Материал добавлен пользователем AKazMedicine29
Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Япония стала первой страной, где зарегистрирован персонализированный препарат энтректиниб (Rozlytrek™)
Компания «Рош» сообщила, что Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (MHLW) одобрило энтректиниб (Rozlytrek™) для лечения взрослых и детей с местнораспространенными рецидивирующими солидными опухолями с перестройками генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK).
Энтректиниб — первый одобренный в Японии препарат для терапии вне зависимости
от локализации опухоли. Энтректиниб показан при наличии перестроек генов NTRK,
обнаруживаемых в ряде трудноизлечимых солидных опухолей, включая рак
поджелудочной, щитовидной, слюнной и молочной желез, колоректальный рак и рак
легкого[1]. MHLW присвоило энтректинибу статусы «Сакигакэ» («Пионер») и
орфанного препарата[2].
Энтректиниб также проходит рассмотрение заявки на регистрацию в Японии для
лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным
раком легкого (НМРЛ) с перестройками гена ROS1[3].
«Сегодняшняя регистрация энтректиниба представляет собой новую главу в
персонализированной медицине, когда применение передовых методов диагностики
позволяет создавать точечно действующие препараты, которые нацелены на лечение
рака на основе его молекулярных драйверов, а не локализации в организме, —
говорит д-р Сандра Хорнинг, главный медицинский директор и глава глобального
подразделения по разработке лекарственных препаратов “Рош”. — Мы гордимся, что
благодаря этим новым подходам к лечению находимся в авангарде
персонализированной медицины и рассчитываем на сотрудничество с регулирующими
органами по всему миру, чтобы энтректиниб стал доступен как можно быстрее
наибольшему числу онкологических пациентов с перестройками генов NTRK или ROS1».
Одобрение было получено на основе данных исследований фазы II STARTRK-2, фазы I
STARTRK-1 и фазы I ALKA-372-001, а также данных исследования фазы I/II
STARTRK-NG у детей и подростков. Результаты показали, что:
· В исследовании фазы II STARTRK-2 энтректиниб уменьшил объем опухоли более чем
у половины пациентов (частота объективных ответов [ЧОО] = 56,9%) с солидными
опухолями с перестройками генов NTRK. Объективные ответы на терапию наблюдались
в 10 различных типах солидных опухолей (медиана длительности ответа [ДО] = 10,4
месяца), в том числе у пациентов с метастазами в ЦНС и без них в начале
исследования.
o Важно отметить, что более чем у половины участников исследования энтректиниб
также привел к уменьшению размеров метастазов в головном мозге (интракраниальный
ответ [IC] ORR = 50,0%).[4]
· В исследовании STARTRK-NG энтректиниб также уменьшил размер опухолей у детей и
подростков с перестройками генов NTRK, включая пациентов с первичными опухолями
ЦНС[5].
· Наиболее часто встречающиеся побочные реакции включали запор, изменение
вкусовых ощущений, диарею, головокружение, усталость, отек, набор веса, анемию,
повышение уровня креатинина в крови, одышку и тошноту[6].
Тестирование на наличие перестроек генов NTRK — единственный способ определить
пациентов, которым показано лечение препаратом энтректиниб. «Рош» использует
свой опыт в разработке персонализированных лекарственных препаратов и передовой
диагностики совместно с компанией Foundation Medicine, чтобы помочь выявить
людей с перестройками генов NTRK.
О результатах клинических исследований
Пакет данных для первого рассмотрения заявки на регистрацию энтректиниба
включает в себя результаты исследований фазы II STARTRK-2, фазы I STARTRK-1 и
фазы I ALKA-372-001. Кроме того, в досье были включены данные исследования фазы
I/II STARTRK-NG у детей и подростков. В исследованиях приняли участие пациенты
из 15 стран и более чем из 150 центров клинических исследований. Типы опухолей,
анализируемых в ходе исследований, включали в себя рак молочной железы,
холангиокарциному, колоректальный рак, гинекологические и нейроэндокринные
опухоли, немелкоклеточный рак легкого, рак слюнной и поджелудочной желез,
саркомы и рак щитовидной железы[7].
· STARTRK-2 — это глобальное, многоцентровое, открытое корзинное исследование
фазы II с участием пациентов с солидными опухолями с перестройками генов NTRK
1/2/3, ROS1 или ALK. Первичной конечной точкой является частота объективных
ответов (ЧОО), а вторичной конечной точкой — длительность ответа (ДО). Другие
вторичные конечные точки включают в себя время до ответа, частоту клинической
пользы, интракраниальный ответ, выживаемость без прогрессирования (ВБП), ВБП для
опухолей центральной нервной системы и общую выживаемость (ОВ)[8].
· STARTRK-1 — это многоцентровое, открытое исследование фазы I с эскалацией дозы
при непрерывной ежедневной схеме дозирования у пациентов из США и Южной Кореи,
обладающих солидными опухолями со слиянием генов NTRK 1/2/3, ROS1 или ALK. В
исследовании оценивали безопасность и переносимость энтректиниба при стандартной
схеме повышения дозы и определяли рекомендуемую дозу для фазы II[9].
· ALKA-372-001 — это многоцентровое, открытое исследование фазы I с эскалацией
дозы для прерывистой и непрерывной схемы приема энтректиниба у пациентов с
местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями со слиянием
генов тирозинкиназ TRKA/B/C, ROS1 или ALK в Италии[10].
· STARTRK-NG — это исследование фазы I/II с эскалацией дозы и терапией
достигнутой дозой, в котором оценивалась безопасность и эффективность
энтректиниба при отсутствии эффективного варианта терапии первой линии у детей и
подростков с рецидивирующими или рефрактерными экстракраниальными солидными
опухолями или первичными опухолями в ЦНС, как при наличии, так и отсутствии
перестроек генов NTRK, ROS1 или ALK[11].
Об опухолях с перестройками генов NTRK
Онкологические заболевания со слиянием генов нейротрофной рецепторной
тирозинкиназы (NTRK) возникают, когда гены NTRK 1/2/3 объединяются с другими
генами, что приводит к изменению белков TRK (TrKA/TrKB/TrKC), способных
активировать сигнальные пути, связанные с пролиферацией при определенных видах
опухолей. Перестройки генов NTRK не являются специфичными для гистологического
типа или локализации опухоли. Это означает, что они могут присутствовать в
солидных опухолях самых разных типов, включая рак молочной железы,
холангиокарциному, колоректальный рак, гинекологические и нейроэндокринные
опухоли, немелкоклеточный рак легкого, рак слюнной и поджелудочной желез,
саркомы и рак щитовидной железы[12].
Об энтректинибе
Энтректиниб (RXDX-101, Rozlytrek™) — это пероральный препарат, предназначенный
для лечения местнораспространенных или метастатических солидных опухолей с
перестройками генов NTRK 1/2/3. Он также проходит исследования для лечения
опухолей с перестройками гена ROS1. Это селективный ингибитор тирозинкиназ TRK A/B/C
и ROS1, активация которых способствует пролиферации при некоторых типах рака.
Энтректиниб способен блокировать киназную активность белков ROS1 и TRK и
приводить к гибели злокачественных клеток со перестройками генов ROS1 или NTRK[13].
Управление США по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA)
предоставило препарату энтректиниб статус «приоритетного рассмотрения» для
применения при местнораспространенных или метастатических солидных опухолях с
перестройками генов NTRK у взрослых пациентов и детей при наличии
прогрессирования после предшествующей терапии или при отсутствии иных подходящих
стандартных методов лечения, а также для лечения метастатического НМРЛ с
перестройками гена ROS1. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)
предоставило препарату статус PRIME (программа ускоренной регистрации
лекарственных средств), а Министерство здравоохранения, труда и социального
обеспечения Японии – статусы «Сакигакэ» («Пионер») и орфанного препарата[14].
[1] Demetri GD et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK
Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and
ALKA-372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany.
Abstract LBA17.
[2] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
[3] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
[4] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
[5] Robinson G, et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib in
children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including
central nervous system (CNS) tumors. American Society of Clinical Oncology; May
31-Jun 4, 2019; Chicago, USA. Abstract 10009.
[6] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
[7] Demetri GD et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK
Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and
ALKA-372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany.
Abstract LBA17. F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
[8] ClinicalTrials.gov. Basket Study of Entrectinib (RXDX-101) for the Treatment
of Patients With Solid Tumors Harboring NTRK 1/2/3 (Trk A/B/C), ROS1, or ALK
Gene Rearrangements (Fusions) (STARTRK-2). [Internet; cited 2019 May 23].
Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02568267.
[9] ClinicalTrials.gov. Study of Oral RXDX-101 in Adult Patients With Locally
Advanced or Metastatic Cancer Targeting NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1, or ALK
Molecular Alterations. (STARTRK-1). [Internet; cited 2019 May 19]. Available
from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02097810
[10] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
[11] Robinson G, et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib
in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including
central nervous system (CNS) tumors. American Society of Clinical Oncology; May
31-Jun 4, 2019; Chicago, USA. Abstract 10009.
[12] Demetri GD et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK
Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and
ALKA-372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany.
Abstract LBA17.
[13] Ahn M-J, Cho BC, Siena S, et al. Entrectinib in patients with locally
advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC).
Presented at: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017;
Yokohama, Japan. Abstract 8564. Rolfo, et al. Entrectinib: a potent new TRK,
ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500.
[14] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.