Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Клиническая динамика ювенильного ревматоидного артрита у
детей
Е. Ю. Емельянчик*, доктор медицинских наук, профессор
А. Б. Салмина*, доктор медицинских наук, профессор
А. К. Михайлова*
Е. П. Кириллова*, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Н. Анциферова**
Е. А. Аникина**
*Красноярский ГМУ им. В. Ф. Войно-Ясенецкого,
**КГБУЗ Красноярская краевая детская больница, Красноярск
Динамика клинико-лабораторных проявлений ювенильного ревматоидного артрита
(ЮРА) — одна из широко обсуждаемых проблем ревматологии, актуальность которой
определяют два основных аспекта — особенности течения заболевания у детей с
различными вариантами дебюта и эффективность различных подходов базисной
терапии.
Результаты ретроспективных исследований ЮРА отражают дискуссионные мнения
авторов о возрастной эволюции болезни — число больных с непрерывным
прогрессированием заболевания варьирует от 33% до 75%, некоторые исследователи
считают, что только 10–20% пациентов имеют серьезные нарушения трудоспособности
и у большинства детей заболевание имеет благоприятное течение [1–4]. В то же
время в литературе представлена и негативная динамика течения ЮРА — развитие
грубого функционального дефицита в 30% случаев и инвалидности — у 51,5% больных
с различными вариантами дебюта [5, 6].
Клинический полиморфизм течения различных вариантов ЮРА позволил даже
высказать предположение о нозологической гетерогенности различных форм болезни.
Так, олигоартикулярный вариант с благоприятным течением имеет настолько
выраженные отличия от других вариантов ЮРА, что рассматривается как отдельное
заболевание [6]. В ряде работ обсуждается предположение о том, что на течение
заболевания оказывают влияние возраст и характер дебюта [5, 7, 8].
Длительное наблюдение больных установило, что важнейшим фактором,
определяющим тяжесть состояния, выраженность костной деструкции и
прогрессирование суставного синдрома, является активность заболевания [6, 8].
Тем не менее, динамика ведущих клинических проявлений с учетом активности у
детей с ЮРА до сих пор не рассматривалась. Кроме того, если для определения
функциональной способности пациентов в последнее время в практику ревматолога
входят стандартизованные опросники, то унифицированный способ количественной
оценки активности заболевания у детей пока не принят.
С целью исследования особенностей клинической динамики ЮРА в зависимости от
активности заболевания и определения диагностической ценности количественного
критерия активности DAS4 проведено трехлетнее наблюдение с ретроспективной
оценкой дебюта у 94 пациентов.
Диагноз ЮРА устанавливался при наличии артрита у ребенка моложе 16 лет,
сохранявшегося более 12 недель, с симметричным поражением суставов конечностей,
вовлечением мелких суставов кистей, а также при развитии картины системного
артрита — лихорадки, артралгий (артрита) и макулопапулезной сыпи.
Критериями включения были наличие ЮРА и согласие пациента (его родителей)
принять участие в исследовании. Критерии исключения, соответственно, составили:
хронические артриты, не соответствующие диагностическим признакам ЮРА, отказ
пациента или его семьи от участия в исследовании.
Все больные были разделены на три группы в соответствии с общепринятыми
признаками активности ЮРА. Первая степень активности заболевания установлена у
больных с поражением не более 4 суставов, минимальными значениями СОЭ — до 20
мм/час, нормальным уровнем С-реактивного белка (СРБ) и IgG; вторая степень
документирована при интермиттирующем течении артрита и значениях СОЭ не более 40
мм/час, погранично повышенных СРБ, IgG; третья степень регистрировалась при
наличии системных проявлений артрита, большого количества припухших и
болезненных суставов, длительности утренней скованности более часа и высокой
иммунологической и гуморальной активности — высокие значения СРБ, IgG и/или
положительный РФ, СОЭ > 40 мм/час.
Количественный показатель активности заболевания DAS4 определялся по формуле:
DAS4 (4 параметра) = 0,53938 × sqrt (СИР) +
0,06465 × (ЧПС44) + 0,33 × ln (СОЭ) + 0,224, где
СИР — суставной индекс Ричи, определяющий число
болезненных суставов и степень болезненности;
ЧПС — число припухших суставов;
СОЭ — скорость оседания эритроцитов.
Оценка диагностической значимости DAS4 проводилось с помощью расчета
чувствительности и специфичности показателя по формулам:
Se (чувствительность) = а/(а + с)
Sp (специфичность) = d/(b + d), где а
— число истинно положительных результатов; b — число ложно положительных
результатов; с — число ложно отрицательных результатов; d — число истинно
отрицательных результатов.
Течение ЮРА определялось по динамике показателя активности заболевания
(DAS4), суставного синдрома (по числу и характеру поражения суставов),
формированию функциональной недостаточности (по данным модифицированного
опросника CHAQ — the Childhood Health Assessment Questionnaire). Клиника дебюта
оценивалась в первые 3–6 месяцев болезни, динамика ЮРА определялась в период от
начала 3 го года (условно по окончании этапа «раннего» артрита) до 10 лет стажа
болезни (медиана равна 4 годам 1 месяцу, 25-й и 75-й центили — соответственно 2
годам 10 месяцам и 6 годам 8 месяцам).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica
8.0. Оценка достоверности различий между показателями дебюта и характеристиками
течения ЮРА в группах осуществлялась с помощью критерия Вилкоксона.
Дебют болезни был документирован в период с 1999 по 2009 гг., следовательно,
стаж болезни детей в период формирования групп составил от 2 до 10 лет.
В группе больных с минимальной степенью активности (5 мальчиков, 15 девочек,
средний возраст дебюта Ме — 10 лет, 25-й и 75-й центили — 7,5 и 13 лет) анализ
клинических симптомов дебюта выявил, что у всех пациентов отмечался олигоартрит,
причем у мальчиков отмечались изолированные гонартриты, у девочек синовит
ограничивался поражением 1–3 суставов — как правило, одного или обоих коленных,
голеностопных, лучезапястных в сочетании с одним пястно- (плюснефаланговым) или
межфаланговым суставом (рис.).
В данной группе базисная терапия применялась только у 60% больных и
назначалась относительно поздно — через 6–8 месяцев с момента начала болезни,
была представлена приемом метотрексата в дозе 7,5–12,5 мг/м2 в
неделю, в одном случае метотрексат вводился парентерально (внутримышечно, в дозе
25 мг/м2), так как отмечался выраженный персистирующий синовит
коленного сустава при отсутствии гуморальных признаков активности. У остальных
детей отмечалась относительно низкая комплаентность по отношению к базисной
терапии ввиду нетяжелого течения артрита и преимущественное применение
симптоматической терапии — периодический прием пероральных нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП) и применение препаратов местного
действия.
В динамике у больных с минимальной активностью (средний возраст Ме 13 лет,
25-й и 75-й центили 10,5 и 16,3 года) в трех случаях (15%) отмечалась стойкая
клинико-лабораторная ремиссия, остальные продолжали наблюдаться с прежними
проявлениями интермиттирующего синовита одного-трех суставов при минимальной
гуморальной и иммунологической активности болезни. Рентгенологические изменения
в виде остеопороза эпифизов вовлеченных суставов отмечались в 15% случаев.
У пациентов с 2-й степенью активности (39 больных, 8 мальчиков и 31 девочка,
средний возраст дебюта Ме — 9 лет, 25-й, 75-й центили — 4 и 16 лет
соответственно) в начале заболевания преобладал олигоартрит — то есть поражение
преимущественно крупных и мелких суставов верхних и/или нижних конечностей, у
мальчиков — с симптомами энтезитов и в последующем сакроилеита у 4 человек, что
позволило поставить диагноз «анкилозирующий спондилоартрит». У двух девочек с
невысокой активностью (5% группы) в первые полгода помимо коленных и
голеностопных были вовлечены мелкие суставы кистей, стоп, шейного отдела
позвоночника, что позволило трактовать диагноз как полиартрит.
Базисная терапия в данной группе назначалась сразу после постановки диагноза,
монотерапию метотрексатом в дозе 10–15 мг/м2 в неделю в сочетании с
симптоматическим лечением НПВП получали 20 детей, то есть 51% пациентов; у семи
детей (18%) с распространившимся артритом и ростом активности болезни
проводились повторные курсы плазмафереза в комбинации с пульс-терапией
метилпреднизолоном с целью снижения активности заболевания. Остальные 19 больных
(49%), в том числе все дети с распространившимся артритом (43%), получали
комбинированную базисную терапию метотрексатом и Сандиммуном Неоралом или
сульфасалазином в средних терапевтических дозах.
Спустя в среднем 4 года от начала болезни (Ме возраста — 13,5 лет, 25-й и
75-й центили соответственно — 8 и 17 лет) у 57% детей сохранялся
олигоартритический вариант ЮРА в виде персистирующего артрита 1–3 суставов. У
43% пациентов заболевание приняло черты полиартрита, то есть расценивалось как
распространившийся артрит, у 5 больных (12,8%) артрит сопровождался
формированием увеитов и у одной девочки — иридоциклита с развитием слепоты.
Деструктивные изменения в костной и хрящевой ткани выявлены у 11 человек (28%).
У больных с 3-й степенью активности (35 детей, из них 9 мальчиков, 26
девочек, средний возраст дебюта — Ме 5 лет, 25-й и 75-й центили 3,25 и 10 лет
соответственно) у 7 больных (21%) в начале болезни отмечался олигоартрит, у 15
детей (42%) — полиартрит и у 13 человек (37%) — системный дебют ЮРА (из них у
двоих детей клиника соответствовала синдрому Стилла, у 11 — субсепсису Висслера–Фанкони).
Пациенты данной группы представляли наибольшую сложность в достижении
эффективности терапии и прошли этапы монотерапии метотрексатом 12,5–25 мг/нед,
или Циклофосфаном (двое детей), или Лейкераном (один пациент). Все больные с
системным вариантом ЮРА и дети с полиартритом получали пульс-терапию
метилпреднизолоном (до 50 мг/кг) и метотрексатом (30 мг/м2).
Неэффективность базисной монотерапии, непрерывное прогрессирование болезни
послужили поводом для применения комбинированного лечения метотрексатом и
сульфасалазином (или метотрексатом до 25–30 мг/м2 в неделю
внутримышечно и Сандиммуном Неоралом 4–5 мг/кг/сутки, у одного ребенка
применялся лефлуномид), что соответсвует клиническим рекомендациями экспертов
ассоциации ревматологов [8–10].
Отсутствие эффекта на данном этапе терапии при агрессивном течении болезни
стало показанием к назначению в качестве базиса препаратов из группы
биологических агентов, соответствующих наиболее современным принципам лечения
детей с ЮРА [8, 9].
В период позднего артрита (Ме возраста — 10 лет, 25-й и 75-й квартили — 8 и
14,5 лет) у 9 детей (26%) произошла трансформация системного дебюта в
полиартритический вариант ЮРА, все больные были девочки с началом болезни до 5
лет, у всех сформировалась «ревматоидная» кисть, поражение шейного отдела
позвоночника и тазобедренных суставов. Вовлечение в процесс крупных суставов —
плечевых и тазобедренных — отмечено у 7 детей (20% больных), тотальное поражение
суставов — у троих человек (8,6%). Признаки рецидивирующего системного процесса
сохранялись только у 4 детей (11%), в подавляющем большинстве случаев (89%
больных из группы с 3-й степенью активности) развился полиартритический вариант
болезни с формированием мышечной атрофии и контрактур смешанного (болевого и
фиброзного) происхождения. У 40% больных отмечались выраженные деструктивные
изменения, у 14% пациентов сформировались классические рентгенологические
изменения IV стадии — подвывихи мелких суставов, анкилозы, ульнарная девиация
пальцев кистей и выраженная потеря костной массы.
В целом анализ динамики клинических проявлений артрита установил, что в
динамике общее число больных с полиартритическим вариантом ЮРА составило 50% из
94 больных. Полученные нами данные отличаются от литературных по причине того,
что анализировалась сплошная выборка пациентов специализированного отделения, то
есть большинство пациентов с 1-й степенью активности и благоприятным течением
ЮРА наблюдались амбулаторно и не попадали в стационар [9].
Оценка активности ревматоидного процесса с помощью индекса DAS4 проводилась с
учетом клинических рекомендаций Е. Л. Насонова: 1 я степень активности
оценивалась при значениях DAS4 < 2,4 единицы, 2 я степень активности
характеризовалась значениями в пределах 2,4 < DAS4 < 3,7 единицы, соответственно
3-я степень — при DAS4 > 3,7 единицы.
Установлено, что средние значения DAS4 в группах примерно соответствовали
установленным границам (табл. 1).
У детей с 1-й степенью активности параллельно благоприятному течению болезни
отмечалась тенденция к снижению активности. В группе больных со 2-й степенью
активности выявлено существенное увеличение показателя DAS4 за счет 43%
пациентов с увеличением иммунологической, гуморальной активности и
распространившимся артритом. У детей с 3-й степенью активности средняя величина
DAS4 в дебюте была несколько ниже уровня, соответствующего высокой степени
активности. Расчет показателя DAS4 в динамике даже в отсутствие достоверных
различий с первоначальным значением установил более высокий уровень активности.
Для определения эффективности количественного показателя активности
заболевания проведен расчет чувствительности и специфичности DAS4. Расчет
показателя чувствительности для DAS4 в дебюте выявил низкий уровень показателя,
равный 53% при уровне специфичности 78%. При рассмотрении причин низкой
чувствительности DAS4, рассчитанного для дебюта заболевания, было выявлено, что
включение больных с системным вариантом, в большинстве случаев не имеющих
стойкого поражения суставов, обеспечило низкие значения суставного индекса Ричи
и, соответственно, снижение чувствительности DAS4.
Данная особенность отразилась на показателях чувствительности и специфичности
DAS4, рассчитанных для показателей в динамике. Они составили соответственно 69%
и 84%, что связано с уменьшением числа детей с системным вариантом артрита,
выросшим количеством больных с высокой активностью и значительным увеличением
числа вовлеченных суставов.
Внутригрупповой анализ показателей DAS4 установил, что в группе больных с
минимальной активностью параметры существенно не изменялись или имели тенденцию
к снижению у большинства детей (табл. 2). У пациентов с 2-й степенью активности
в 43% случаев выявлено значительное увеличение DAS4, в 57% случаев — некоторое
снижение или отсутствие изменений параметра.
У пациентов с 3-й степенью активности в 44% случаев отмечалось значительное
увеличение DAS4 параллельно с увеличением активности (Ме СОЭ от 46 до 50 мм/час,
Ме СРБ — от 3,8 мг/дл до 9,4 мг/дл, р = 0,011) и количества больных с
полиартритом. В 56% случаев значения DAS4 существенно не изменялись или имели
тенденцию к незначительному снижению, это снизило уровень достоверности различий
между величинами показателя, полученными при анализе активности в дебюте и в
динамике.
Так как важнейшей характеристикой течения заболевания является функциональная
способность больных, у детей с различной степенью активности в среднем на 4–5
году болезни было проведено анкетирование с помощью адаптированного к детскому
возрасту опросника CHAQ.
Установлено, что по мере нарастания уровня активности процесса отмечалось
ухудшение функциональных возможностей больных, в большей степени — связанные с
активной деятельностью и физическим напряжением (табл. 3). В меньшей степени
была нарушена способность больных к самообслуживанию и адаптация к повседневным
видам деятельности.
Наиболее выраженные функциональные изменения установлены в группе детей с 3-й
степенью активности. Следует отметить, что, судя по ответам родителей, болевой
синдром отмечался во всех группах — даже у пациентов с относительно
благоприятным течением ЮРА и был достоверно более выраженным у больных с
активностью болезни 3-й степени. В данной группе отмечалась максимально
выраженная родительская тревога по поводу негладкого течения заболевания и
социальных ограничений детей. Полученные нами результаты в основной части
сопоставимы с данными литературы [10, 11].
Величина индекса функциональной недостаточности значимо нарастала в
соответствии с тяжестью клинических проявлений и активностью воспалительного
процесса, достигая максимальных изменений в 3-й группе.
Таким образом, активность ЮРА в значительной мере определяет характер течения
заболевания: при 1-й степени активности в динамике отмечена клинико-лабораторная
ремиссия у 5% и у остальных 95% — благоприятное течение болезни, при 2 й степени
у 43% выявлено распространение артрита и у 12,8% — поражение глаз, что
потребовало в 49% применения комбинированной базисной терапии и у 18% детей —
ургентной терапии индукции ремиссии. Постоянное прогрессирование ревматоидного
процесса у детей с 3-й степенью активности потребовало применения ургентных
методов у 66% детей, комбинации базисных препаратов у 57% пациентов и у 5% —
использования с целью базисной терапии биологических агентов.
Количественная оценка активности с помощью индекса DAS4 является наиболее
оправданной у детей с суставными вариантами ЮРА, так как включение больных с
системным вариантом заболевания искажает данный показатель за счет отсутствия у
пациентов стойкого синовита и поражения значительного количества суставов (то
есть снижения индекса Ричи). Максимальные значения чувствительности и
специфичности DAS4 у детей выявлены при оценке показателей, характеризующих
динамику болезни. Поэтому данный показатель целесообразно использовать, как
рекомендовано в классических источниках, для оценки эффективности терапии.
Нарушения функциональных способностей формировались в соответствии со
степенью активности ревматоидного процесса и были наиболее выражены в отношении
активной физической деятельности. Заслуживают внимания некоторая переоценка
болевого синдрома у больных с 1 й степенью активности, а также влияние высокой
степени активности болезни детей на родительско-детские отношения в семье,
связанные с ограничением не только физических, но и возможностей социальной
адаптации больных.
Литература
- Andersson Gare B., Fasth A. The natural history of juvenile chronic
arthritis: a population based cohort study. I. Onset and disease process //
J. Rheumatol. 1995, v. 22, p. 295–307.
- Ravelli A. Toward an understanding of the long–term outcome of juvenile
idiopathic arthritis // Clin. Exp. Rheumat. 2004, v. 22, p. 271–275.
- Foster H. E., Marshall N., Myers A. et al. Outcome in adults with juvenile
idiopathic arthritis: a quality of life study // Arthr. Rheum. 2003, v. 48
(3), p. 767–775.
- Calabro J. J., Marchesano J. M., Parrino G. R. JRA: Long–term management
and prognosis //J. Musculo. Med. 1999, v. 6, p. 17–32.
- Fantini F., Gerloni V., Gattinara M. et al. Remission in juvenile chronic
arthritis: a cohort study of 683 consecutive cases with a mean 10 year
followup // J. Rheumatol. 2003, v. 30 (3), p. 579–584.
- Салугина С. О. Ювенильный артрит — клинические варианты, течение и исходы
при длительном наблюдении. Автореф. дисс. М., 2009. 44 с.
- Oen K., Malleson P. N., Cabral D. A. et al. Early predictors of longterm
outcome in patients with JRA: subset-specific correlations // J. Rheumatol.
2003, v. 30, p. 585–593.
- Алексеева Е. И., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. Рук-во
для врачей, преподавателей, научных сотрудников. М., ВЕДИ. 2007. 359 с.
- Клинические рекомендации: Ревматология. Под ред. Е. Л. Насонова. М.:
ГЭОТАР-Медиa, 2007.
- Никишина И. П., Родионовская С. Р. Метотрексат в терапии ювенильного
артрита. Учебно-методическое пособие. М.: Изд-во ГУ Института ревматологии
РАМН, 2006. 32 с.
- Малиевский В. А. Качество жизни детей с ювенильным ревматоидным артритом.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач