Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Эффективная и
безопасная фармакотерапия при лечении
HP-ассоциированных заболеваний желудка и
двенадцатиперстной кишки
М.М. Каримов,
д.м.н., профессор, З.З. Саатов, м.н.с.
Отделение патологии органов пищеварения РСНПЦТ и
МР МЗ РУз, Ташкент
Последние десятилетия ХХ века радикально
изменили концепцию патогенеза НР-ассоциированных
заболеваний желудка – хронического гастрита (ХГ)
типа В и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки
(ЯБДПК) – и ее лечения благодаря внедрению мощных
антисекреторных препаратов и эрадикационной
терапии (ЭТ) инфекции Helicobacter pylori (HP) [1,
2]. Скорее всего ближайшее будущее даст нам
дальнейшее развитие наиболее успешных
терапевтических методов, предложенных в ХХ в. [3,
4].
Ключевые слова: НР-ассоциированные
заболевания желудка, хронический гастрит, язвенная
болезнь двенадцатиперстной кишки, эрадикационная
терапия (ЭТ), Экозитрин®
Согласно итоговому документу Маастрихтского
соглашения–2, ЯБ является основным показанием к
антихеликобактерной терапии независимо от фазы
заболевания. Перечисленные показания противоречат
принципам рациональной антибиотикотерапии.
Одновременное применение двух и более
антибактериальных препаратов не может не влиять на
микробиоценоз кишечника, особенно если он исходно
нарушен, что имеет место у подавляющего
большинства гастроэнтерологических больных [5].
Необходимый критерий эффективности используемых
схем ЭТ, согласно Маастрихтским соглашениям, –
степень эрадикации не менее 80,0%. Если в начале
использования стандартной «тройной» ЭТ с
использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) в
удвоенных дозах, амоксициллина и кларитромицина в
течение 7 дней это отвечало предъявляемым
требованиям, то с течением времени (менее 5 лет)
эффективность этой схемы лечения повсеместно стала
снижаться до 65–75% [4, 6, 7]. В качестве причин
рассматриваются резистентность HР к
антибактериальным препаратам, невыполнение
больными рекомендаций по лечению, развитие
побочных эффектов, связанных с приемом
антибиотиков, проявляющихся нарушениями функции
ЖКТ и ухудшающих выполнение больными рекомендаций
по лечению. Это, в свою очередь, обусловило
разработку схем лечения с удлинением сроков ЭТ до
10–14 дней, а также второй и резервных линий [8].
Задачами ЭТ являются не только уменьшение
клинических проявлений и предотвращение рецидива
заболевания, но и избежание осложнений со стороны
ЖКТ.
Задачи исследования
Сравнительная оценка эрадикационной
эффективности представителя макролидов – Экозитрин®
(АВВА РУС) (кларитромицин + лактулоза) в комплексе
антихеликобактерной терапии больных
НР-ассоциированными заболеваниями желудка (ХГ и
ЯБДПК).
Экозитрин® относится к новой современной группе
лекарственых средств – экоантибиотикам и
представляет собой инновационную фармкомпозицию,
состоящую из традиционного антибиотика в
стандартной дозировке и эффективного пребиотика –
лактулозы в форме ангидро. Для производства
экоантибиотиков используется не обычная лактулоза,
а лактулоза в усовершенствованной,
высокотехнологичной форме – ангидро. Лактулоза
ангидро принципиально отличается от обычной
лактулозы, входящей в состав других лекарственных
препаратов, высочайшей степенью очистки. Обычная
лактулоза применяется в фармацевтике в форме
65%-ного сиропа и содержит значительное (порядка
35%) количество примесей. В отличие от нее
лактулоза ангидро содержит 97–99% чистой лактулозы,
а количество примесей в ней суммарно не превышает
3%. Соотношение компонентов в экоантибиотике
обеспечивает доставку в кишечник пребиотических
доз лактулозы ангидро, стимулирующих рост и
размножение основных компонентов нормальной
микрофлоры – бифидобактерий и лактобацилл. Таким
образом, этот дисахарид нормализует баланс и
восстанавливает функции нормальной микрофлоры,
являясь бифидо- и лактогенным пребиотиком, для
которых лактулоза служит питательным субстратом,
что приводит к увеличению их биомассы. Испытания
на здоровых добровольцах показали, что на фоне
приема пребиотических доз лактулозы плотность
популяций бифидобактерий увеличивается в 1,5 раза
по сравнению с исходным уровнем.
Обоснование
Начиная с первого Маастрихтского консенсуса,
основа лечения ЯБ базируется на ЭТ с
использованием ИПП и антихеликобактерных
препаратов. Более чем 25-летний опыт применения ЭТ
при ЯБДПК (Маастрихтские консенсусы I, II, III и,
наконец, IV в 2011 г.) показал высокую
эффективность кларитромицина в комплексе ЭТ. Это
связано не только с высокой антихеликобактерной
эффективностью препарата, но и с тем, что
кларитромицин может разрушать бактериальную пленку
на поверхности слизистой оболочки желудка,
продуцируемой НР. В препарате Экозитрин®
представлена инновационная технология: комбинация
500 мг кларитромицина и 600 мг лактулозы,
пребиотика, способствующего снижению
резистентности НР к антибактериальным препаратам и
профилактике дисбиотических изменений в кишечнике
в процессе ЭТ.
Вид испытаний
Постмаркетинговое открытое нерандомизированное
контролируемое исследование. Обследовано 40
больных от 18 до 54 лет (28 мужчин и 12 женщин,
средний возраст 34,5 ± 4,3 года) с
верифицированным диагнозом НР ассоциированный ХГ
типа В и ЯБДПК в стадии обострения. Методом
случайной выборки больные распределены на две
сопоставимые по полу, возрасту и особенностям
клинического течения заболевания репрезентативные
группы. Первая основная группа больных в качестве
кларитромицина принимала Экозитрин® (АВВА РУС) в
комплексе с ИПП в удвоенной дозе и амоксициллином
в дозировке 2,0 г в сутки. Контрольная вторая
группа пациентов принимала ИПП в удвоенной дозе, амоксициллин 2,0
г в сутки, кларитромицин 1,0 г в сутки в течение
10 дней. Далее пациенты принимали ИПП в течение 32
дней (общий курс лечения 6 нед.).
Антисекреторную эффективность препаратов
оценивали топографической рН-метрией с
использованием стеклянно-сурьмяных зондов и их
регистрацией в микропроцессорном ацидогастрометре
"АГМ-03" (рН – отрицательный логарифм активности
ионов водорода (характеризирует кислотно-щелочной
баланс). Диагностику и оценку эрадикации НР,
согласно Маастрихтским консенсусам III и IV,
проводили двумя независимыми прямыми и непрямыми
методами. Прямой метод диагностики НР заключался в
определении НР в биоптатах быстрым уреазным «Хелпил»
тестом (АМА, С.-Петербург). Непрямой метод
диагностики НР проводили неинвазивным дыхательным
тестом «Хелик» (С.-Петербург). Исследования
проводили до начала лечения и через 2 нед. после
окончания курса ЭТ. Содержание в желудочном соке
секреторного иммуноглобулина А проводили методом
радиальной иммунодиффузии. Полученные результаты
исследования обрабатывали методом вариационной
статистики с использованием пакета статистических
программ.
Результаты
У больных с ХГ при эндоскопии отмечалась
картина антрального гастрита с картиной
субатрофического и атрофического гастрита. При
эндоскопическом исследовании больных ЯБДПК
выявлено, что у пациентов основной и контрольной
групп болезнь была в стадии обострения, что
выражалось гиперемией слизистой оболочки желудка и
одиночным или двумя язвенными дефектами.
Топографическая трансэндоскопическая рН-метрия
больных с ХГ и ЯБДПК показала явления
гиперацидности желудочного сока (табл. 1), т. к.
снижался показатель рН в зоне активного
кислотообразования (передняя и задняя стенка тела
желудка и «озерцо» ниже 2,0). В зоне
кислотонейтрализации в антральном отделе желудка
значения рН также были достоверно снижены по
сравнению с аналогичными показателями здоровых
лиц. У больных показатель нарушения
кислотонейтрализации, состоящий из разницы
значений рН тела желудка и антрального отдела
желудка, был значительно меньше при язвенной
патологии по сравнению с контрольной группой (0,3
при ХГ и ЯБДПК и 4,5 в контрольной группе). То
есть при НР-ассоциированных заболеваниях желудка
отмечены суб- и декомпенсированные нарушения
процесса нейтрализации соляной кислоты в
желудочном соке. При этом ощелачивающую функцию
антрального отдела считали сохраненной при рН > 5
в средней трети антрального отдела. Анализ данных
по изучению динамики течения ХГ и ЯБДПК в
результате применения стандартной тройной терапии
и комбинации ЭТ с Экозитрином показал, что в обеих
группах в течение первой недели лечения симптомы
были купированы.
Таблица 1.
Сравнительная динамика показателей рН в
контрольных точках у больных ХГ и ЯБДПК
Локализация точек измерения |
Основная
группа (n = 20) |
Контрольная группа (n = 20) |
До лечения
|
После
лечения |
До лечения
|
После
лечения |
«Озерцо» |
1,1 ± 0,05
|
4,5 ± 0,06*
|
1,05 ± 0,05*
|
4,6 ± 0,07*
|
Свод желудка
|
1,0 ± 0,06
|
4,2 ± 0,08*
|
0,9 ± 0,04*
|
4,3 ± 0,08*
|
Тело желудка,
задняя стенка |
0,9 ± 0,05
|
4,4 ± 0,07*
|
1,0 ± 0,08*
|
4,2 ± 0,07*
|
Тело желудка,
передняя стенка |
0,8 ± 0,06
|
4,6 ± 0,07*
|
0,7 ± 0,07*
|
4, 2 ± 0,08*
|
Антральный
отдел, малая кривизна |
1,6 ± 0,08*
|
6,6 ± 0,06*
|
1,5 ± 0,07*
|
5,9 ± 0,05*
|
Антральный
отдел, большая кривизна |
1,3 ± 0,07*
|
6,7 ± 0,07*
|
1,2 ± 0,06*
|
6,5 ± 0,07*
|
Луковица ДПК,
передняя стенка |
4,2 ± 0,6*
|
6,9 ± 0,4*
|
4,1 ± 0,4*
|
6,7 ± 0,4*
|
*Разница достоверна по отношению показателей до
и после лечения (р < 0,05)
Контрольные исследования рН-метрических
показателей желудочного сока в динамике проводили
через 6 нед. после начала лечения во время
повторной процедуры эзофагогастродуоденоскопии
(табл. 1). В указанные сроки в обеих группах
наблюдения были достигнуты достоверные сдвиги в
средних значениях рН желудочного сока. Это
выражалось прежде всего повышением показателя рН в
зоне активного кислотообразования («озерцо», свод
желудка, передняя и задняя стенки тела желудка) до
оптимальных значений (в среднем 4,0). Эти
повышения значений рН в желудочном соке были в
примерно одинаковой степени представлены в
основной и в контрольной группах больных ЯБДПК.
рН-метрия зон активной кислотонейтрализации после
курса лечения показали некоторые достоверные
различия. В данной зоне (большая и малая кривизна
антрального отдела, передняя стенка луковицы ДПК)
оптимальным считается значение рН выше 5,0. Также
активность кислотонейтрализации определяется
разницей между средними показателями зон активного
кислотообразования и зон кислотонейтрализации. В
контрольной группе больных показатель рН
желудочного сока в малой кривизне антрального
отдела был менее 5,0 и составлял 4,5.
Контрольные исследования по оценке
эффективности использованных эрадикационных схем
лечения проводили через 6 нед. после начала
лечения. При этом мы использовали непрямой
дыхательный НР тест и прямой уреазный тест в
биоптате СОЖ, и только при отсутствии
положительного НР теста обоими методами
исследования эрадикация считалась достигнутой. При
этом удовлетворительным лечение признавали при
эффективности эрадикационной схемы выше 80%. В
контрольной группе эффективность ЭТ по результатам
дыхательного теста составила 75%, что на 5% ниже
необходимого порога удовлетворительного эффекта.
По данным уреазного теста, эффективность
эрадикации составила 85%, что можно оценить как
удовлетворительный результат. Однако при
суммировании результатов прямого и непрямого
тестов только у 80% больных зарегистрирована
полная эрадикация НР в СОЖ.
Включение в комплекс эрадикационной схемы
лечения экоантибиотика Экозитрина показало лучшие
результаты по обоим тестам на НР: по результатам
дыхательного теста эрадикацию удалось достигнуть у
85% больных, по результатам уреазного теста – у
90% больных. При суммировании обоих методов
исследования полная эрадикация отмечена у 87%
больных, что можно оценивать как хороший
результат.
Изучение диспепсических симптомов, присущих
дисбактериозу, включало в себя неспецифические
жалобы (снижение аппетита, отрыжка воздухом,
периодическая отрыжка и специфичные для
дисбактериоза кишечника жалобы – диарею и
неустойчивый стул по Бристольской шкале кала,
соответствующий 4 и 5 баллам). Исследования
показали (табл. 2) – в основной и контрольной
группах наиболее частыми симптомами были снижение
аппетита, отрыжка воздухом и периодический
метеоризм, более характерные для дисбактериоза 1-й
степени.
Таблица 2.
Частота симптомов диспепсических синдромов у
больных до и после лечения
Симптом |
Основная
группа (20 больных) |
Контрольная группа (20 больных) |
До
лечения, % |
После
лечения, % |
До
лечения, % |
После
лечения, % |
Снижение
аппетита |
40,0 |
10,0 |
35,0 |
25,0 |
Отрыжка
воздухом |
30,0 |
5,0 |
30,0 |
35,0 |
Метеоризм
(периодический) |
25,0 |
5,0 |
25,0 |
35,0 |
Постоянный
метеоризм |
0 |
0 |
0 |
5,0 |
Диарея |
0 |
0 |
0 |
5,0 |
Неустойчивый
стул |
5,0 |
0 |
5,0 |
20,0 |
Такие специфичные симптомы дисбактериоза, как
постоянный метеоризм или диарейный синдром, у
обследованных больных не отмечались. Только у 5%
больных в наблюдаемых группах выявлено наличие
неустойчивого стула.
В основной группе применение Экозитрина, в
состав которого входит пребиотик, запускал «хоминг
эффект», в результате которого в слизистой
оболочке ЖКТ увеличивалось количество
плазматических клеток, синтезирующих sIgA (рис.
1).
Рисунок 1.
Содержание sIgA в СОЖ у больных до и после лечения
Секретируемый в полость пищеварительной трубки
sIgA адсорбировался на структурах слизистой
оболочки, создавая в области гликокаликса
дополнительный защитный слой, вышеуказанный эффект
подтверждался путем лабораторных исследований, на
которых выявлен рост содержания sIgA на 26,6% по
сравнению с контрольной группой (р < 0,05).
Таким образом, включение Экозитрина (кларитромицин
+ лактулоза) в комплекс тройной терапии
способствовало решению одной из основных
поставленных задач – повышению эффективности ЭТ.
Другой не менее важной задачей было снижение
побочных эффектов ЭТ.
Оценка состояния кишечного дисбиоза показала,
что у 25% больных основной группы был отмечен
дисбактериоз. Дисбактериоз 1-й степени наблюдался
у 20% больных контрольной группы наблюдения. При
этом дисбактериоза 2-й и 3-й степени среди
обследованных больных не было. Дисбактериоз 1-й
степени в основном протекал в субклинической
форме, с минимальными симптомами (периодический
метеоризм, послабление стула по Бристольской шкале
кала, соответствующего 4 баллам).
По результатам бактериологического исследования
фекалий, проведенного до лечения, группы пациентов
были сопоставимы и достоверно не различались между
собой. Характерной особенностью микробного пейзажа
при дисбактериозах был более или менее выраженный
дефицит бифидо- и лактобактерий, наличие которых
является непременным условием правильной работы
кишечника. Так, дефицит бифидобактерий и
лактобактерий наблюдался у 5,0% пациентов основной
группы наблюдения и у 10,0% контрольной группы
наблюдения соответственно.
Динамику диспепсических симптомов у больных
оценивали после начала ЭТ к концу 4-й нед.
Несмотря на имеющиеся побочные эффекты в виде
дисбактериоза и диспепсических симптомов,
выраженность их была умеренной, и случаев отмены
лечения у больных не было. В контрольной группе
после проведения ЭТ число больных со снижением
аппетита уменьшилось на 10%. В то же время число
больных с отрыжкой воздухом увеличилось в
умеренной степени на 5,0%. Число больных с
периодическим метеоризмом увеличилось на 10,0%. У
одного пациента периодический метеоризм перешел в
постоянную форму и появился диарейный синдром.
Общее количество больных с диареей составило 5,0%.
Количество больных с неустойчивым стулом,
соответствующим по Бристольской шкале кала 3 и 4
баллам, увеличилось в 4 раза. В основной группе
больных, принимавших Экозитрин® (кларитромицин +
лактулоза), диспепсические симптомы были выражены
гораздо меньше. Например, число больных со
сниженным аппетитом уменьшилось на 30,0%, больных
с отрыжкой воздухом – на 20,0%. Явления
периодического метеоризма сократились на 25,0%.
Случаев постоянного метеоризма в основной группе
больных не отмечалось. Таким образом, в группе
пациентов, принимавших антибиотик с пребиотиком,
случаев диареи не было отмечено. Применение
экоантибиотика также способствовало купированию
неустойчивого стула. В данной группе больных
консистенция кала соответствовала 2 и 3 баллам по
Бристольской шкале кала.
После ЭТ в контрольной группе число пациентов с
дисбактериозами составило 45,0%, т. е. увеличилось
на 25,0% (рис. 2). Если до начала ЭТ у этих
больных дисбиотические изменения были только 1-й
степени, то после лечения почти у половины больных
степень дисбактериоза оценивалась как 2-я. У трех
больных ЯБДПК дисбактериозы 1-й и 2-й степени
сформировались в процессе ЭТ.
Рисунок 2. Частота выявленных
дисбиотических нарушений у пациентов до и после
проведения эрадикационной терапии
В отличие от контрольной группы, в основной
группе наблюдения, в которой пациенты проводили ЭТ
с использованием экоантибиотика Экозитрин®,
наблюдалась обратная картина. В данной группе до
начала лечения дисбактериоз 1-й степени был
отмечен у 25%, а после проведения курса терапии
число больных снизилось в два раза и отмечалось
только у 10,0% больных. У пациентов с ЯБДПК, у
которых до лечения был зарегистрирован
дисбактериоз 1-й степени, после курса лечения
нормализовался микробиоценоз толстого кишечника.
Шесть пациентов с дисбактериозом 1-й степени уже
до начала терапии имели этот диагноз. Эти пациенты
имели язвенный анамнез более 10 лет, неоднократно
принимали различные антибактериальные препараты,
их возраст составлял 48,5 ± 4,0 лет.
Исследование кишечного профиля микроорганизмов
толстого кишечника в наблюдаемых группах больных
после проведения курса лечения также показало
различные результаты. Изучение микробиценоза
толстого кишечника в копрограммах больных
контрольной группы наблюдения показало, что в
большинстве случаев в результате применения
стандартной тройной ЭТ у них отмечалось
усугубление дисбиотических процессов.
Отмечено, что в результате проведения ЭТ число
больных с дисбиотическими изменениями
увеличивается в три раза. В контрольной группе в
результате ЭТ выявлено трехкратное снижение
количества бифидобактерий (с 6,0 до 18,0%). Также
снизилось количество лактобактерий в три раза. В
контрольной группе снижение количества эшерихий с
нормальной активностью было более выраженным (на
26%).
Снижение уровня бифидо-, лактобацилл и эшерихий
с нормальной активностью в данной группе больных
сопровождалось увеличением доли условнопатогенной
микрофлоры на 10,0%, бактероидов в три раза,
протея на 18%. Особенно возросло количество
дрожжевых грибков на фоне антибиотикотерапии с 6,0
до 20,0%. Клинически это проявлялось появлением у
3 пациентов зуда в заднем проходе, что, видимо,
было связано с активацией грибков рода Candida.
Также обращало на себя внимание трехкратное
увеличение количества гемолитических
микроорганизмов. Следовательно, применение у
больных ЭТ способствовало усугублению
дисбиотических изменений.
В основной группе больных, получавших Экозитрин®
(кларитромицин + лактулоза), наблюдалась обратная
картина. В данной группе пациентов в результате
использования пребиотиков мы отмечали снижение
количества больных с дефицитом бифидобактерий в
два раза, лактобактерий с 10,5 до 4,0%. Число
больных со снижением количества эшерихий с
нормальной активностью в результате терапии
снизилось в три раза. Аналогично в исследуемой
группе больных выявлено снижение активности
патогенной микрофлоры толстого кишечника. Число
больных с повышенным уровнем бактероидов снизилось
в три раза. Больных с наличием гемолитических
микроорганизмов не отмечалось. Протей выявлен
только у одного пациента. Наблюдалось снижение
активности условнопатогенной микрофлоры с 8,0 до
2,0%. Также в данной группе больных не было
отмечено случаев появления дрожжевых грибков.
Оценка эффективности препарата Экозитрин®
показала, что результаты лечения были оценены как
хорошие у 20 пациентов.
Заключение
Одним из перспективных направлений не только по
предупреждению развития антибиотик-ассоциированных
нарушений со стороны кишечной микрофлоры, но и по
повышению приверженности пациентов к
антихеликобактерной терапии является применение
экоантибиотиков нового класса препаратов, в
составе которых фармкомпозиция традиционного
антибиотика и пребиотика – лактулозы-ангидро.
На сегодняшний день есть все основания для
смены парадигмы в отношении комбинации антибиотик
– пребиотик. Применение экоантибиотиков позволяет
защищать нормофлору кишечника в период проведения
этиотропной терапии, «нейтрализовать» побочные
эффекты антибиотикотерапии, усиливать санирующий
эффект антимикробных препаратов, сокращать
продолжительность основных симптомов заболевания.
Проведенные нами исследования показали, что при
включении в комплекс эрадикационной терапии ЯБ
экоантибиотиков, в частности Экозитрина (кларитромицин
+ лактулоза) процент истинной эрадикации
возрастает. Это связано в первую очередь со
стимуляцией продукции плазматическими клетками
секреторного иммуноглобулина А. Присутствие в
составе экозитрина пребиотика лактулозы запускает
«хоминг-эффект», в результате которого в слизистой
оболочке ЖКТ увеличивается количество
плазматических клеток, синтезирующих sIgA.
Секретируемый в полость пищеварительной трубки
sIgA адсорбируется на структурах слизистой
оболочки, создавая в области гликокаликса
дополнительный защитный слой.
Выводы
- Применение препарата Экозитрин® в составе
комплексной терапии повышает эффективность
эрадикации до 89% по сравнению со стандартной
схемой лечения.
- Наличие пребиотика в составе препарата
Экозитрин® в комплекс ЭТ способствует
купированию признаков дисбактериоза и
нормализации стула.
- Дисбиотические изменения в толстом кишечнике
при проведении тройной терапии характеризовались
выраженным снижением количества бифидо- и лактобактерий,
эшерихий с нормальной активностью и активацией
бактероидов, условно патогенной микрофлоры,
гемолитических микроорганизмов и дрожжевых
грибков.
- Комбинированная терапия с инновационным
препаратом Экозитрин® (кларитромицин + лактулоза)
предотвращала развитие дисбактериоза, а также
способствовала коррекции имеющихся нарушений
кишечного микробиоценоза.
- Комбинированная терапия препаратом Экозитрин®
(кларитромицин + лактулоза) способствовала
увеличению sIgA на слизистой оболочке желудка и
повышала ее барьерную функцию.
- Препарат Экозитрин® показал высокую
эффективность эрадикации (90%), хорошую
переносимость и отсутствие побочных эффектов в
исследуемой группе больных и может быть
рекомендован для включения в схему ЭТ
НР-ассоциированных заболеваний желудка и ДПК.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru