Внутривенные ингибиторы протонной помпы в лечении кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Е.А. Ушкалова

Проблема желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) уже на протяжении многих десятилетий остается одной из самых актуальных проблем современной медицины. ЖКК относятся к числу наиболее частых причин экстренной госпитализации в стационары хирургического профиля, причем в последние десятилетия количество таких пациентов увеличивается [1]. Например, в США ЖКК ежегодно обусловливают госпитализацию около 300 тыс. пациентов [2]. В Шотландии распространенность кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта составляет 170 случаев на 10 тыс. взрослого населения в год [3].

Среди кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в среднем половину (по данным различных авторов, от 27,1 до 77,2 %) составляют язвенные кровотечения [1, 4]. Наряду с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, достаточно частой причиной ЖКК являются язвенно-эрозивные поражения, возникающие на фоне стресса (стрессовые язвы) и приема ряда лекарственных препаратов, прежде всего, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). У больных, принимающих НПВС, ЖКК наблюдаются в пять раз чаще, чем у не принимающих препараты этого класса [5]. Средняя частота кровотечений при стрессовых язвах у больных, не получавших профилактику, по данным исследований, опубликованных в период с 1984 по 1994 г., составляет 6 % [6].

Летальность от ЖКК на протяжении последних 50 лет сохраняется на уровне около 10 % [2, 7, 8]. Риск неблагоприятных исходов резко возрастает при рецидиве кровотечения. Общая летальность при рецидиве острого гастродуоденального кровотечения составляет около 15 %, послеоперационная достигает 40–60 % [9]. Лечение ЖКК только в США ежегодно обходится примерно в 2,5 млрд долларов [10], из них 750 млн приходится на кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта [11].

Основным методом лечения ЖКК является эндоскопический гемостаз, однако у 15–20 % больных он неэффективен [12]. В многочисленных исследованиях и мета-анализах, проведенных в последние годы, показано, что исходы лечения ЖКК значительно улучшаются при сочетании эндоскопических методов терапии с фармакологическими. Среди лекарственных средств оптимальные условия для прекращения процессов деструкции в язвенном кратере создают ингибиторы протонной помпы (ИПП). Преимущества ИПП перед антисекреторными препаратами других групп обусловлены их фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами и подтверждены результатами клинических исследований и мета-анализов.

Патогенетической основой для применения ИПП у больных с язвенными кровотечениями является нарушение тромбообразования в условиях повышенной кислотности. Соляная кислота нарушает формирование тромбов путем ингибирования агрегации тромбоцитов и усиления их дезагрегации, а также ускоряет тромболизис за счет кислотостимулированного пепсинового механизма [13, 14]. Ингибирование секреции кислоты облегчает образование тромбов и угнетает фибринолиз [13, 15]. Таким образом, быстрое и сильное угнетение продукции соляной кислоты и пепсина является необходимым условием для остановки кровотечения [16]. Более того, для профилактики раннего рецидива критически важно длительное поддержание внутрижелудочного pH на уровне не ниже  6,0 [16, 17]. Единственным практически возможным способом достижения этого является постоянная внутривенная инфузия ИПП [18]. Антисекреторные средства других фармакологических групп, включая антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, не позволяют достичь этой цели. Сравнительная оценка уровней рН в желудке на протяжении суток при внутривенном введении «золотого стандарта» ИПП омепразола и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов представлена в табл. 1.

Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов уступают ИПП и по ряду других практически важных характеристик. К их недостаткам относится короткий период полужизни, обусловливающий короткую продолжительность эффекта (три-четыре часа), быстрое развитие тахифилаксии, слабое действие на стимулированную секрецию, достаточно высокая частота побочных эффектов при длительном применении, необходимость коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью [20]. Так, в сравнительном исследовании ранитидина и омепразола было показано, что для поддержания рН свыше 4,0 в процессе инфузии требуется повышение дозы ранитидина, в то время как доза омепразола может быть, напротив, снижена [21]. Через 72 часа постоянной инфузии наблюдалось полное развитие толерантности (даже при применении дозы более 500 мг/сут) к ранитидину с потерей контроля над pH.

Недостаточная эффективность антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов при острых ЖКК была продемонстрирована в ряде хорошо спланированных клинических исследований. Например, в большом (более 1000 пациентов) проспективном исследовании, проведенном в Великобритании, не удалось показать преимуществ внутривенного фамотидина (болюсно и инфузионно) перед плацебо в отношении профилактики рецидива кровотечений, необходимости срочного оперативного вмешательства и смертности [22]. Аналогичные данные были получены и в двух мета-анализах, которые выявили небольшой эффект антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов только при кровоточащей язве желудка и полное отсутствие эффекта при кровотечениях, связанных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [23, 24].

Напротив, эффективность ИПП при язвенных кровотечениях продемонстрирована в достаточных по объему рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и нескольких мета-анализах. Наиболее тщательно изученным препаратом по данному показанию является омепразол, имеющий лекарственную форму для внутривенного введения.

Так, в клиническом исследовании, включавшем 240 пациентов, внутривенное введение омепразола после эндоскопического гемостаза (первая доза 80 мг в виде болюса, далее инфузионно по 8 мг в час в течение 72 часов) с последующим переходом на прием препарата внутрь (20 мг/сут) позволяло значительно снизить риск повторных кровотечений, необходимость в трансфузионной и повторной эндоскопической терапии и время пребывания пациентов в стационаре (табл. 2) [25]. В этом исследовании наблюдалась тенденция к снижению смертности под влиянием омепразола, однако она не достигла статистической значимости (р = 0,13).

Благоприятные эффекты омепразола были продемонстрированы и в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом скандинавском исследовании [27]. В нем показано, что внутривенное введение омепразола (80 мг болюсно и постоянная инфузия 8 мг в час в течение двух-трех дней) пациентам, получившим эндоскопическое лечение, приводит к снижению потребности в оперативном вмешательстве, тяжести и длительности кровотечения, объема гемотрансфузии и необходимости повторной эндоскопической терапии.

В непосредственном сравнительном исследовании с циметидином (300 мг болюсно и 1200 мг в сутки в виде постоянной инфузии в течение трех дней, затем 400 мг в сутки перорально в течение двух месяцев) омепразол (40 мг болюсно и 160 мг в сутки в виде постоянной инфузии в течение трех дней, затем 20 мг в сутки перорально в течение двух месяцев) позволял длительнее поддерживать внутрижелудочный pH на уровне выше 6,0 у больных, получивших эндоскопическое лечение (84,4 % ± 22,9 % против 53,5 % ± 32,3 %, P < 0,001), и достоверно снижал по сравнению с Н2-блокатором количество эпизодов повторных язвенных кровотечений (4 % против 24 %, P = 0,004) [28].

В другом исследовании, участниками которого были лица пожилого возраста с язвенным кровотечением, применение внутривенного омепразола (80 мг болюсно и инфузия в течение 72 часов) достоверно снижало потребность в хирургическом вмешательстве, степень и продолжительность кровотечения, однако не влияло на смертность и потребность в эндоскопическом лечении [30].

Высокая эффективность внутривенного омепразола при язвенных ЖКК была продемонстрирована и в отечественных исследованиях. Например, анализ клинической эффективности антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях у 962 пациентов, находившихся в хирургической клинике 23 ГКБ им. «Медсантруд» в период 1989–2003 гг., позволил выявить различия во влиянии внутривенных ИПП (омепразола) и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидин) на кислородный режим и процессы свободно-радикального окисления в ткани язвы [9]. Было показано, что омепразол (в виде монотерапии или в сочетании с октреотидом), в отличие от фамотидина (в виде монотерапии или в сочетании с октреотидом), не усугубляет возникающую на фоне острой кровопотери локальную гипоксию и окислительный стресс в периульцерозной зоне. Проведенный анализ позволил авторам рассматривать внутривенный омепразол (Лосек) в качестве наиболее приемлемого препарата при ЖКК язвенной этиологии, позволяющего  при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях  с максимальной степенью угрозы рецидива стабилизировать гемостаз перед неотложной операцией, в остальных случаях – достигать окончательного гемостаза и создавать благоприятные условия для репарации язвы.

Улучшение кровотока в слизистой оболочке и нормализация тонуса сосудов в зоне поражения под влиянием внутривенного омепразола (Лосек) было показано и в другом российском исследовании, включавшем 24 больных в возрасте 20–90 лет (средний возраст 62 года) с кровоточащими пилородуоденальными язвами [31]. Лечение внутривенным омепразолом позволило достичь стойкого гемостаза с последующим полным заживлением язвы в течение трех недель у 87,8 % больных. По данным лазерной флоуметрии, само кровотечение приводило к выраженным нарушениям кровотока в слизистой оболочке с повышением сосудистого тонуса, частоты вазомоций и снижением их амплитуды. Через двое-трое суток после начала внутривенного введения омепразола отмечено улучшение капиллярного кровотока и снижение сосудистого тонуса, а через 10–11 дней – практически полная нормализация этих показателей. Лазерная доплеровская флоуметрия продемонстрировала, что лечение омепразолом приводит к замедлению ускоренного под влиянием гиперацидности кровотока, улучшению показателей микроциркуляции в зоне язвы в двенадцатиперстной кишке и исчезновению зон ишемии.

Результаты мета-анализов клинических исследований также подтверждают, что при язвенных кровотечениях лечение ИПП приводит к снижению потребности в трансфузионной терапии и оперативном лечении, продолжительности госпитализации и частоты рецидивов [32–34]. Согласно данным мета-анализа V. K. Sharma et al., применение высоких доз внутривенных ИПП у пациентов, получивших эндоскопический гемостаз, позволяет снизить риск возникновения повторных кровотечений в среднем на 18 % по сравнению с одной эндоскопической терапией [35].

Еще в одном мета-анализе, включавшем 18 исследований и 1855 пациентов с острыми язвенными кровотечениями, сравнивалась эффективность ИПП с плацебо и антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов [36]. Все пациенты были подразделены на три группы: первая получала высокие дозы ИПП внутривенно (болюсно 40–80 мг, затем инфузионно не менее 6 мг в час), вторая – высокие дозы ИПП внутрь, третья – невысокие дозы ИПП (другие режимы применения). Оказалось, что внутривенное введение высоких доз ИПП достоверно снижает по сравнению с плацебо частоту повторных кровотечений (-14,6 %), необходимость оперативного вмешательства (-5,4 %) и смертность (-2,7 %). Высокие дозы внутривенных ИПП также приводили к достоверному (-20,6 %) снижению рецидивов кровотечений по сравнению с антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов. Пероральные ИПП в высоких дозах существенно снижали (-11,8 %) только частоту рецидивов кровотечений по отношению к плацебо, в то время как в невысоких – все три исхода. Таким образом, результаты этого мета-анализа не только подтверждают эффективность ИПП и их преимущества перед антагонистами Н2Н2-гистаминовых рецепторов, но и позволяют определить область дальнейшего изучения ИПП – оптимальные режимы дозирования и сочетание различных путей введения.

Результаты другого мета-анализа 35 рандомизированных клинических исследований, в которых проводилось сравнение исходов при язвенных кровотечениях различных режимов применения ИПП с плацебо и/или антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов свидетельствуют, что монотерапия ИПП (внутрь или внутривенно болюсно) у пациентов как с кровоточащими, так и не кровоточащими язвами позволяет сократить количество рецидивов кровотечения по отношению к плацебо и Н2-блокаторам и потребность в оперативных вмешательствах по сравнению с Н2-блокаторами [37]. Согласно результатам этого мета-анализа наиболее эффективным является сочетание ИПП с эндоскопическими методами лечения, которое позволяет лучше, по сравнению с монотерапией ингибиторами ИПП, предотвращать повторные кровотечения и хирургические вмешательства и лучше, по сравнению с одной эндотерапией, – рецидивы кровотечений.

Эффективность применения высоких доз внутривенных ИПП при ЖКК оценивалась и с экономической точки зрения. В них была продемонстрирована целесообразность внутривенного введения высоких доз омепразола с целью снижения частоты рецидивов у пациентов с язвенными кровотечениями [38–41]. В исследовании, проведенном в Гонконге, экономические затраты, связанные с предупреждением эпизода повторного кровотечения у больных с ЖКК после первичного эндоскопического гемостаза, при применении омепразола (80 мг болюсно и инфузионно 8 мг в час в течение 72 часов) составили 3688 долл. по сравнению с 4743 долл. в группе плацебо [39]. Еще в одном фармакоэкономическом исследовании было показано, что высокие дозы внутривенных ИПП в сочетании с эндоскопическими методами лечения являются самым затратно-эффективным подходом к ведению пациентов с острым язвенным ЖКК [40].

Убедительные данные об экономической обоснованности применения высоких доз внутривенных ИПП у пациентов с успешным эндоскопическим гемостазом были получены и в большом фармакоэкономическом североамериканском исследовании, базой для которого служили данные клинических и эпидемиологических исследований [41]. В нем было показано, что повторные кровотечения развиваются у 5,9 % пациентов, получавших высокие дозы внутривенных ИПП, и у 22,9 % пациентов, не получавших их. Соотношение стоимости и эффективности при применении и неприменении высоких доз внутривенных ИПП составило 9112 и 11 819 американских долларов в США и соответственно 3293 и 4284 канадских долларов в Канаде. Это позволило авторам рекомендовать трехдневный курс высоких доз внутривенных ИПП (первая доза в виде болюса, далее в виде инфузии) с целью профилактики рецидива для пациентов, у которых кровотечение было остановлено эндоскопическими методами.

Эти же авторы проанализировали экономическую эффективность высоких доз пероральных ИПП в сравнении с высокими дозами внутривенных ИПП и плацебо у пациентов с язвенным кровотечением, получивших эндоскопическое лечение [42]. Повторные кровотечения развивались соответственно в 11,8, 5,9 и 27 % случаев. Более высокая клиническая эффективность внутривенных ИПП обусловила и меньшую стоимость лечения при их применении, что позволяло сэкономить 136,4 доллара в расчете на одного пациента. В свою очередь, пероральные ИПП оказались более затратно-эффективной альтернативой по отношению к плацебо.

Следует отметить, что фармакоэкономическая эффективность внутривенных ИПП обусловлена не только их высокой эффективностью, но и отличным профилем переносимости, подтвержденным в многочисленных исследованиях [43].

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины позволяют рассматривать ИПП для внутривенного введения в качестве препаратов первого ряда для лечения язвенных ЖКК. Их эффективность и безопасность в качестве основных средств лечения ЖКК и дополнительной терапии к эндоскопическому гемостазу продемонстрирована в клинических исследованиях и мета-анализах и подтверждена результатами фармакоэкономических расчетов. Эти данные послужили основанием для включения внутривенных ИПП в современные клинические рекомендации по ведению больных с кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Так, согласно рекомендациям Канадской Ассоциации гастроэнтерологии [4], основным методом лечения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта является эндоскопический, причем ни одна из применяющихся на сегодняшний день методик эндоскопического гемостаза не имеет преимуществ перед другими. Наиболее эффективно комбинирование инъекционного и термического методов коагуляции. Применение Н2-антагонистов гистаминовых рецепторов при остром язвенном кровотечении не рекомендуется. Также не рекомендуется рутинное применение соматостатина и октреотида. Пациентам с успешным эндоскопическим гемостазом для профилактики рецидива кровотечения рекомендуется назначение внутривенных ИПП (сначала болюсно, затем в виде постоянной инфузии). До проведения эндоскопии предлагается рассмотреть вопрос о назначении высокой дозы ИПП. Для больных, у которых эндоскопические методы лечения оказались неэффективными, следует рассмотреть вопрос о возможности оперативного вмешательства.

Эти рекомендации распространяются на пациентов как с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, так и с язвами, обусловленными приемом НПВС. В рекомендациях обозначены и дальнейшие направления исследований в этой области: определение эффективности новых методов эндоскопической терапии, оптимального режима применения ИПП и роли других фармакологических средств.

1. Сацукевич В.Н., Сацукевич Д.В. Острые желудочно-кишечные кровотечения из хронических гастродуоденальных язв // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2000. № 2.

2. Hussain H, Lapin S, Cappell MS: Clinical scoring systems for determining the prognosis of gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin N Am 2000; 29:445–464.

3. Blatchford O, Davidson LA, Murray WR, Blatchford M, Pell J. Acute upper gastrointestinal haemorrhage in west of Scotland: case ascertainment study. BMJ. 1997;315:510–4.

4. Barkun A, Bardou M, Marshall JK, for the Nonvariceal Upper GI Bleeding Consensus Conference Group. Clinical Guidelines Consensus Recommendations for Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding. Annals of Internal Medicine. 2003. Volume 139 Number 10–857.

5. Antiarthritis medication usage, United States, 1991. Stat Bull Metrop Ins Co. 1992;73:251–34.

6. Ben-Menachem T, McCarthy BD, Fogel R et al. Prophylaxis for stress-related gastrointestinal hemorrhage: a cost-effectiveness analysis. Crit Care Med. 1996; 24:338–45.

7. Van Leerdam ME, Vreeburg EM, Rauws EAJ, et al: Acute upper GI bleeding: Did anything change? Am J Gastroenterol 2003; 98: 1494–1499.

8. Rockall TA, Logan RFA, Devlin HB, et al. Incidence of and mortality from acute upper gastrointestinal haemorrhage. BMJ 1995;311:222–6.

9. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Значение антисекреторной терапии в лечении острых гастродуоденальных язвенных кровотечений // РМЖ. 2004. Т. 12. № 24.

10. Hay JA, Maldonado L, Weingarten SR, et al: Prospective evaluation of a clinical guideline recommending hospital length of stay in upper gastrointestinal hemorrhage. JAMA 1997;278:2151–2156.

11. Jiranek GC, Kozarek RA. A cost-effective approach to the patient with peptic ulcer bleeding. Surg Clin North Am. 1996;76:83–103.

12. Calvet X, Vergara M, Brullet E. [Endoscopic treatment of bleeding ulcers: has everything been said and done?]. Gastroenterol Hepatol. 2005 Jun-Jul;28(6):347–53.

13. Green FW, Kaplan MM, Curtis LE, et al: Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation: A possible contributor to prolonged gastroduodenal mucosal hemorrhage. Gastroenterology 1978; 74: 38–43.

14. Patchett SE, Enright I, Afdal N, et al. Clot lysis by gastric juice; an in-vitro study. Gut 1989;30:1704–7.

15. Fennerty MB: Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: Rationale for therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002; 30: S351–S355.

16. Brunner G, Luna P, Hartmann M, et al: Optimizing the intragastric pH as a supportive therapy in upper GI bleeding. Yale J Biol Med 1996; 69: 225–231.

17. Julapalli VR, Graham DY. Appropriate use of intravenous proton pump inhibitors in the management of bleeding peptic ulcer. Dig Dis Sci. 2005 Jul;50(7):1185–93.

18. Palmer K. Management of haematemesis and melaena. Postgraduate Medical Journal 2004;80:399–404.

19. Гельфанд Б.Р., Мартынов А.Н., Гурьянов В.А., Шипилова О.С. Профилактика стресс-повреждений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях // Consilium Medicum. 2003. Т. 5. № 8.

20. Welage LS. Overview of pharmacologic agents for acid suppression in critically ill patients. Am J Health Syst Pharm. 2005 May 15;62(10 Suppl 2):S4–S10.

21. Merki HS, Wilder-Smith CH. Do continuous infusions of omeprazole and ranitidine retain their effect with prolonged dosing? Gastroenterology 1994;106:60–64.

22. Walt RP, Cottrell J, Mann SG, et al: Continuous intravenous famotidine for hemorrhage from peptic ulcer. Lancet 1992; 340: 1058–1062.

23. Collins R, Langman M. Treatment with histamine Н2 antagonists in acute upper gastrointestinal haemorrhage: implications of randomised trials. N Engl J Med 1985;313: 660–5.

24. Levine J, Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Meta-analysis: the efficasy of intravenouse Н2-receptor antagonists in bleeding peptic ulcer. Alim. Pharmacol. Ther. 2002,16: 137–42.

25. Lau JYW, Sung JY, Lee KK, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med 2000;343:310–16.

26. Palmer K. Management of haematemesis and melaena. Postgraduate Medical Journal 2004;80:399–404.

27. Schaffalitzky de Muckadell OB, Havelund T, Harling H, et al. Effect of omeprazole on the outcome of endoscopically treated bleeding peptic ulcers: randomized double-blind placebo-controlled multicentre study. Scand J Gastroenterol 1997;32:320–327.

28. Lin HJ, Lo WC, Lee FY, Perng CL, Tseng GY. A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med. 1998 Jan 12;158(1):54–8.

29. Daneshmend TK, Hawkey CJ, Langman MJ, Logan RF, Long RG, Walt RP. Omeprazole versus placebo for acute upper gastrointestinal bleeding: randomised double blind controlled trial. BMJ. 1992;304:143–7.

30. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, et al. Continuous intravenous infusion of omeprazole in elderly patients with peptic ulcer bleeding: results of a placebo-controlled multicenter study. Scand J Gastroenterol 1997;32:328–333.

31. Брискин Б.С., Гарсия Х.С. Возможности использования ингибитора протонной помпы омепразола (Лосек) для лечения кровоточащих дуоденальных язв // Фарматека. 2005. № 4–5.

32. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Systematic review and meta-analysis: proton-pump inhibitor treatment for ulcer bleeding reduces transfusion requirements and hospital stay--results from the Cochrane Collaboration. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Aug 1;22(3):169–74.

33. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Systematic review and meta-analysis: enhanced efficacy of proton-pump inhibitor therapy for peptic ulcer bleeding in Asia--a post hoc analysis from the Cochrane Collaboration. Aliment Pharmacol Ther. 2005 May 1;21(9):1055–61.

34. Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS, Marra CA. Meta-analysis of proton pump inhibitors in treatment of bleeding peptic ulcers. Ann Pharmacother. 2001 Dec;35(12):1528–34.

35. Sharma VK, Leontiadis GI, Howden CW. Intravenous proton pump inhibitors for peptic ulcer hemorrhage: meta-analysis of randomised controlled trials allowing endoscopic treatment. Gastroenterology 2001; 120: A248.

36. Bardou M, Toubouti Y, Benhaberou-Brun D, Rahme E, Barkun AN. Meta-analysis: proton-pump inhibition in high-risk patients with acute peptic ulcer bleeding. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Mar 15;21(6):677–86.

37. Andriulli A, Annese V, Caruso N, Pilotto A, Accadia L, Niro AG, Quitadamo M, Merla A, Fiorella S, Leandro G. Proton-pump inhibitors and outcome of endoscopic hemostasis in bleeding peptic ulcers: a series of meta-analyses. Am J Gastroenterol. 2005 Jan;100(1):207–19.

38. Lee KK, You JH, Wong IC, Kwong SK, Lau JY, Chan TY, et al. Cost-effectiveness analysis of high-dose omeprazole infusion as adjuvant therapy to endoscopic treatmentof bleeding peptic ulcer. Gastrointest Endosc. 2003;57:160–4.

39. Sharma VK, Howden CW. High dose IV PPI is less costly than standard medical management fir preventing acute recurrence of peptic ulcer hemorrhage after endoscopic therapy – a cost-minimization analysis. Gastroenterology 2001; 120:A251.

40. Erstad BL. Cost-effectiveness of proton pump inhibitor therapy for acute peptic ulcer-related bleeding. Crit Care Med 2004; 32:1277–1283.

41. Barkun AN, Herba K, Adam V, Kennedy W, Fallone CA, Bardou M. High-Dose Intravenous Proton Pump Inhibition Following Endoscopic Therapy in the Acute Management of Patients With Bleeding Peptic Ulcers in the USA and Canada: A Cost-Effectiveness Analysis. Aliment Pharmacol Ther 19(5):591–600, 2004.

42. Barkun AN, Herba K, Adam V, Kennedy W, Fallone CA, Bardou M. The cost-effectiveness of high-dose oral proton pump inhibition after endoscopy in the acute treatment of peptic ulcer bleeding. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jul 15;20(2):195–202.

43. Barkun AN. The role of intravenous proton pump inhibitors in the modern management of nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Drugs Today (Barc). 2003 Mar;39 Suppl A:3–10.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru