Пути повышения эффективности фармакотерапии геликобактериоза

Проблема заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, уже много лет не теряет актуальности в связи с высокой распространенностью возбудителя во многих странах мира, признанием H.pylori канцерогеном первого порядка, а также в связи с постоянной необходимостью совершенствовать подходы к лечению пациентов вследствие роста антиби-отикорезистентности микроорганизма к традиционно используемым антибиотикам. Много-образие механизмов развития и клинических проявлений заболеваний, ассоциированных с H.pylori, вызывает трудности диагностики и обуславливает необходимость индивиду-ального подбора лечения, дальнейшей оптимизации фармакотерапии указанной патологии. Появление в последние годы лекарственно-устойчивых штаммов H.pylori, неблаго-приятное воздействие антибиотиков и других применяемых лекарственных средств (ЛС) для эрадикации патогена серьезно ослабили эффект проводимого лечения. В доступной литературе все активнее сообщается об антигеликобактерном эффекте многих натуральных продуктов. В частности, активно изучается ингибирующая активность железо-связывающего гликопротеина – лактоферрина, содержащегося в молоке, слюне, слезной жидкости и нейтрофилах крови. Экспериментальные данные показывают, что лактоферрин (ЛФ) может быть новым эффективным ЛС против H.pylori, которое может повысить эффект эрадикации в сочетании с антибиотиками.

Основной особенностью ЛФ является его способность специфически связывать ионы железа и некоторых других переходных металлов. К функциям, в основе которых пред-положительно лежит комплексообразующая способность ЛФ, относят бактериостатическое, бактерицидное, фунгицидное, противовирусное, детоксицирующее и другие биологические эффекты данного белка.

Лактоферрин проявляет антибактериальную активность по отношению грамположи-тельных, грамотрицательных бактерий, включая H.pylori. Бактериостатическое действие ЛФ оказывает посредством связывания ионов Fe, лишая бактерии жизненно важного биоэле-мента, ингибируя рост микроорганизмов и экспрессию их вирулентных факторов. Бактери-цидный эффект ЛФ обусловлен прямым взаимодействием белковой молекулы с поверх-ностью бактерий. Показано, что ЛФ повреждает внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий посредством связывания с липидом А липополисахарида. Положительно заря-женный N-конец белковой молекулы препятствует взаимодействию липополисахарида с катионами CaІ+ и MgІ+ бактериальной мембраны, вызывая высвобождение липида А, с последующим повреждением мембран и гибелью бактерии. Описано синергическое действие ЛФ с лизоцимом, различными антибиотиками, а также бактериофагами. ЛФ противодейст-вует прохождению бактерии к клетке хозяина. При этом предполагают, что углеводный фрагмент ЛФ связывет бактериальные компоненты, отвечающие за прикрепление, подавляя их взаимодействие с рецепторами клетки.

Иммуномодулирующее действие ЛФ объясняется тем, что на молекулярном уровне в присутствии экзогенного ЛФ изменяется экспрессия цитокинов, в основном провоспалитель-ного интерферона-γ (IFN- γ), интерлейкинов (IL) IL-1β, IL-6 и фактора некроза опухоли (TNF)-α, и снижается продукция IL-5 и IL-10. Предполагается, что подавление экспрессии провоспалительных регуляторных молекул обусловлено способностью положительно заря-женного N-концевого домена молекулы ЛФ связывать липополисахарид (ЛПС). Взаимодей-ствие ЛФ с ЛПС и с растворимой формой фактора CD14 приводит не только к активации иммунных клеток, но и к синтезу специальных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, которые мобилизуют и направляют лейкоциты в очаги воспаления.

Комплекс ЛФ-ЛПС при определенных условиях может быть индуктором воспали-тельных медиаторов в макрофагах. Нативная форма ЛФ коровьего молока и его пепсиновый гидролизат индуцируют синтез IL-18 эпителиальными клетками тонкого кишечника, что вызывает изменение уровня экспрессии ряда генов провоспалительных факторов, включая IFN-γ. Предполагается, что этот механизм является основным при подавлении лактоферри-ном процессов канцерогенеза и развития метастазов. Индукция синтеза IL-18 в плазме крови приводит к блокированию эндотелиального роста, что может объяснить торможение лакто-феррином ангиогенеза вокруг опухолевых клеток.

В условиях эксперимента обнаружено, что ЛФ оказывает прямое действие на рост опухолевых клеток. Это подтверждается замедлением или отсутствием сплайсинга его мРНК в раковых клетках. ЛФ блокирует переход и G1 в S-стадию клеточного цикла. Указанный белок отрицательно влияет на клеточную пролиферацию, вызывая изменения в экспрессии и/или активности важных регуляторных белков клеточного цикла. Активируя сигнальный путь синтазы жирных кислот в раковых клетках, ЛФ вызывает их апоптоз

Разработка лекарственных средств и новых пищевых добавок на основе лактоферрина представляет собой актуальнейшую задачу, решение которой позволит значительно оптими-зировать имеющиеся в гастроэнтерологии схемы антигеликобактерной терапии.

Опубликовано: Материалы 25 Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ («Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей). Москва, 13-15 марта 2018г. Под общей редакцией проф. С.В.Бельмера и проф. Л.И.Ильенко. М.:: ИД «Медпрактика-М», 2018.- С.118-120.