Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Новая технология
лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
О.Н. Минушкин1,
И.В. Зверков1, И.Д. Лоранская4,
Ю.Е. Тугова3, Е.Г. Бурдина2
1 - ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД
Президента РФ,
2- ФГБУ «Поликлиника № 2» УД Президента РФ,
3 - ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» УД
Президента РФ,
4 - ГОУДПО РМАПО Росздрава
В работе оценен противовоспалительный эффект
нового (для РФ) препарата Пепсан-Р.
Проводилось лечение 50 больных
гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ)
(0-1степени). Больные были разделены на 2 группы по
25 человек. В 1-й группе препарат назначали в виде
геля (по 1 пакетику после каждого приема пищи), во
2-й группе – в виде капсул (по 1 после каждого
приема пищи). Продолжительность лечения составила 28
дней. Лечение проводилось в виде монотерапии.
Препарат содержит два действующих вещества:
гвайазулен и диметикон. Механизмы действия –
подавление дегрануляции тучных клеток и создание
защитного слоя на слизистой пищевода и желудка.
Показана клиническая эффективность препарата у 90%
больных в использованных дозах, у 10% - доза была
увеличена. Побочные эффекты не зарегистрированы.
Препарат может быть использован в лечении больных
ГЭРБ (монотерапия, комплексная терапия,
поддерживающее лечение).
Ключевые слова: гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь, гвайазулен, диметикон.
The given work
assesses effectiveness of new (for Russian
Federation) anti-inflammatory preparation Pepsan-P.
50 patients with gastroesophageal reflux disease
(GERD) (stages 0-1) have been taken into the trial.
They were divided into two groups (25 patients in
each). In Group I patients were prescribed the
discussed preparation in a gel form ( 1 pack after
each meal); in Group II – in capsules (1 capsule
after each meal). The course of treatment lasted 28
days. It was monotherapy. The preparation contains
two active substances: gvayazulen and dimeticon.
Mechanism of action – suppression of must cell
degranula-tion and formation of protective layer on
the mucous in the esophagus and stomach. Clinical
effectiveness of the prescribed dosages was seen in
90% of patients; 10% of patients had an increased
dosage. There were no any side-effects registered.
The studied preparation can be used for treating
patients with GERD (monotherapy, complex therapy,
supporting therapy).
Кey words: gastroesophageal reflux disease
, gvayazulen, dimeticon.
Рефлюкс - это заброс содержимого из нижележащих
отделов желудочно-кишечного тракта в вышележащие
через сужения (сфинктеры), разделяющие
физиологически и анатомически разные отделы
пищеварительного тракта, приводящий к раздражению,
воспалению и структурной перестройке в местах
заброса, с формированием тех или иных клинических
проявлений (определение наше, 1986 г.).
В клинической практике выделяют:
желудочно-пищеводный, дуоденально-желудочный и
рефлюкс из толстой кишки в тонкую через
илеоцекальный клапан.
Истинная частота рефлюксов и их клиническое
значение на сегодняшний день неизвестны. Наиболее
важное значение придается желудочно-пищеводному
рефлюксу, и связано это скорее всего с максимально
изученными клиническими проявлениями и
разработанными диагностическими подходами.
Генвальская конференция (1999 г.) так определяет
ГЭРБ: «Термин гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
может использоваться для объединения всех
индивидуумов, которые подвергаются риску физических
осложнений от гастроэзофагеального рефлюкса или
испытывают клинически значимое нарушение
благополучного существования (качества жизни) из-за
симптомов, связанных с рефлюксом, после адекватного
подтверждения доброкачественной природы этих
симптомов». И, наконец, Монреальский конгресс
гастроэнтерологов (2006 г.) определяет «ГЭРБ как
состояние, которое развивается, когда рефлюкс
желудочного содержимого вызывает мучительные
(вызывающие беспокойство) симптомы и/или
осложнения».
Из определений видно, что представления о ГЭРБ
динамичны, динамичность сохраняется по настоящее
время и определяется это неудовлетворительными
результатами лечения.
Так, до 1995 г. ГЭРБ ассоциировалась с эрозивным
рефлюкс-эзофагитом, лечение которого было курсовым
[1–3]. В 1995 г. стало понятно, что эффект лечения
временный, и встал вопрос о пролонгированном
лечении, правда, для отдельных групп больных. К 1999
г. сформировалась окончательная точка зрения,
согласно которой лечение должно быть перманентным
либо должно начинаться в раннем периоде болезни.
Тогда же была обозначена ранняя стадия, которая
определялась как НЭРБ (неэрозивная рефлюксная
болезнь) [4]. Решило ли это все проблемы?
Нет! Зато родились новые, решением которых
занимается современная гастроэнтерология.
Установлено, что основным механизмом развития
ГЭРБ является нарушение функции антирефлюксного
барьера, в котором ведущая роль принадлежит снижению
тонуса нижнего пищеводного сфинктера,
недостаточности запирательного механизма кардии,
снижению клиренса пищевода (химического и
перистальтического) и уменьшению резистентности
слизистой пищевода [5].
В качестве способствующих факторов
рассматриваются: повышение внутрижелудочного и
внутрибрюшного давления; деструкция нижнего
пищеводного сфинктера; некоторые продукты питания
(кофе, шоколад, цитрусовые, жиры) и лекарственные
препараты (нитраты, спазмолитики, бета-блокаторы и
др.). В этих условиях рефлюкс желудочного или
дуоденального содержимого с повреждающими агентами
приобретает решающую роль. Желудочный сок содержит
соляную кислоту и пепсин, которые, попадая на
слизистую оболочку пищевода, ослабляют межклеточные
контакты, расширяют межклеточные промежутки,
нарушают межклеточное взаимодействие, что ведет к
повреждению клеток. Как защитная реакция к месту
повреждения устремляются полиморфно-ядерные
лейкоциты, которые не справляются с защитной
функцией, так как не устраняется фактор агрессии,
появляются продукты перекисного окисления и
свободные радикалы, которые формируют агрессию [12].
Кислая агрессия в пищевод способствует активации
тучных клеток, затем увеличению их количества и
дегрануляции с освобождением медиаторов воспаления,
прежде всего гистамина [8], и, наконец, снижение рН
среды запускает механизм обратной диффузии ионов
водорода. Следствием запуска механизма повреждения
является некроз клеток с образованием эрозий, а в
последующем и язв слизистой пищевода.
У части больных ГЭРБ забрасывается не кислота, а
щелочное содержимое. При этом повреждающими агентами
являются желчные кислоты и панкреатические ферменты,
которые в щелочной среде активизируются, а при
длительной экспозиции приводят к разрушению защитной
слизи, повреждению эпителия, активации воспаления,
повреждению клеток и формированию эрозивно-язвенных
изменений, а на более поздних этапах - к кишечной
метаплазии, дисплазии, неоплазии.
Лечение ГЭРБ прежде всего включает модификацию
образа жизни больного: отказ от пищи, снижающей
тонус нижнего пищеводного сфинктера или оказывающей
раздражающее действие (жиры, шоколад, мята, специи,
лук, кофе, алкоголь, апельсиновый и томатный соки);
избегание горизонтального положения тела в течение
3-4 ч после еды; подъем головного конца кровати;
прекращение курения; снижение массы тела при его
избытке; отказ от ношения тугой одежды; при
возможности прекращение приема лекарственных
препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного
сфинктера (спазмолитиков, бета-адреноблокаторов,
нитратов, антихолинергических препаратов,
антагонистов кальция, теофиллина и др.).
Медикаментозную терапию назначают в случае
неэффективности мероприятий по модификации образа
жизни при негативной форме ГЭРБ и сразу же при
эрозивной форме ГЭРБ и пищеводе Барретта [6]. В
качестве базисной терапии используют антисекреторные
препараты: блокаторы Н2-рецепторов гистамина или
ингибиторы протонной помпы; прокинетики имеют
вспомогательное значение. Достигнув клинического или
клинико-эндоскопического эффекта, больного переводят
на поддерживающее лечение (минимально эффективными
дозами) длительно. При этом, согласно рекомендациям
Маастрихт III, при наличии персистирующей
Нр-инфекции необходимо провести эрадикационную
терапию для предупреждения развития миграции Нр и
формирования инфекционного гастрита тела желудка c
ускорением развития атрофии слизистой желудка.
Целью настоящего исследования явилось изучение
клинической эффективности препарата Пепсан-P при
неосложненной форме ГЭРБ (0–1-й степени).
В задачи исследования входили:
- оценка клинических и экономических показателей
при лечении препаратом;
- оценка безопасности препарата;
- разработка эффективных схем лечения. Препарат
Пепсан-Р содержит два действующих вещества:
гвайазулен (производное азулена) и диметикон.
Выпускается в форме геля или капсулах для приема
внутрь.
Гвайазулен представляет собой экстракт различных
растений (ромашки). Механизм действия - уменьшение
дегрануляции тучных клеток за счет снижения синтеза
гистаминазы и гистамина. Это оказывает
противовоспалительное действие, а на уровне
гладкомышечных волокон вызывает их расслабление. Эти
эффекты показаны в работах M.А. Akagi и соавт. [7].
Исследования A.P. Kourounakis и соавт. [9–11]
показали, что in vitro гвайазулен оказывает
антиоксидантное действие на мембраны печеночных
микросом, подавляя перекисное окисление липидов, что
восстанавливает целостность мембраны клеток и
уменьшает токсические эффекты.
Вторым компонентом препарата является диметикон,
представляющий собой гидрофобное полимерное вещество
с низким поверхностным натяжением, которое уменьшает
газообразование (разрушает оболочку пузырьков газа и
усиливает газоотведение), что уменьшает вздутие
живота и клинические проявления, связанные с этим.
Все эффекты Пепсана-Р можно свести к следующему:
- уменьшение уровня гистаминазы и гистамина;
- подавление дегрануляции тучных клеток;
- противовоспалительное и противоотечное
действие;
- уменьшение агрессивных свойств рефлюктата (за
счет снижения кислотопродуцирующей функции желудка);
- укорочение времени экспозиции рефлюктата в
пищеводе;
- уменьшение раздражения и воспаления слизистой
пищевода за счет связывания свободных радикалов;
- восстановление защитного слоя слизистой
пищевода и желудка;
- устранение явлений метеоризма и уменьшение
количества желудочно-пищеводных рефлюксов.
Материалы и методы
В исследование включено 50 пациентов, которые
были разделены на 2 группы по 25 больных. Средний
возраст составил 46,1±5,2 года.
Сопутствующие заболевания находились в стадии
ремиссии, без признаков декомпенсации, и
дополнительных назначений не требовалось.
Пациенты 1-й группы получали препарат в виде геля
по 1 пакетику после каждого приема пищи; при
необходимости они могли принять дополнительный
пакетик, если изжога не купировалась, но не раньше,
чем через 15 мин после первого приема.
Пациенты 2-й группы получала капсулы (по 1 после
каждого приема пищи; можно было принять
дополнительно, если эффект не наступал). За сутки
можно было принять не более 6 капсул или пакетиков
геля.
Продолжительность лечения составляла 28 дней.
Эндоскопический контроль проводили исходно, на
14-й и на 28-й дни лечения. Клиническую симптоматику
оценивали исходно и в динамике по пятибалльной шкале
Лайкерта с расчетом средних баллов (на 1, 14, 28-й
дни исследования).
Оценку выраженности симптомов проводили по
следующим градациям:
1 - симптомы отсутствуют;
2 - слабая интенсивность (можно не замечать, если
не думать);
3 - умеренная интенсивность (не удается не
замечать, но не нарушает дневную активность или
сон);
4 - сильная интенсивность (нарушает дневную
активность или сон);
5 - очень сильная интенсивность (невозможно
осуществить дневную активность).
Эндоскопическую рН-метрию проводили исходно и в
конце лечения.
Статистическая обработка результатов включала
расчет средней арифметической, стандартного
отклонения, критерия Стъюдента, оценку достоверности
различий в группах.
Больные вели ежедневные дневники с оценкой
основных симптомов: изжоги, ощущения жжения за
грудиной, отрыжки.
Результаты и обсуждение
У больных 1-й группы, принимавших Пепсан-Р в виде
геля, клинические проявления были следующими: изжога
3,5±0,17 балла; отрыжка 2,9±0,18 балла, жжение за
грудиной 2,2±0,2 балла.
У больных 2-й группы, принимавших Пепсан-Р в виде
капсул, средний балл по шкале Лайкерта до лечения
составил: для изжоги - 3,2±0,21, для отрыжки –
2,4±0,34, жжения за грудиной – 1,7±0,26.
Эти показатели достоверно не различались по
группам.
рН в нижней трети пищевода в обеих группах был >
5,0.
По данным эндоскопии больные разделились
приблизительно поровну (негативные формы,
катаральный эзофагит, у 6 больных регистрировался
эрозивный эзофагитдиничные эрозии).
Средняя доза препарата составила 3,6 капсулы и
3,7 пакетика в сутки, 6 больных (около 10%) получали
по 6 пакетиков или 6 капсул в сутки.
Результаты изучения динамики клинических
симптомов на фоне лечения препаратом Пепсан-Р
представлены в таблице.
Как видно из таблицы, на 14-й день лечения в 1-й
группе больных, получавших гель, изжога составила
3,0±0,21 балла, отрыжка – 2,5±0,22 балла, жжение за
грудиной – 2,0±0,37 балла. Достоверное различие с
показателями до лечения было лишь для изжоги (р=0,015).
Во 2-й группе больных, принимавших Пепсан-Р в
капсулах, изжога составила 2,5±0,25 балла, отрыжка –
2,1±0,28 балла, жжение за грудиной – 1,4±0,22 балла.
Достоверное различие было только для изжоги до и на
14-й день лечения (р=0,003).
На 28-й день лечения в 1-й группе больных средний
балл для изжоги составил 2,4±0,22, для отрыжки –
2,1±0,28, для жжения за грудиной – 1,7±0,30.
Только показатель изжоги достоверно отличался по
сравнению с 1-м (до лечения) и на 14-й день лечения
(р=0,005). Для отрыжки достоверное различие
наблюдалось лишь между 1-м и 28-м днем лечения (р=0,022).
Эта же тенденция оказалась достоверной и для жжения
за грудиной (р=0,015).
У больных 2-й группы, принимавших капсулы
Пепсан-Р, после завершения лечения средний балл для
изжоги был 1,6±0,27, отрыжки – 1,7±0,21, для жжения
за грудиной – 1,1±0,10.
Для изжоги этот показатель достоверно отличался
по сравнению с 1-м днем (р=0,001). Для отрыжки
достоверные различия имелись между исходным
показателем и на 14-й день лечения (р=0,037); для
жжения за грудиной достоверные различия отмечены
между исходным показателем и на 28-й день лечения (р=0,03).
Оценка терапевтической эффективности Пепсана-Р по
шкале Лайкерта представлена на рис. 1 и 2.
Из представленных данных видно, что фиксируется
достоверное снижение интенсивности всех клинических
симптомов на фоне лечения Пепсаном-Р (гель,
капсулы).
Рис. 1. Оценка терапевтической
эффективности по шкале Лайкерта (в баллах) препарата
Пепсан-Р (гель)
Таблица. Оценка клинических
симптомов (в баллах) на фоне лечения препаратом
Пепсан-Р
Группа |
Жалобы |
1-й день |
14-й день |
28-й день |
tp |
1-я
гель
Пепсан-Р
(n=25) |
Изжога
Отрыжка
Жжение за грудиной
|
3,5±0,17
2,9±0,18
2,2±0,20
|
3,0±0,21
2,5±0,22
2,0±0,37
|
2,4±0,22
2,1±0,28
1,7±0,30
|
1,14
14,28
1,28
1,14
14,28
1,28
1,14
14,28
1,28 |
0,015
0,005
0,001
0,222
0,168
0,022
0,443
0,193
0,015 |
2-я
капсулы
Пепсан-Р
(n=25) |
Изжога
Отрыжка
Жжение за грудиной
|
3,2±0,21
2,4±0,34
1,7±0,26
|
2,5±0,25
2,1±0,28
1,4±0,22
|
1,6±0,27
1,7±0,21
1,1±0,10
|
1,14
14,28
1,28
1,14
14,28
1,28
1,14
14,28
1,28 |
0,003
0,001
0,0001
0,081
0,037
0,003
0,081
0,081
0,024 |
Рис. 2. Оценка терапевтической
эффективности по шкале Лай-керта (в баллах)
препарата Пепсан-Р (капсулы)
Сравнение эффективности лечения больных 1-й и 2-й
групп на 28-й день приема препарата показало, что
достоверные различия имелись только для изжоги
(капсулы по сравнению с гелем). Для остальных
показателей достоверных различий не получено (р=0,276
и р=0,073).
Отсутствие клинического эффекта отмечено у 2
больных; у 1 больной лечение довести до конца не
удалось в связи с развившейся крапивницей (на 25-й
день лечения).
Контрольное эндоскопическое исследование
зафиксировало положительную динамику (у половины
больных эндоскопические признаки катарального
эзофагита исчезли).
Таким образом, ГЭРБ на сегодняшний день является
не только самой распространенной, но и самой сложной
в терапевтическом отношении гастроэнтерологической
патологией. Нестойкость эффекта курсового лечения
привела к тому, что в качестве основного принят
перманентный вариант лечения, что свойственно
болезням, природа и патогенез которых до конца не
ясны.
Основные группы препаратов, используемые сегодня,
это блокаторы секреции, которые уменьшают
агрессивность рефлюктата, и средства, регулирующие
тонус, моторику пищевода и сфинктеров, уменьшающие
рефлюкс в пищевод. Это два звена очень существенны в
инициации и формировании болезни, а воспалительный
морфологический субстрат ее пока остается без
прямого воздействия.
Таким препаратом, который может занять достойное
место в комплексной терапии ГЭРБ, может явиться
Пепсан-Р, который по механизму действия уменьшает
количество медиатора воспаления - гистамина,
блокируя дегрануляцию тучных клеток.
Полученные результаты как по клиническим, так и
по морфоэндоскопическим данным позволяют надеяться
на это.
Выводы
1. «Пепсан-Р» уменьшает и купирует симптомы ГЭРБ
(0–1-й степени) у абсолютного большинства больных –
90%. 10% больных нуждаются в увеличении стандартной
дозы (3 капсулы, пакетика в сутки) до 6 капсул,
пакетиков.
2. Положительная эндоскопическая динамика за 28
дней лечения отмечена у 50% больных.
3. Переносимость препарата хорошая, побочные
реакции (крапивница) отмечены у 1 (2%) больной.
4. Препарат, являющийся противовоспалительной
компонентой лечения, может и должен использоваться в
комплексной терапии ГЭРБ. После купирования
обострения Пепсан-Р можно применять в поддерживающей
терапии.
Литература
1. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни.//Пособие для врачей. Под ред.
Ивашкина В.Т., М. - 2005 - 30 с.
2. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Клиническая
гастроэнтерология. М.: МИА, 2001- 693 с.
3. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Краткое
формулярное руководство по гастроэнтерологии и
гепатологии. М. - 2003. - 112 с.
4. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода.
М.: Триада-2000.- 179 с.
5. Клинические рекомендации. - Гастроэнтерология.
Под ред. Ивашкина В.Т. М.: ГЭОТАР - Медиа.- 2006. -
208 с.
6. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Теплухина
О.Ю., Аникина Н.Ю. Гастроэзофагеальная рефлюксная
болезнь: эпидемиологические, патогенетические,
клинико-диагностические и терапевтические аспекты //Consillium
medicum.- 2006.-№ 2.- C. 31-37.
7. Akagi M., Matsui N., Mochizuki S. et al.
Inhibitory effect of egualen sodium: a new stable
derivate of azulen on histamine release from mast
cell - like cells in the stomach //Pharmacology. -
2001. -63 (4). - P. 203-209.
8. Barclay R.L., Dinda P.K., Morris G.P. et al.
Morphologycal evidence of mast cell degranulation in
an animal model of acid-induced esophageal mucosal
injuri. //Dig Dis Sci. - 1995. - 40(8). - P.1651-
1658.
9. Kourounakis A.P., Rekka E.A., Kourounakis P.N.
Antioxidant activity of guaiazulene and protection
against paracetamol hepatoxicity in rats //J.Pharm.
Pharmacol. - 1997. -49(9). - P. 938-942.
10. Kourounakis A.P., Rekka E.A., Kourounakis
P.N. Effect of guaiazulene on some cytochrome P450
activities. Implication in metabolic activation and
hepatoxicity paracetamol //Arch Pharm. -1997.-
330(1-2).- P. 7-11.
11. Lee J.S., Oh T.Y., Ahn B.O. et al.
Involvement of oxidate stress in experimentally
induced reflux esophagitis and Barretts esophagus:
clue for the chemoprevention of esophageal сarcinoma
by antioxidants.//Mytat Res. - 2001. - N 1. - P.
189-200.
12. Oh T.Y., Lee J.S., Ahn B.O. et al. Oxidative
damages are critical in pathogenesis of reflux
esophagitis: implication of antioxodants in its
treatment //free Radic. Biol. Med. - 2001. -30(8). -
P. 905-915.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru