Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с ожирением: роль и место современного прокинетика итоприда гидрохлорида

Г.Д. Фадеенко, Т.Л. Можина
ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», Харьков

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - заболевание, развивающееся при наличии патологического рефлюкса желудочного содержимого в пищевод как минимум один раз в неделю, приводящего к развитию патологических симптомов, таких как изжога, регургитация, а также к повреждению слизистой оболочки пищевода и формированию различных осложнений (пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода) [33].

ГЭРБ — широко распространенное заболевание в мире: в Европе 10—20 % популяции страдают этой патологией, в Украине - 15,0-20,8 %. Заболеваемость ГЭРБ составляет 4,5-5,4 случая на 1000 населения в год [26].

ГЭРБ - это мультифакторная патология. В формировании заболевания большое значение имеют анатомические особенности строения и функционирования нижнего пищеводного сфинктера (НПС) [21]. Из анатомических факторов наиболее важным является транзиторная релаксация НПС, а из модифицируемых факторов риска (нерациональное питание, нерегулярная физическая активность) - наличие у пациента избыточной массы тела/ ожирения.

Наличие у пациента ожирения достоверно повышает риск развития клиники ГЭРБ, эрозивного эзофагита, эзофагеальной аденокарциномы. Риск развития указанных заболеваний прогрессивно возрастает с увеличением массы тела. Эти постулаты были подтверждены результатами исследования H. Hampel (2005): риск развития ГЭРБ у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) 25-30 кг/м² и более 30 кг/м² был соответственно в 1,43 и 1,94 раза выше, чем у лиц с нормальной массой тела, а риск развития - в 1,52 и 2,78 раза.

Традиционная стандартная терапия ГЭРБ (ингибиторы протонной помпы (ИПП), антациды) у больных с сопутствующим ожирением часто бывает недостаточно эффективной: нередко у таких пациентов регистрируют «ночные кислотные прорывы», быстрый рецидив заболевания, неадекватную регенерацию эрозивных повреждений пищевода, прогрессирующее течение ГЭРБ. В данной статье авторы приводят современные сведения о возможных патогенетических механизмах развития ГЭРБ у лиц с избыточной массой тела, а также данные доказательной медицины относительно методов коррекции патологического желудочно-пищеводного рефлюкса.  

Связь между избыточной массой тела/ ожирением и ГЭРБ

Связь между наличием у пациента избыточной массы тела/ожирения и формированием ГЭРБ была продемонстрирована в нескольких метаанализах. Так, метаанализ эпидемиологических исследований о взаимосвязи ожирения и ГЭРБ показал, что наличие избыточной массы тела (ИМТ - 25-30 кг/м²) и ожирения (ИМТ > 30 кг/м²) ассоциировалось с появлением типичных жалоб, характерных для ГЭРБ (отношение рисков (ОР) - 1,43; 95 % доверительный интервал (ДИ) - 1,158-1,774 и ОР - 1,94; 95 % ДИ - 1,468-2,566 соответственно), развитием эрозивного эзофагита (ОР - 1,76; 95 % ДИ -1,156-2,677 для лиц с избыточной массой тела) и аденокарциномы пищевода (ОР — 1,52; 95 % ДИ - 1,147-2,009 и ОР - 1,64; 95 % ДИ -1,152-2,008) [14].

Перекрестное исследование 206 пациентов, не получавших кислотосупрессивную терапию на момент включения в исследование, продемонстрировало достоверную взаимосвязь (р < 0,005) между результатами 24-часовой рН-метрии и ожирением, а также между объемом талии и развитием эпизодов кислого рефлюкса [11].

Еще один метаанализ клинических исследований, изучавший взаимосвязь между ожирением и появлением симптомов ГЭРБ, развитием эзофагита или госпитализацией по причине ГЭРБ, выявил прямую корреляционную связь между ИМТ и рассматриваемыми показателями (ОР — 1,57; 95 % ДИ - 1,36-1,80 - для лиц с избыточной массой тела и ОР - 2,15; 95 % ДИ - 1,89-2,45 - для пациентов с ожирением) [8].

Возможные патогенетические механизмы формирования ГЭРБ у пациентов с избыточной массой тела/ожирением

Точные патофизиологические механизмы, объясняющие взаимосвязь между формированием ГЭРБ и наличием у пациента избыточной массы тела/ожирения, окончательно не установлены, однако выдвинуто несколько гипотез.

Предполагается, что висцеральное ожирение и увеличение объема талии приводят к повышению внутрибрюшного давления, что в свою очередь провоцирует развитие патологического кислого рефлюкса, формирование ГЭРБ вследствие повышения интрагастрального давления [9, 23].

При использовании манометрии с высокой разрешающей способностью было показано [23], что интрагастральное давление (ИГД), а также градиент гастроэзофагеального давления во время вдоха и выдоха достоверно выше (р < 0,0001) у лиц с избыточной массой тела/ожирением по сравнению с лицами, имеющими нормативные значения ИМТ. Этими же авторами было показано, что повышение ИМТ на одну единицу приводит к увеличению ИГД на 0,3 мм рт. ст., причем данная связь четче прослеживалась у лиц мужского пола, чем у женщин [23]. Подобные результаты были получены в ретроспективном исследовании у больных с типичной клинической картиной ГЭРБ при проведении рН-мониторинга и эзофагеальной манометрии [9]. В исследовании было подтверждено, что величина ИМТ влияет на показатели ИГД, возрастание ИМТ сопровождается повышением гастроэзофагеального давления на вдохе. Были названы независимые предикторы формирования хиатальной грыжи: ИМТ, ИГД и гастроэзофагеальное давление. ИГД и гастроэзофагеальное давление в некоторых случаях могут влиять на развитие патологического кислого рефлюкса и эзофагита.

Другой возможный патогенетический механизм формирования ГЭРБ на фоне ожирения - нарушение функции НПС и ослабление внешних ножек диафрагмы, что может привести к формированию хиатальной грыжи [23]. Известно, что хиатальную грыжу чаще диагностируют у пациентов с симптоматической ГЭРБ, а также у больных с патологическим кислым рефлюксом [16, 17]. Более того, пациенты с хиатальной грыжей чаще страдают от эзофагита и имеют выраженное снижение показателей рН в нижнем отделе пищевода по сравнению с лицами без нарушения функции НПС [31]. Как свидетельствуют результаты ретроспективного исследования 1389 пациентов, ожирение является независимым фактором формирования хиатальной грыжи [34]. Возможно, при ожирении повышение ИГД приводит к изменению функционального состояния НПС, ослаблению ножек диафрагмы, предрасполагая, таким образом, к появлению хиатальной грыжи и развитию ГЭРБ.

Еще один патогенетический механизм, объясняющий частое формирование ГЭРБ у больных ожирением, - слабый пищеводный клиренс. Эти данные были получены в исследовании, проведенном под руководством Quiroga [25], в ходе которого сравнивались показатели пищеводной манометрии у больных ГЭРБ с нормальными показателями ИМТ и лицами, страдавшими одновременно ГЭРБ и ожирением. У всех пациентов с ГЭРБ было зафиксировано замедление моторики пищевода, у больных ГЭРБ и ожирением имели место также другие патологические изменения: неудовлетворительный пищеводный клиренс, гипотензия НПС, пищевод «щелкунчика» и другие неспецифические нарушения моторики пищевода.

Однако ведущим патогенетическим механизмом формирования ГЭРБ у больных ожирением является транзиторная релаксация НПС (ТР НПС). Основой формирования ТР НПС считают растяжение желудка, которое сопровождается интенсивной стимуляцией механорецепторов проксимального отдела желудка [18. 24]. Эти данные были подтверждены в клиническом исследовании, в котором больные ГЭРБ были распределены на три группы (28 пациентов с ожирением, 28 - с избыточной массой тела и 28 - с неизменными показателями ИМТ) и подвергнуты тщательному инструментальному обследованию (верхняя эндоскопия, манометрия, рН-метрия как во время еды, так и в постпрандиальный период) [35]. Полученные результаты свидетельствуют, что количество ТР НПС в постпрандиальный период было значительно выше (р < 0,001) у лиц с избыточной массой тела/ожирением по сравнению с больными с нормальной массой тела. Кроме того, выявлена прямая корреляционная связь между повышением количества эпизодов ТР НПС и развитием кислого рефлюкса у больных с избыточной массой тела/ожирением. Широко дискутируется вопрос о метаболической активности висцерального жира в качестве патогенетического фактора развития ГЭРБ. Было убедительно показано, что хронический воспалительный процесс, протекающий в висцеральной жировой ткани у больных с ожирением, сопровождается снижением уровня протективных цитокинов (например, адипонектина) и повышением содержания провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α, интерлейкин 1β, интерлейкин 6). В то же время известно, что при развитии эрозивного эзофагита, пищевода Барретта имеет место повышение сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов [32]. Предполагается, что метаболическая активность висцерального жира, активация липолиза, выброс свободных жирных кислот и адипоцитокинов могут негативно воздействовать на тонус НПС и замедлять процессы пищеводного клиренса [7]. Непосредственная сенсибилизация хеморецепторов пищевода кислым желудочным рефлюксатом, а также опосредованная его сенсибилизация под воздействием провоспалительных медиаторов, возможно, является доминирующим механизмом формирования ГЭРБ и появления клинических симптомов заболевания [10, 12, 13].

Реалии и перспективы лечения ГЭРБ у пациентов с ожирением

Ведущим направлением в лечении ГЭРБ является проведение кислотосупрессивной терапии с применением ИПП для устранения закисления в пищеводе, а также создание барьера между агрессивным желудочным рефлюксатом и слизистой оболочкой пищевода при помощи антацидов или альгинатов. Данный стандарт ведения больных ГЭРБ обоснован результатами многих рандомизированных исследований, в ходе которых была доказана не только клиническая, но и морфологическая эффективность упомянутых групп препаратов [5]. С другой стороны, у пациентов с сопутствующим ожирением назначение ИПП/антацидов не влияет на первопричину заболевания - нарушение запирательной функции НПС, замедление моторно-эвакуаторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки, поэтому при лечении больных ГЭРБ, страдающих ожирением, может быть показано дополнительное назначение прокинетических препаратов [1]. При выборе прокинетического средства необходимо учитывать особенности фармакодинамики и фармакокинетики препарата, наличие доказательной базы, подтверждающей эффективность и безопасность его применения, предсказуемость действия в отношении запирательной функции НПС, предупреждение развития ТР НПС, улучшение пищеводного клиренса. Одним из таких препаратов является итоприд [1].

Итоприд («Праймер», Mili Healthcare) - новый прокинетический препарат, который стали активно использовать в клинической практике в последние годы, с 2008 г. он появился на фармацевтическом рынке Украины.

Итоприд обладает комбинированным механизмом действия: является антагонистом периферических D₂-рецепторов и обладает антихолинэстеразной активностью. Блокада D₂-рецепторов способствует повышению активности аденилатциклазы в гладких мышцах пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, сопровождается повышением уровня цАМФ и увеличением двигательной активности упомянутых органов. Холиномиметическое действие препарата обеспечивает увлечение периода полураспада эндогенного ацетилхолина, пролонгирует его действие, что в свою очередь приводит к повышению перистальтической активности тонкой и толстой кишки. Недавно было описано модуляторное воздействие итоприда на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему посредством повышения концентрации некоторых гастроинтестинальных гормонов (соматостатин, мотилин) и снижения уровня холецистокинина, адренокортикотропного гормона. Поэтому считается, что активация перистальтики пищеварительного тракта при приеме итоприда обусловлена именно комплексным действием препарата [19].

Кроме вышеуказанных особенностей, препарат имеет еще одну очень важную характеристику. Метаболизм итоприда осуществляется посредством флавинзависимой монооксигеназы, а не при участии CYP450, то есть итоприд не участвует ни в одной из CYP-опосредованных реакций. Отсутствие взаимодействия с CYP450 свидетельствует о возможности комбинации данного препарата с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися при помощи системы CYP450 [22]. Этот факт очень важен при лечении больных ГЭРБ, получающих в большинстве случаев ИПП, которые, как известно, ферментируются при участии CYP2С19 или CYP3А4. Отсутствие межлекарственных взаимодействий с другими фармакологическими средствами делает итоприд препаратом выбора при назначении комбинированной (поликомпонентной) терапии.

Итоприд можно назначать больным ГЭРБ и ожирением в качестве патогенетического средства борьбы с ТР НПС. Это предположение подтверждают результаты недавно опубликованного исследования влияния итоприда на состояние НПС как на фоне приема пищи, так и в постпрандиальный период [30]. Пациентам, принявшим участие в исследовании, проводили пищеводную манометрию после 3 дней приема 50 мг итоприда/100 мг итоприда/плацебо два раза в день. Лекарственный препарат назначали за 30 мин до приема пищи, пищеводную манометрию проводили с момента введения препарата. Исследование продолжали еще в течение 120 мин после приема пищи. Регистрировали давление в НПС, эпизоды его релаксации, амплитуду и длительность перистальтических сокращений. Анализ полученных результатов позволил авторам сделать вывод о способности итоприда предотвращать развитие ТP НПС вне зависимости от дозы препарата [30].

Сравнительный анализ эффективности итоприда с другими известными прокинетиками убедительно доказал его превосходство. Так, сравнительное исследование домперидона (30 мг/сут) и итоприда (150 мг/сут) выявило сопоставимую прокинетическую активность этих препаратов [29]. Другое рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование эффективности и безопасности итоприда (150 мг два раза в сутки) и мосаприда (15 мг два раза в сутки) показало превосходство итоприда (высокая прокинетическая активность итоприда зафиксирована у 80 % пациентов, мосаприда — только у 50 %; неудовлетворительная прокинетическая активность при приеме итоприда не отмечена, в то время как в группе мосаприда она составила 10 %) [6]. Итоприд имел более высокий профиль безопасности: побочные эффекты при его назначении не зарегистрированы, при лечении мосапридом их частота составила 16,7 % [6].

Итоприд положительно зарекомендовал себя в клинических исследованиях при лечении пациентов с ГЭРБ. Первое сообщение об эффективном применении итоприда у лиц, страдающих рефлюкс-эзофагитом, было опубликовано в 1999 г. Группа японских исследователей под руководством K. Inoue назначала итоприд 30 больным рефлюкс-эзофагитом в дозе 150 мг/сут на протяжении 8 нед [15]. Авторы показали, что на фоне лечения итопридом уменьшение эпизодов изжоги достигается у 56 % пациентов, нивелирование ощущения тяжести в эпигастрии — у 80 %, улучшение аппетита — у 66,7 %, исчезновение вздутия живота — у 100 %, уменьшение боли в верхней половине живота и улучшение эндоскопической картины - у 34,6 % больных (преимущественно у пациентов с рефлюкс-эзофагитом А и В степени) [15]. Побочных явлений, связанных с итопридом, выявлено не было.

В другом более позднем исследовании итоприд назначали больным ГЭРБ, которые имели эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита І—ІІ степени по классификации Savary-Miller, в суточной дозе 150 или 300 мг на протяжении 30 дней. После окончания исследования авторы отметили, что прием итоприда уменьшал сроки регенерации рефлюкс-эзофагита. На фоне приема 300 мг итоприда достижение общего времени с рН < 4 и нормализация показателей шкалы DeMeester наблюдались достоверно чаще, чем при использовании итоприда в дозе 150 мг/сут [20]. Полученные данные позволили Y.S. Kim рекомендовать итоприд для лечения больных ГЭРБ.

Публикация вышеуказанных результатов клинических исследований, свидетельствующих о том, что среди всех прокинетических препаратов именно итоприд оказывает максимальное влияние на моторику пищевода и функциональную активность НПС, позволила M.M. Wolfe (2007) высказать предположение о целесообразности включения итоприда в стандарты лечения больных ГЭРБ.

Эффективность итоприда в лечении ГЭРБ была показана в ряде клинических исследований. Одним из ярких исследований является работа, в которой больные ГЭРБ получали итоприда гидрохлорид по 50 мг 3 раза в сутки в течение 4 нед [3]. Оценивали динамику симптомов, качество жизни, а также влияние препарата на вегетативную дисфункцию. Результаты клинического испытания показали нивелирование или значительное уменьшение изжоги в 90 % случаев; у всех пациентов с эрозивной формой ГЭРБ констатировали полную эпителизацию эрозий. Зафиксировано значительное уменьшение вегетативной дисфункции как по парасимпатическому, так и по симпатическому типу, а также улучшение показателей качества жизни [3].

Еще в двух исследованиях доказана хорошая переносимость и высокая безопасность итоприда [2, 4]. Многие научные публикации подчеркивают минимальный риск развития побочных эффектов при приеме итоприда: в ходе различных клинических исследований было проведено более 1000 назначений данного прокинетического препарата, при этом частота регистрации диареи составила 0,7 %, боли в животе - 0,3 %, головной боли — 0,3 %. В течение последних 15 лет итоприд принимали более 10 млн больных, при этом не было зафиксировано ни одного случая удлинения интервала QT (причина, по которой был отозван с фармацевтического рынка прокинетик цизаприд).

Доказанная высокая эффективность и безопасность итоприда гидрохлорида побудила ученых к созданию новых форм доставки лекарственного средства, комбинации его с другими фармацевтическими препаратами. Необходимо отметить работу S. Sabnis и соавторов [27]. Исследователи создали новую лекарственную форму, содержащую два активных компонента — рабепразол и итоприд, и доказали, что концентрация обоих препаратов в такой комбинированной форме выпуска достаточна для оказания необходимого терапевтического эффекта при лечении больных ГЭРБ. Предполагается, что применение такой формы выпуска лекарственных средств позволит повысить приверженность пациентов к лечению и улучшить эффективность проводимой терапии. В настоящее время ожидается публикация результатов клинических исследований по применению комбинированной формы лекарственного средства, содержащей как кислотосупрессивное, так и прокинетическое действующее вещество, у больных ГЭРБ.

Пристального внимания заслуживает работа T. Satapathy, в которой рассматривалась гипотеза возможной пролонгации прокинетического действия итоприда при условии более длительного нахождения препарата в полости желудка [28]. Группой ученых была создана специальная форма доставки итоприда - микросфера с добавлением пенообразующего гидрогеля, в качестве альгинатного матрикса был использован карбонат кальция. Результаты тестирования новой формы доставки итоприда на лабораторных животных (крысах), страдавших ГЭРБ, продемонстрировали, что микросферы имеют четкую сферическую форму с гладкой поверхностью, обладают хорошей плавучестью, что позволяет этой лекарственной форме длительно находиться в полости желудка. Кроме того, ученые зафиксировали более высокую антацидную, антиязвенную и антирефлюксную активность «гастроретенционной» формы доставки итоприда по сравнению с обычной формой выпуска препарата [28]. В ближайшем будущем ожидается проведение клинических исследований эффективности применения «гастроретенционной» формы итоприда у больных ГЭРБ.

Таким образом, при проведении полноценной патогенетической терапии ГЭРБ у пациентов, страдающих ожирением или имеющих избыточную массу тела, назначение прокинетического препарата итоприда гидрохлорида («Праймера») необходимо рассматривать в качестве обязательного компонента базовой терапии. Включение прокинетика в схему лечения больных ГЭРБ с сопутствующим ожирением является ключевым моментом медикаментозной терапии, что позволит нормализовать функцию нижнего пищеводного сфинктера, восстановить моторику пищевода. Применение итоприда хорошо переносится больными, не сопровождается развитием значимых побочных эффектов и может быть показано пациентам, страдающим ГЭРБ и имеющим избыточную массу тела/ ожирение. Применение новых форм выпуска итоприда гидрохлорида позволит повысить приверженность пациентов к лечению и улучшить эффективность проводимой антирефлюксной терапии.

Список литературы

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru