течение какого-либо времени отмечалась склонность к повышенному образованию экхимозов, то ремиссия в течение 3 месяцев отмечается не более чем у 19% больных. Летальный исход, как было сказано выше, при ИТП у детей крайне редок и связан исключительно с внутричерепным кровоизлиянием.

Дифференциальный диагноз проводится со следующими заболеваниями: лейкоз, апластическая анемия, гемолитико-уремический синдром, синдром Вискотта-Олдрича, анемия Фанкони, TAR-синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, СКВ, синдром Казабаха-Меррита, аномалии Мэя-Хегглина, Бернара-Сулье, синдром Фишера, миелодиспластический синдром, ВИЧ-инфекция, вирусные инфекции (CMV, EBV, парвовирус В19) [4,9].

Тромбоцитопения симптоматическая (thrombocytopenia symptomatica) – тромбоцитопения, развивающаяся вследствие угнетения мегакариоцитарного ростка, например, при инфекциях, интоксикациях, тиреотоксикозе, других заболеваниях. Симптоматические тромбоцитопении развиваются при таких заболеваниях, как системной красной волчанке, гемобластозах, апластических анемиях, ДВС-синдроме, иммунодефицитных состояниях, хроническом гепатите, гемолитико-уремическом синдроме, сепсисе, ВИЧ- и ТОRCH-инфекциях, малярии и др., перинатальной гипоксии и т.д. Следует подчеркнуть, что клиническая картина при вторичных тромбоцитопениях обусловлена, прежде всего, течением основного заболевания. При симптоматических тромбоцитопениях (гемобластозах, апластических анемиях, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, инфекционно-воспалительных заболеваниях и др.) страдает общее состояние больного: выражен интоксикационный синдром, тяжесть состояния неадекватна геморрагическому синдрому, в патологический процесс вовлекаются внутренние органы и т.д.

В качестве клинического примера можно указать на ситуацию, связанную с системной красной волчанкой (СКВ). Как известно, в клинике системной красной волчанки (СКВ) выявляется гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, “бабочка” на лице, “люпус-нефрит”, эндокардит Либмана–Сакса; при лабораторном исследовании: лейкопения, тромбоцитопения, значительное увеличение СОЭ, гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, LE-клетки. Согласно критериям диагностики СКВ по рекомендациям Американской ревматологической ассоциации необходимо иметь в виду наличие следующих 11 признаков:

S – серозиты;

O - оральные (или назофарингеальные) изъязвления слизистой оболочки;

A – артриты, неэрозивные, с вовлеченим 2-х и более суставов, с наличием болезненности, припухлости и выпотом;

P – фоточувствительность;

B (blood) – кровь: гемолитическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения;

R (renal) – почки: протеинурия или цилиндрурия;

A – антиядерные антитела;

I – иммунные тесты: анти-dsDNK-антитела (ds-двуспиральная), анти-Sm-антитела (Smith - фамилия больного)-АТ к фрагменту ядра;

N – неврологические нарушения: судороги, психозы, не связанные с приемом лекарственных средств, кетоацидоз;

M – сыпь (malar) с фиксированной эритемой в виде бабочки в носогубной области;

D – дискоидная эритематозная сыпь.

При наличии 4-х из 11-ти вышеуказанных критериев диагноз СКВ достоверен.

Апластические анемии сопровождаются врожденными аномалиями, стигмами дисэмбриогенеза, панцитопенией, увеличением СОЭ, тотальным замещением костного мозга жировой тканью.

При гемобластозах выявляется гепатоспленомегалия, боль в костях (оссалгии), лимфаденопатия, проявления нейролейкоза, в периферической крови появляются бластные клетки, “лейкемическое зияние”, СОЭ резко увеличена, в миелограмме - гипоплазия с увеличением числа бластных клеток более 30%.

Имеются принципиальные различия в характере анемии при вторичных тромбоцитопениях. Ее возникновение при системной красной волчанке и гемолитико-уремическом синдроме обусловлено гемолизом, при гемобластозах и апластических анемиях - гипоплазией эритроидного ростка, при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре — исключительно кровопотерей.

Оценка состояния костного мозга - весьма важный компонент в исклю-чении вторичности тромбоцитопении и выборе тактики лечения. Так, при первичной тромбоцитопении регистрируется гиперплазия мегакариоцитарного ростка на фоне сохранности других ростков кроветворения. Однако, следует помнить, что при длительно текущем процессе, особенно при аутоиммунной форме заболевания, может развиться истощение мегакариоцитарного ростка. При гемобластозах и апластических анемиях также будет регистрироваться гипоплазия костного мозга (вплоть до аплазии), но при лейкемии все ростки кроветворения вытесняются опухолевой массой, при апластических анемиях — жировой тканью [2,23].

Тромбоцитопения может наблюдаться при инфекционных и гнойно-воспалительных заболеваниях. Особого внимания тромбоцитопения заслуживает в периоде новорожденности, где она является довольно частым гематологическим синдромом [8,10,12,14]. Частота тромбоцитопений у детей этого возраста составляет около 25%. Для практических врачей следует подчеркнуть тот факт, что большая часть тромбоцитопений в периоде новорожденности носит вторичный характер. Так, 37% новорожденных, заболевших в пери- либо неонатальном периоде жизни, имеют лабораторно подтвержденную тромбоцитопению, причем у половины из них она сопровождается геморрагическим синдромом. Основными причинами, приводящими к тромбо-цитопении в этом возрасте, являются многие инфекционно-воспалительные заболевания (64,8%), перинатальная гипоксия (14,0%), внутриутробные инфекции (в особенности - ТОRCH-инфекции) (7,0%), иммунные формы (6,0%). Вторичные (симптоматические) тромбоцитопении выступают как симптом при иммунодефицитных состояниях (синдром Вискотта-Олдрича), синдроме Казабаха-Мерритта (гигантская гемангиома), гемобластозах, апласти-ческих анемиях и иных состояниях и заболеваниях периода новорожденности (недоношенность, ЗВУР, переношенность, острая асфиксия, респираторные расстройства, диабетическая фетопатия, холодовая травма, некротизирующий энтероколит и пр.) [10,21,26,30].

Следует еще раз напомнить, что на первый план, как и при всех вторичных тромбоцитопениях, выступают симптомы основного заболевания.

Механизмы развития тромбоцитопений в неонатальном возрасте следующие [12,13,14]. 1) Повышенное разрушение тромбоцитов вследствие: а) иммунных механизмов: изоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (развитие заболевания связано с наличием иммунологического конфликта, обусловленного несовместимостью плода и матери по тромбоцитарным антигенам (чаще всего по PLA1-антигенам). Изосенсибилизация может быть как при повторной, так и при первой беременности. Встречается с частотой 1 случай на 5-10 тыс. новорожденных; аллоиммунная форма возникает при несовместимости по одной из групповых систем крови, трансфузии ребенку чужих тромбоцитов при наличии к ним антител, проникновении антител к ребенку от матери, пред-варительно иммунизированной антигеном, отсутствующим у нее, но имеющимся у ребенка [13]. Частота неонатальной алоиммунной тромбоцитопении составляет 1 случай на 2 тыс. новорожденных; трансиммунная тромбоцитопеническая пурпура развивается у 30-50-75% детей, родившихся от матерей, страдающих аутоиммунной тромбоцитопенией (идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, системной красной волчанкой, аутоиммунным тиреоидитом, синдромом Эванса и др.). Материнские аутоантитела проникают через плаценту и вызывают разрушение тромбоцитов плода. Эта форма развивается в периоде новорожденности и имеет благоприятный исход, так как после рождения ребенка проникновение антител от матери к ребенку прекращается, что обеспечивает циркуляцию в крови нормального числа тромбоцитов [8,10]; б) механического разрушения (синдром Казабаха- Мерритта и пр.). 2) Повышенное потребление (ДВС-синдром, синдром Казабаха- Мерритта, тромбозы, искусственная вентиляция легких, гемолитико-уремический синдром и пр.). Так, синдром Казабаха- Мерритта развивается в результате расходования тромбоцитов, фибриногена и других факторов свертывания крови на повышенное тромбообразование в крупных гемангиомах. 3) Недостаточная продукция - а(гипо)мегакариоцитозы. Среди них выделяют: «чистые» или собственно амегакариоцитарные тромбоцитопении, не сочетающиеся с другими видами патологии; гипомегакариоцитозы, сочетающиеся с синдромом отсутствия лучевой кости (TAR-синдром) и другими костными и органными дефектами и дисплазиями; панцитопении (типа синдрома Фанкони и др.), при которых а(гипо)мегакариоцитоз сочетается с аплазией других ростков кроветворения, а при ряде форм — с различными нарушениями пигментации и врожденными аномалиями скелета, глаз, ушей, сердца. К этой же группе могут быть отнесены и формы, связанные с инфильтрацией костного мозга, замещением его опухолевой тканью при врожденных гемобластозах, ретикулоэндотелиозах, мукополисахаридозах и врожденной гранулематозной болезни; врожденная костномозговая дисфункция при синдромах Дауна и Вискотта-Олдрича [4,9,23].

Диагностические критерии 1) Анамнестические: наличие у матери аутоиммунной тромбоцитопении (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, синдром Эванса и др.); преморбидный фон (недоношенность, ЗВУР, переношенность и т.д.); наличие основного заболевания (ВУИ, иммунодефицитные состояния, гигантская гемангиома и т.д.). 2) Клинические: геморрагический синдром в первые дни жизни ребенка в виде кожных проявлений (петехии, экхимозы), кровотечений из микроциркуляторного русла (носовые, десневые и пр.), мелена. Для него характерны спонтанность, несимметричность, полиморфность и полихромность. При трансиммунной форме геморрагический синдром постепенно идет на спад, так как поступление антитромбоцитарных антител к ребенку от матери прекращается и разрушения тромбоцитов не происходит; - при вторичных тромбоцитопениях эти явления развиваются на фоне основного заболевания, характерным симптомом которых является гепатосленомегалия. Следует помнить, что характер и выраженность геморрагического синдрома у новорожденных при ТОRCH-инфекциях зависит не только от возбудителя, но и от гестационного возраста, в котором плод подвергся действию инфекционного агента. Характерным признаком синдрома Казабаха-Мерритта у новорожденных детей является истинная мелена; при синдроме Вискотта-Олдрича присоединяются повторные гнойные инфекции (гнойные отиты), экзематозные сыпи, спленомегалия. Следует помнить, что это заболевание наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой (болеют мальчики). 3) Лабораторные: тромбоцитопения; увеличение продолжительности кровотечения по Дуке (больше 4 мин); снижение ретракции кровяного сгустка; нарушение функциональных свойств тромбоцитов: снижение адгезии, нарушение агрегации к АДФ, тромбину, коллагену; наличие высоких титров специфических IgG, IgM и положительной ДНК-полимеразной цепной реакции при ТОRCH-инфекциях; обнаружение антитромбоцитарных антител (при иммунных формах): 1) выявление материнских антител к тромбоцитам ребенка, большое количество иммуноглобулинов G на поверхности тромбоцитов матери (при трансиммунной тромбоцитопенической пурпуре); 2) наличие антитромбоцитарных антител в сыворотке крови матери при нормальном количестве иммуноглобулинов G на ее тромбоцитах, агглютинация тромбоцитов ребенка сывороткой крови матери (при изоиммунной тромбоцитопенической пурпуре); лимфопения, снижение уровня IgМ, повышение IgА и Е, нормальный или повышенный уровень IgG, нарушение агрегации тромбоцитов (при синдроме Вискотта-Олдрича); снижение уровней V, VIII коагуляционных факторов и фибриногена, анемия (при синдроме Казабаха-Мерритта); анемия, лейкопения, которая сменяется гиперлейкоцитозом, «лейкемическое зияние», ускорение СОЭ. Миелограмма: увеличение количества бластов более 30%, угнетение мегакариоцитарного и эритроцитарного ростков (при гемобластозах); панцитопения, отсутствие ретикулоцитов, ускорение СОЭ. В миелограмме тотальная аплазия костного мозга (апластические анемии).

Следует также учитывать, что многие тромбоцитопении в равной степени могут рассматриваться и как тромбоцитопатии, поскольку при них имеются качественные дефекты мегакариоцитов и тромбоцитов — мембранные нарушения, отсутствие тех или иных гранул, нарушения транспорта кальция, дисфункция сократительного аппарата и т.д. Помимо этого, выделяют ряд токсических и лекарственных форм, связанных с употреблением беременными женщинами алкоголя, тиазидов, толбутамида, сульфаниламидов, фуразолидона, фенилбутазона, эстрогенов, гепаринотерапией и некоторыми другими лекарственными воздействиями. Часть из этих форм связана с влиянием препаратов на гемопоэз, часть - с изменением антигенных свойств тромбоцитов и их иммунным повреждением (гаптеновые формы). Генез тромбоцитопений при внутриутробных инфекциях сложен и связан с недостаточной продукцией тромбоцитов костным мозгом, угнетением мегакариоцитарного ростка токсинами возбудителя, гиперспленизмом, ДВС-синдромом.

Развитие тромбоцитопении может быть вызвано не только воздействием внешних факторов (приобретенные), но и генетической обусловленностью (наследственные). При уменьшении числа тромбоцитов у детей раннего возраста (первые дни и месяцы жизни) следует исключить возможность генетически обусловленной тромбоцитопении (синдром Вискотта–Олдрича). Данный синдром наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой, при этом имеет место дефект Wasp гена, низкая экспрессия сиалогликопротеина CD43, нарушение созревания стволовой клетки. Синдром Вискотта-Олдрича является комбинированным (Т- и В-клеточным) иммунодефицитным состоянием. Ключевые признаки: а) снижение концентрации IgM, нормальный уровень IgG, повышение концентрации IgA, IgE в сыворотке крови; б) прогрессирующее с возрастом снижение числа и функций Т-клеток; в) тромбоцитопения, экзема, повторные гнойные инфекции. Болеют мальчики. Заболевание проявляется уже в первые месяцы жизни и наиболее часто манифестирует геморрагическими проявлениями (повышенная кровоточивость, кровоизлияния во внутренние органы), обусловленными врожденной тромбоцитопенией. Позднее присоединяются экзема (от незначительной до резко выраженной), повторные бактериальные инфекции (чаще в виде гнойных отитов), спленомегалия. Иммунные дефекты с возрастом прогрессируют, параллельно с этим углубляется нарушение противоинфекционной резистентности. У больных имеется угроза развития аутоиммунных процессов и злокачественных новообразований.

Синдром Бернара–Сулье (синдром гигантских тромбоцитов) - врожденная тромбоцитопатия, сопровождается кровоизлияниями в кожу, слизистые оболочки, внутренние органы, развитием носовых кровотечений. Для синдрома Бернара–Сулье характерна тромбоцитопения, наличие гигантских (напоминающих лимфоциты) тромбоцитов, увеличением времени свертывания. В тромбоцитах отсутствует гликопротеин, отвечающий за взаимодействие между фактором Виллебранда и мембраной тромбоцита, что приводит к нарушению адгезии кровяных пластинок к коллагену.

Для синдрома Мэя–Хегглина характерны макротромбоцитопения, крупные базофильные включения в нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитах (тельца Деле). При синдроме Эпстайна регистрируется макротромбоцитопения в сочетании с синдромом Альпорта. Синдром серых тромбоцитов (недостаточность a-гранул) характеризуется увеличением размеров тромбоцитов, их серой окраской, снижением количества a-гранул и содержания тромбоцитспецифических белков в этих гранулах. При тромбастении Гланцмана нарушена агрегационная функция тромбоцитов. Синдром семьи Фехтнер сопровождается макротромбоцитопенией, наличием включений в лейкоцитах, нефритом, глухотой. Для синдрома Чедиака–Хигаши характерно сочетание тромбоцитопении с дефектами пигментации волос, кожи, сетчатки глаза. У больных с TAR-синдромом наблюдаются аплазия или другие аномалии костной системы, чаще всего отсутствует радиальная кость, выявляется врожденная тромбоцитопения.

При синдроме Мошковица (тромботической тромбоцитопенической пурпуре) отмечается острое начало, геморрагический синдром, озноб, нарушение функции почек, центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы. Заболевание сопровождается внутрисосудистым гемолизом. Характерна неврологическая симптоматика: нарушения сознания, расстройства чувствительности, двигательные нарушения вплоть до судорог, комы. Механизм развития заболевания связан с наличием субстанций, влияющих на функцию эндотелия. Последний освобождает значительное количество мультимерных форм фактора Виллебранда, который разрушается до фрагментов, способных вызывать агрегацию тромбоцитов. Это приводит к образованию множественных тромбов в мелких артериолах и капиллярном русле. Причем тромбы практически полностью состоят из тромбоцитов, количество фибрина в них незначительно. Тромботические проявления и обусловливают клинические проявления заболевания.

Несмотря на представленные выше литературные данные о вариантах тромбоцитопений, генетически детерминированных (наследственных), в повседневной практической деятельности врач должен помнить о том, что подавляющую часть всех вторичных (симптоматических) тромбоцитопений все-таки составляют приобретенные формы.

Научно обоснованных данных о точности и достоверности диагностических тестов, применяемых при ИТП, мало. Как правило, для постановки окончательного диагноза необходимо подтвердить наличие изолированной тромбоцитопении и исключить другие возможные ее причины, анализируя данные анамнеза, объективного обследования, результаты клинического анализа крови и мазка периферической крови [23,25,29]. Данных о прогностической значимости или эффективности дополнительных методов исследования (например, выявление анти-ДНК, антикардиолипиновых и антитромбоцитарных антител, проба Кумбса, уровни иммуноглобулинов, определение числа тромбоцитов у родителей) в типичных случаях ИТП нет.

В миелограмме при ИТП изменений не отмечается, выявляется нормальное или повышенное количество мегакариоцитов, что доказывает тромболитический характер тромбоцитопении. В связи с этим исследование костного мозга необходимо проводить тогда, когда есть симптомы, указывающие на возможность другого диагноза: потеря веса, боли в костях, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, хроническое течение болезни в сочетании с анемией, лейкопенией или лейкоцитозом. Изучение миелограммы является обязательной для тех больных, которым показана терапия глюкокортикоидами (ГК). Если ребенку с острым лейкозом был поставлен ошибочный диагноз и терапия ГК проводится как монотерапия, то это может неблагоприятно сказаться на прогнозе.

Поскольку вирусы ветряной оспы, кори, краснухи, CMV, EBV, парвовирус В19 могут вызвать ИТП, должно проводиться тестирование на эти инфекции, особенно в случае хронической ИТП.

В заключение следует повторить, что с практических позиций для оптимального подхода к больному в плане терапевтической тактики и прогноза важным является диагностика механизма развития тромбоцитопении. Механизм развития данной патологии может быть различным, и понимание этого процесса в каждом конкретном случае помогает врачу правильно сориентироваться в направлении диагностического поиска и избежать довольно частых ошибок в диагностике и терапии данного состояния. Как указывалось ранее, тромбоцитопения может развиться в результате иммунных (80% всех случаев заболевания) и неиммунных механизмов [2,4,5,6].

Развитие тромбоцитопении может быть вызвано: повышенным потреблением кровяных пластинок при тромбообразовании, ДВС-синдроме, ожоговой болезни, гемангиомах; - недостаточным образованием тромбоцитов в результате угнетения - костного мозга (радиационное, химическое, токсическое, лекарственное (антибиотики, цитостатики и др.) воздействия), замещения костного мозга опухолевой массой (гемобластозы) либо жировой тканью (апластические анемии), при мегалобластическом типе кроветворения (при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты, миелодиспластическом синдроме); повышенным разрушением тромбоцитов при: - механическом их травмировании (гемангиомы - в том числе синдром – Казабаха-Мерритта, гиперспленизм и др.), избыточном депонировании в селезенке; иммунных процессах.

Особого внимания заслуживают патологические состояния, сопровождающиеся увеличением селезенки. У детей в сравнении с взрослыми больными чаще имеет место одновременное увеличение печени и селезенки. Увеличение размеров селезенки в некоторых случаях ошибочно принимают за увеличение левой доли печени, особенно когда ее выемка четко выражена. В таких случаях нужно иметь в виду респираторную подвижность пальпируемого органа – движение печени вниз, а селезенки – по направлению к пупку. Характерно, что селезенка бывает респираторно неподвижной при исключительно большом ее увеличении. Для правильной диагностики заболеваний, основным симптомом которых является гепатоспленомегалия, необходимо выявлять другие важнейшие симптомы – желтуху, асцит, наличие caput medusae, анемию, увеличение лимфатических узлов, наличие повышения температуры, ее характер и др. [1]. Чаще всего спленомегалия наблюдается при портальной гипертензии любого генеза (цирроз печени, иные нарушения оттока по воротной вене). Как известно, аномалии формирования пула тромбоцитов возникают при элиминации тромбоцитов из кровотока. Депонирование тромбоцитов в селезенке является частой причиной тромбоцитопении. В обычных условиях в селезенке содержится треть пула тромбоцитов. Развитие спленомегалии сопровождается депонированием большего числа клеток с исключением их из системы гемостаза. При очень больших размерах селезенки возможно депонирование до 90% всего пула тромбоцитов, что и обусловливает феномен тромбоцитопении.

В свете сказанного в дифференциальном плане заслуживают внимания данные о липоидозах – болезнях накопления, представляющих собой большую группу наследственных аномалий липидного обмена, общей чертой которых является высокий уровень липидов в плазме крови (плазматические липоидозы) либо накопление метаболитов липидного обмена внутри клеток (внутриклеточные липоидозы). Наиболее известными клиническими формами липоидозов являются болезнь Гоше и болезнь Ниманна-Пика. Тяжелое течение указанных заболеваний характеризуется значительной гепатоспленомегалией с выраженными проявлениями гиперспленизма в виде анемии, лейкопении и тромбоцитопении с геморрагическим синдромом. Так, при болезни Гоше (глюкозилцерамидлипидозе) увеличение селезенки – наиболее частое проявление заболевания. Характерным при этом является превышение нормы по объему и массе селезенки в 50-100 раз, селезенка занимает почти весь живот. За счет явлений гиперспленизма уровень тромбоцитов снижается менее 30000 в 1 мкл, что ведет к геморрагическому синдрому в виде кровоизлияний в кожу, носовых, кишечных и маточных кровотечений [1].

Выше уже шла речь о том, что увеличение селезенки и развитие гиперспленизма могут наблюдаться также при многих из перечисленных выше состояний　– инфекциях (особенно врожденных), диффузных болезнях соединительно ткани, заболеваниях крови. Изредка спленомегалия отмечается и при застойной сердечной недостаточности. Довольно часто генез тромбоцитопений носит комбинированный характер, т.е. имеет место наличие нескольких патогенетических механизмов. Так, при внутриутробных инфекциях он может быть связан с недостаточной продукцией тромбоцитов костным мозгом, угнетением мегакариоцитарного ростка токсинами возбудителя, гиперспленизмом, а также ДВС-синдромом. В случае выявления иммунного характера тромбоцитопении необходимо выяснить ее форму. Исключение или подтверждение многих из перечисленных заболеваний, приводящих к вторичной (симптоматической) тромбоцитопении, требует тщательного дифференциально-диагностического анализа.

Литература

1. Василевский И.В. Наследственные болезни обмена веществ // Справочник по госпитальной педиатрии.- Минск, 2002 – С. 829 – 891.

2. Гематология детского возраста. Руководство для врачей // Под ред.проф.Н.А.Алексеева.- СПб.: Гиппократ, 1998.- 544 с.

3. Горячкина Л. А., Барышникова Г.А., Тихомирова С.В. и др. Лекарственная аллергия и перекрестные аллергенные свойства препаратов.- М., 1998.- 74 с.

4. Кузьмина Л.А. Гематология детского возраста. - М., 2001.- С. 202 - 271.

5. Новиков П.Д., Новиков Д.К. Механизмы аллергии на лекарства-гаптены // Иммунопатология, аллергол., инфектол., 2000.- № 4.- С. 48 - 64.

6. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. М., 1991.- 368 с.

7. Титов Л.П. Иммунология. Терминологический словарь. Минск, 2004.- 351 с.

8. Шабалов Н.П. Неонатология. - СПб., 1996.- Т. 2.- С. 161 - 168.

9. Цымбал И.Н. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей // Лечащий Врач,- 2000,- № 2.

10. Amato M. et al. Treatment of neonatal thrombocytopenia // J. Pediatr., 1985.- V. 107.- P. 650.

11. Baroletti S.A., Goldhaber S.Z. Heparin-Induced Thrombocytopenia // Circulation, 2006.- V.114.- P. 355 –356.

12. Burrows R.F. et al. Perinatal thrombocytopenia // Clin. Perinatal., 1995.- V. 22.- P. 779.

13. Bussel J.B. et al. Fetal alloimmune thrombocytopenia // N. Engl. J. Med., 1997.- P. 337.

14. Christensen R.D. Hematologic problems of the neonate.-2000, W.B. Saunders Company.- P. 282 – 301.

15. Dracopoulos S. et al. Heparin-Induced Thrombocytopenia Type 2: a serious hazard in preemptive renal transplantation // Transplantation Proceedings, 2007.- V. 39.- P. 3481 – 3484.

16. Glynne P. et al. Quinine-induced immune thrombocytopenic purpura followed by hemolytic uremic syndrome // Am J Kidney Dis, 1999.- V. 33.- P 133 -137.

17. Gruchalla R.S. Approach to the patient with multiple antibiotic sensitivities. Allergy-Asthma-Proc., 2000.- V. 21(1).- P. 39 - 44.

18. Howell M.D., Powers R.D. Utility of thrombocytopenia as a marker for heparin allergy in adult ED patients // The American Journal of Emergency Medicine, 2006.-　V. 24. -№ 3.- P. 268 – 270.

19. Kojouri K. et al. Occult quinine-induced thrombocytopea // J Ocla State Med Assoc, 2000.- V. 93.- P. 519 – 521.

20. Lada P. Heparin-Induced Thtombocytopenia // Current Topics from the Drug Information Center, University of Kentucky.- 2003.- № 3.- 4 р.

21. Lokeshwar M.R., Bavdekar M. Neonatal thrombocytopenia // www.pediatriconcall.com

22. Madison F.W. The role of allergy in the pathogenesis of purpura and thrombocytopenia // Blood, 1948.- V.3.- № 10.- P. 1083 – 1089.

23. Miller D. R. Blood Diseases of Infancy and Childhood, 1995.- P.877 - 893.

24. Patterson R., Grammer L.C., Greenberger P.A. Allergic diseases. Diagnosis and management. Lippincott – Raven, 1997.- 634 с.

25. Rehman A. Acute immune thrombocytopenic purpura in children // Turk J Hematol, 2007.- V. 24.- P. 41 –51.

26. Roberts I.A.G., Murray N.A. Review. Management of thrombocytopenia in neonates // Br J Haematol, 1999.- V. 105.- P. 864 - 870.

27. Stowe J. et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura and the second dose of MMR // Archives of Disease in Childhood, 2008.- V. 93.- P. 182 – 183.

28. Takechi T. et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura associated with Helicobacter pylori infection // Pediatrics International, 2006.- V. 48.- P. 76 – 78.

29. Vandendries E.R., Drews R.E. Drug-Associated Disease: Hematologic Dysfunction // Critical Care Clinics, 2006.- V. 22.- P. 347-355.

30. Wong W., Glader B. Approach to the newborn who has thrombocytopenia // NeoRewievs, 2004.- V. 5, №10.