Новые взгляды на патогенез дуоденальной язвы у девушек

Л.А. Страшок
Харьковская медицинская академия последипломного образования

В структуре гастроэнтерологической патологии последние десять лет преобладают поражения верхних отделов пищеварительного тракта. Распространенность хронического гастрита и дуоденита возросла с 442 случаев на 10 тыс. подростков в 1998 г. до 647 случаев на 10 тыс. подростков в 2008 г. Распространенность язвенной болезни снизилась в мире: с 50,1 случая на 10 тыс. подростков в 1998 г. до 37,2 случая на 10 тыс. подростков в 2008 г. Стабилизация этого показателя обусловлена проведением эрадикационной терапии при Н. рylori-зависимых заболеваниях, основные успехи в решении проблемы язвенной болезни (ЯБ) относятся именно к Н. рylori-позитивной ЯБ [5, 7]. Однако частота Н. рylori-негативной ЯБ, или «идиопатической ЯБ», не имеет тенденции к снижению, а в США и странах Западной Европы отмечают рост этой патологии [7, 9]. Распространенность и заболеваемость ЯБ у лиц женского пола не уменьшается. Так, показатели распространенности ЯБ у девушек-подростков в Украине за последние 10 лет остаются стабильными — 32,3 случая на 10 тыс. подростков в 1998 г., 32,5 — в 2003 г. и 27,4 случая на 10 тыс. подростков в 2008 г. Определенному возрасту и полу свойственны качественно различные этиологические, провоцирующие и поддерживающие факторы формирования деструктивных поражений верхних отделов пищеварительного тракта. Иными словами, в патогенезе ЯБ существуют важные, пока еще не изученные патогенетические механизмы, которые не позволяют полностью понять эту болезнь и разработать новые патогенетически обоснованные методы ее лечения и профилактики.

Общепризнанными и практически однозначно трактуемыми в этиологии и патогенезе ЯБ в детском и подростковом возрасте являются наследственный, ацидопептический и инфекционный (Helicobacter pylori) факторы. Результаты исследований роли и значения гормональных, иммунологических и свободно-радикальных механизмов в ульцерогенезе у детей и взрослых больных достаточно противоречивы [3, 6, 10].

Цель работы — расширить представления о формировании эрозивно-язвенных заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у девушек на основании изучения гормонального статуса, системной циркуляции цитокинов, иммунных защитных реакций и процессов свободно-радикального окисления.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 99 девушек с ЯБ двенадцатиперстной кишки или дуоденальной язвой (ДЯ). Контрольную группу составили 17 девушек в возрасте 15-18 лет. Верификацию диагноза проведено на основании результатов клинико-анамнестических и дополнительных инструментальных (ФЭГДС, интрагастральная рН-метрия) и лабораторных методов исследования.

Наличие Н. рylori выявляли при помощи полимеразной цепной реакции в фильтратах кала. Содержание гормонов определяли радиоиммунологическим методом при помощи стандартных наборов в I фазу менструального цикла. Иммунологическую реактивность оценивали по стандартизированным методикам по содержанию: Т-лимфоцитов и субпопуляций, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов классов А, М, G и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Уровень цитокинов — ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-α в сыворотке крови определяли при помощи стандартных наборов для иммуноферментного анализа «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург, Россия). Процессы свободно-радикального окисления (СРО) изучали в сыворотке крови при помощи определения уровня карбонилированных белков (КБ) [2], а активность антиоксидантной защиты (АОЗ) — содержания глутатионпероксидазы (ГПО) [8] и супероксиддисмутазы (СОД) [4].

Для изучения взаимосвязей между переменными проводили корреляционный анализ с определением парных коэффициентов Пирсона. Для построения математической модели взаимосвязи изученных патогенетических показателей применили факторный анализ [1].

Результаты и обсуждение

Длительность заболевания у (6 ± 2) % больных составляла до 1 года, у (82 ± 2) % — 1—3 года, у остальных — более 3 лет.

Результаты параклинических и лабораторных обследований анализировали в зависимости от наличия Н. рylori, отягощенной наследственности по ЯБ и кислотности желудочного сока. Положительная ПЦР на Н. рylori выявлена у (64 ± 7) % девушек. При инфицировании Н. рylori частота рецидивов была в 3 раза ниже, чем при Н. рylori-негативной ДЯ. Отягощенная наследственность по ЯБ, выявленная методом составления родословной, зафиксирована у (49 ± 5) % девушек. При ДЯ достоверно чаще встречалась нормацидность — в (65 ± 2) % случаев.

ФЭГДС выявила у всех больных явления эритематозной гастропатии и дуоденопатии. Острые язвенные повреждения луковицы двенадцатиперстной кишки (ДПК) наблюдали у (60 ± 3) % больных, сочетанные эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки желудка (СОЖ) и СОДПК — у (20 ± 3) % больных, деформация луковицы ДПК — у 2/3 пациенток, дуоденогастральный рефлюкс (ДГР) — у (25 ± 3) % больных, гастроэзофагеальный (ГЭР) — в 2 раза реже. При Н. рylori-негативной ДЯ в 2 раза чаще, чем при Н. рylori-позитивной ДЯ, определялась деформация луковицы ДПК (в (64 ± 8) и (31 ± 6) % случаев соответственно, р < 0,01). Сочетанные эрозивно-язвенные повреждения СОЖ и СОДПК встречались у (30 ± 3) % больных с Н. рylori-негативной ДЯ и в 2 раза реже при инфицировании Н. рylori (р < 0,05). Свежие эрозивно-язвенные повреждения достоверно чаще выявляли на фоне гиперацидности — у (53 ± 8) % девушек, тогда как при нормацидности — у (28 ± 6) % больных (р < 0,05).

Исследование гормонального статуса при обострении заболевания выявило достоверное увеличение уровня Т3 — (1,96 ± 0,26) нмоль/мл, в контроле — (0,27 ± 0,11) нмоль/мл (р < 0,001), пролактина — (1351,82 ± 410,06) и (232,14 ± 42,8) мкМЕ/л соответственно (р < 0,001), тестостерона — (4,91 ± 0,97) и (0,62 ± 0,13) нг/л (р < 0,001) и относительный дефицит эстрадиола — (1,15 ± 0,22) и (0,83 ± 0,21) нмоль/мл. Уровень кортизола не отличался от такового в контрольной группе ((626,38 ± 86,95) и (591,34 ± 68,12) нг/л соответственно). Сопоставление содержания гормонов в зависимости от изученных этиологических и патогенетических факторов выявило, что достоверно более высокие концентрации Т3, тироксина и пролактина определялись у девушек с наследственно отягощенной ЯБ, протекающей на фоне гиперацидности.

Определение показателей иммунологической реактивности при обострении заболевания выявило угнетение Т-клеточного звена иммунитета и напряжение гуморального. Это проявилось снижением абсолютного и относительного числа Т-лимфоцитов ((0,75 ± 0,18) ·109, в контроле — (0,93 ± 0,04) ·109 (р > 0,05) и (44,01 ± 8,96) %, в контроле — (59,1 ± 1,6) % (р < 0,05)), иммунорегуляторного индекса — 1,54 ± 0,09 и 3,01 ± 0,76 соответственно (р < 0,05), тенденцией к снижению абсолютного и относительного числа В-лимфоцитов при повышении уровня иммуноглобулинов и ЦИК ((100,78 ± 17,55) и (78,1 ± 2,5) у. е. (р > 0,05)). Закономерным было выявление более значимых изменений в иммунограмме у больных, инфицированных Н. рylori, при нормальной кислотности желудочного сока и при большей длительности заболевания.

Выявленные рутинными методами изменения в иммунограмме едва достигали статистически значимого уровня достоверности, поэтому проведение исследования содержания первичных медиаторов патологических процессов и регуляторов иммунологической активности — цитокинов было целесообразным. У девушек с ДЯ выявлено достоверное увеличение в крови уровня ИЛ-1β — (121,51 ± 23,22) пкг/л, в контроле — (59,08 ± 4,31) пкг/л (р < 0,05) и ИЛ-6 — (5,65 ± 0,38) и (4,55 ± ± 0,27) пкг/л соответственно (р < 0,05), а концентрация ИЛ-4 возросла в 6 раз — (127,25 ± 14,55) и (22,58 ± 1,67) пкг/л (р < 0,01). Содержание ФНО-α в крови было снижено в 5 раз — (16,38 ± 2,89) и (71,12 ± 13,47) пкг/л (р < 0,001). Анализ содержания изученных цитокинов в зависимости от этиологических и патогенетических факторов выявил их большее изменение у пациентов при Н. рylori-негативной ЯБ, нормальной кислотности и неотягощенной наследственности.

ДЯ у девушек формировалась на фоне интенсификации процессов СРО, маркером которого являются КБ. Обнаружено достоверное повышение уровня КБ в фазу обострения — (109,77 ± 4,79) нмоль/мл, в контроле — (89,04 ± 1,83) нмоль/мл (р < 0,05). Изучение антиоксидантных ферментов выявило значительное (в 10 раз) повышение активности СОД — (1,33 ± 0,04) и (0,13 ± 0,01) ЕД/мл (р < 0,001). Однако это не могло быть расценено как положительное явление, так как слишком быстрое повышение в клетке активности СОД без соответствующей активации каталазы или пероксидаз является цитотоксичным. Для нормального функционирования ферментативного антиоксидантного каскада важно сохранение определенного соотношения активности отдельных ферментов цепи. В первую очередь, это касается СОД и ГПО. В проведенном исследовании концентрация ГПО оставалась стабильной и не отличалась от контрольных показателей — (18,14 ± 0,49) нмоль/(мл·мин), в контроле — (18,49 ± 0,39) нмоль/(мл·мин), то есть имел место относительный дефицит ГПО. Это указывало на снижение мощности АОЗ и развитии оксидативного стресса у обследованных больных. Высокая активность СОД и ГПО обусловлена физиологически. Но выявленный у подростков с ДЯ дисбаланс между компонентами АОС не обеспечивал адекватной защиты, что приводило к формированию оксидативного стресса. Интегральный показатель этого процесса (КБ/ГПО/ СОД) — степень оксидативного стресса (СОС) был в 10—15 раз выше, чем в контрольной группе — (7,51 ± 0,83) и (0,58 ± 0,03) у. е. соответственно (р < 0,001). Наиболее значимо СОС была повышена у больных с нормальной кислотностью желудочного сока. По-видимому, этот механизм повреждения СОЖ и СОДПК играет существенную роль в отсутствии ацидопептического фактора и именно угнетение антиоксидантной активности является одним из факторов снижения защитного потенциала СО.

На основе клинических, гормональных, иммунологических и свободно-радикальных исследований при помощи факторного анализа (ФА) была построена модель формирования ДЯ у девушек (таблица). Проведение ФА позволило выделить 8 факторов (83,05 % вклада изученных показателей в модель заболевания). Шесть главных факторов (74,18 %) на достоверном уровне описывали признаки, включенные в математическую модель ДЯ у девушек. Основной вклад в генез деструктивных поражений СО гастродуоденальной зоны у девушек вносили несостоятельность специфической и неспецифической защиты F1, F5 и F6 — 37,17 %, интегральный гор мональный фактор (14 %), показатели оксидативного стресса (12,59 %) и ацидопептический компонент (10,45 %).

Таблица. Структура факторной модели ДЯ у девушек

Рассчитанная на основе ФА математическая модель ДЯ у девушек позволила выявить существенные различия в степени информативности изученных патогенетических механизмов язвообразования. У девушек развитие ДЯ в первую очередь зависело от степени реактивности неспецифических механизмов защиты (повышение уровня провоспалительных цитокинов и недостаточность ФНО-α) и активации гуморального звена иммунитета. Эти изменения потенцировались и/или поддерживались дисбалансом в гормональном статусе в условиях оксидативного стресса. В генезе ДЯ у девушек имел значение и ацидопептический фактор, при этом даже нормальный уровень кислотности оказывал повреждающее действие на СОЖ и СОДПК.

Таким образом, проведенное комплексное исследование позволило углубить и расширить представления о патогенезе деструктивных заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у девушек. Определение особенностей ДЯ у девушек с учетом принципа оптимальности болезни теоретически обосновывает перспективные направления патогенетической терапии и реабилитации при этом заболевании.

Список литературы

1. Боровиков В.П. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере.— М., СПб: Питер, 2003.— 688 с.

2. Дубинина Е.Е., Морозова М.Г., Леонова Н.В., Гампер Н.Л. Окислительная модификация белков плазмы крови больных психическими расстройствами (депрессия, деперсонализация) // Вопр. мед. химии.— 2000.— № 4.— С. 36—47.

3. Логинов А.С., Арбузова Ц.Г., Амиров Н.Ш. и др. Гормональные особенности патогенеза язвенной болезни желудка и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Тер. архив.— 1995.— № 10.— С. 19—23.

4. Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича.— М.: Медицина, 1977.— 392 с.

5. Філіпов Ю.О., Скирда І.Ю., Петречук Л.М. Захворюваність на основні хвороби органів травлення в Україні: аналітичний огляд офіційних даних Центру статистики МОЗ України // Гастроентерологія: міжвід. зб.— Дніпропетровськ, 2007.— Вип. 38.— С. 3—15.

6. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии.— М.: Анахарсис, 2003.— 96 с.

7. Baron J.H., Sonnenberg А. Hospital admissions for peptic ulcer and indigestion in London and New York in the 19th and early 20th centuries // Gut.— 2006.— Vol. 50.— Р. 568—570.

8. Mills G.C. The purification and properties of glutation perox-ydase of erythrocytes // J. Biol. Chem.— 1959.— Vol. 234, N 3.— P. 502—506.

9. Udd M. The treatment and risk factors of peptic ulcer bleeding: doctoral dissertation.— Kuopio, Finland, 2007.— 85 р.

10. Willcox J.K., Ash S.L., Catignani G.L. Antioxidants and prevention of chronic disease // Сritical Reviews in Food Science and Nutrition.— 2004.— Vol. 44, N 4.— Р. 275—295.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru