Пембролизумаб увеличивает уровень патоморфологического полного ответа у пациенток с тройным негативным раком молочной железы

Пембролизумаб увеличивает уровень патоморфологического полного ответа у пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) при применении в комбинации с химиотерапией в неоадъювантном режиме.

Компания MSD представила результаты исследования KEYNOTE-522, в котором пембролизумаб применялся в неоадъювантном/адъювантном режиме у пациенток с ранними стадиями тройного негативного рака молочной железой (ТНРМЖ). В данном исследовании пациентки получали терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией (ХТ) с последующей адъювантной монотерапией пембролизумабом или неоадъювантную ХТ с последующим адъювантным применением плацебо. Это первое исследование терапии PD-1-ингибитором в неоадъювантном/адъювантном режиме при лечении ТНРМЖ.

В неоадъювантной фазе применение пембролизумаба в комбинации с ХТ у пациенток с ранними стадиями ТНРМЖ обеспечивает статистически значимое увеличение уровня патоморфологического полного ответа (пПО) по сравнению с химиотерапией - на 13,6% (с 51,2 % до 64,8 %). Патоморфологический полный ответ определялся как отсутствие инвазивного остаточного рака в молочной железе и лимфатических узлах (ypT0/Tis ypN0). Пембролизумаб в комбинации с ХТ обеспечивает увеличение частоты пПО независимо от уровня экспрессии PD-L1. Пембролизумаб в комбинации с ХТ также снижает риск прогрессирования в неоадъювантной фазе и рецидивирования в адъювантной фазе на 37 %. Профиль безопасности пембролизумаба в исследовании KEYNOTE-522 не отличается от наблюдаемого в предыдущих исследованиях.

«В этом инновационном исследовании впервые использовалась комбинированная неоадъювантная и адъювантная терапия пембролизумабом у пациенток с ранними стадиями ТНРМЖ», — сказал д-р Роджер М. Перлмуттер (Dr. Roger M. Perlmutter), президент MRL (научно-исследовательского подразделения MSD). «Представленные результаты являются весьма обнадеживающими и потенциально могут изменить подходы к лечению пациенток с тройным негативным раком молочной железы».

«Как онколог, специализирующийся на лечении ТНРМЖ, я весьма впечатлен значительным повышением уровня пПО при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией в условиях неоадъювантного режима лечения и положительной тенденцией бессобытийной выживаемости, которые были продемонстрированы в этом исследовании», — сказал д-р Питер Шмид (Dr. Peter Schmid), руководитель Центра экспериментальной медицины рака Института рака Бартса. «Существует значительная потребность в новых схемах лечения, которые позволят увеличить пПО в данной популяции пациенток».

Как сообщалось ранее, FDA присвоило пембролизумабу в комбинации с химиотерапией статус «прорывной терапии» при применении в неоадъювантном режиме у пациенток с ранними стадиями ТНРМЖ с высокой степенью риска. Данный статус был присвоен на основании результатов исследований KEYNOTE-173 и I-SPY2, которые продемонстрировали противоопухолевую активность пембролизумаба в комбинации с химиотерапией при применении в качестве неоадъювантной терапии у пациенток с ТНРМЖ.

«Результаты исследования KEYNOTE-522 выглядят весьма впечатляюще для пациенток с ТНРМЖ, которые особенно нуждаются в новых терапевтических опциях», — сказал Хейли Динерман (Hayley Dinerman), исполнительный директор Фонда тройного негативного рака молочной железы. «Мы рады видеть, что исследования в области терапии ТНРМЖ фокусируются на более ранних стадиях этого агрессивного заболевания».

Компания MSD планирует направить результаты исследования KEYNOTE-522 регуляторным органам. Компания продолжает работу над широкой программой клинических исследований пембролизумаба при раке молочной железы.

Дизайн исследования и дополнительные данные исследования KEYNOTE-522 (абстракт№ LBA8)

KEYNOTE 522 — это рандомизированное двойное слепое исследование 3 фазы (ClinicalTrials.gov, исследование 03036488). Двойные первичные конечные точки - пПО и БРВ - были оценены на основе заранее определенного группового последовательного подхода. Вторичные конечные точки включают в себя: пПО при использовании альтернативных определений (ypT0 ypN0, то есть, отсутствие инвазивного или неинвазивного остаточного рака в молочных железах и лимфатических узлах, а также ypT0/Tis, то есть, отсутствие инвазивного остаточного рака в молочных железах во время радикальной операции); общая выживаемость (ОВ); пПО, БРВ и ОВ у пациенток с экспрессией PD-L1, оцениваемой комбинированным показателем (CPS) ≥ 1; и безопасность. В исследование было включено 1174 пациенток, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения одного из вариантов терапии:

Режим лечения пембролизумабом: пембролизумаб (каждые 3 недели) в комбинации с паклитакселом (еженедельно) и карбоплатином (еженедельно или каждые 3 недели) на протяжении четырех циклов, с последующей терапией пембролизумабом в комбинации с химиотерапией циклофосфамидом + доксорубицин или эпирубицин (каждые 3 недели) на протяжении четырех циклов перед хирургическим вмешательством в неоадъювантном режиме лечения и последующей терапией пембролизумабом (каждые 3 недели) на протяжении девяти циклов в режиме адъювантной монотерапией после хирургического вмешательства (n = 784);

Режим лечения химиотерапия/плацебо: плацебо (каждые 3 недели) в комбинации с паклитакселом (еженедельно) и карбоплатином (еженедельно или каждые 3 недели) на протяжении четырех циклов с последующим применением плацебо в комбинации с циклофосфамидом + доксорубицин или эпирубицин (каждые 3 недели) на протяжении четырех циклов, с последующим применением плацебо (каждые 3 недели) на протяжении девяти циклов в адъювантном режиме после хирургического вмешательства (n = 390).

Для вторичных конечных точек пПО при использовании альтернативных определений, показатель пПО, определяемый как ypT0 ypN0, составил 59,9 % против 45,3 %, а показатель пПО, определяемый как ypT0/Tis, составил 68,6 % против 53,7 % для неоадъювантной терапии пембролизумабом в комбинации с химиотерапией (n = 401) по сравнению с неоадъювантной химиотерапией (n = 201).

При подгрупповом анализе пПО в зависимости от уровня экспрессии PD-L1, увеличение эффективности при добавлении пембролизумаба к неоадъювантной химиотерапии наблюдалось независимо от экспрессии PD-L1. В подгруппе пациенток с экспрессией PD-L1 (CPS) ≥ 1 показатель уровня пПО составил 68,9 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией (n = 334) по сравнению с 54,9 % при неоадъювантной химиотерапии (n = 164). В подгруппе PD-L1 с CPS < 1 показатель уровня пПО составил 45,3 % для режима лечения пембролизумаб/химиотерапия (n = 64) по сравнению с 30,3 % для неоадъювантной химиотерапии (n = 33).

Во время неоадъювантной фазы нежелательные явления, связанные с лечением (НЯ) любой степени тяжести возникли у 99,0 % пациенток, получавших пембролизумаб и химиотерапию (n = 781), и у 99,7 % пациенток, получавших химиотерапию (n = 389). НЯ 3-5 степени тяжести возникли у 76,8 % пациенток, получавших пембролизумаб и химиотерапию, и у 72,2 % пациенток, получавших химиотерапию. Наиболее распространенными НЯ 3-5-й степени (развившимися у ≥ 10 % пациенток) были нейтропения (34,6 %), снижение количества нейтрофилов (18,7 %), анемия (18,2 %) и фебрильная нейтропения (17,7 %) для режима лечения пембролизумаб/химиотерапия, и нейтропения (33,2 %), снижение количества нейтрофилов (23,1 %) и анемия (14,9 %) для лечения только химиотерапией. НЯ, приведшие к прекращению любой из схем лечения, возникли у 23,3 % пациенток, получавших пембролизумаб и химиотерапию, и у 12,3 % пациенток, получавших химиотерапию. НЯ, приведшие к смерти, возникли у двух пациенток, получавших пембролизумаб и химиотерапию, и у одной пациентки, получавшей химиотерапию.

Во время адъювантной фазы НЯ любой степени тяжести возникли у 48,1 % пациенток, получавших пембролизумаб (n = 547), и у 43,0 % пациенток, получавших плацебо (n = 314). НЯ 3-5 степени тяжести возникли у 5,7 % пациенток, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, и у 1,9 % пациенток, получавших плацебо. НЯ не развивались у ≥ 10 % пациентов. НЯ, приведшие к прекращению лечения, возникли у 3,3 % пациенток, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, и у 1,3 % пациенток, получавших плацебо. НЯ, приведшие к смерти, не возникли ни у одной из пациенток, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии.

Иммуноопосредованные нежелательные явления и инфузионные реакции любой степени тяжести в течение комбинированной неоадъювантной и адъювантной фазы развились у 42,3 % пациенток при лечении пембролизумабом и у 21,3 % пациенток при лечении химиотерапией/плацебо. Наиболее распространенными из этих явлений (развившимися у ≥ 10 % пациенток) были инфузионные реакции (17,7 %) и гипотиреоз (14,9 %) в режиме лечения пембролизумабом и инфузионные реакции (11,6 %) в режиме лечения химиотерапия/плацебо. Иммуноопосредованные нежелательные явления привели к смерти одной пациентки, получавшей лечение пембролизумабом.