Дата публикации: 21-04-2014 Раздел: Гастроэнтерология, проктология
Фармакоэкономика применения висмута
трикалия дицитрата при язвенной болезни
Ю.Б. Белоусова1,3, О.И.
Карпов2,3, Д.Ю. Белоусов3, А.С. Бекетов 3.
1. Российский государственный медицинский
университет, Москва,
2. Санкт-Петербургский государственный медицинский
университет,
3. Российское общество клинических исследователей,
Москва.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, язвенная болезнь,
фармакоэкономика, антихеликобактерная терапия
Key words: Helicobacter pylori, peptic ulcer,
pharmacological efficacy, Helicobacter pylori
eradication treatment
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯБДК)
относится к числу наиболее часто встречающихся заболеваний
желудочно-кишечного тракта, а выбор адекватных схем ее
лечения - к разряду самых актуальных проблем современной
гастроэнтерологии [1]. Генез этого заболевания многофакториален, однако в настоящее время среди
этиологических факторов ее, особенно при ее дуоденальной
форме, большое значение придается инфекционному агенту -
Helicobacter pylori. Эпидемиологические данные, полученные
в разных странах, свидетельствуют о том, что практически
100% язв, локализованных в двенадцатиперстной кишке, и
более 80% язв желудочной локализации связаны с
персистированием Н. pylori [2].
В настоящее время антихеликобактерная терапия считается
стандартом лечения ЯБДК, ассоциированной с Н. pylori, что
отражено в международных (I и II Маастрихтские соглашения)
[3,4] и Российских [5] рекомендациях по лечению
гастроэнтерологических больных.
ЯБДК представляет собой социально значимое хроническое
заболевание во многих странах мира. Ее общественное
значение заключается в том, что при регулярных обострениях
больной утрачивает способность к полноценной работе, что
связано с болью, диспепсией, невротизацией в течение 3-4
нед. Затем больной долгое время пребывает в
астеноипохондрическом или астеновегетативном состоянии,
также приводящим к снижению трудоспособности. Заболевания
органов пищеварения всегда привлекали внимание врачей по
причине своей значительной распространенности. Однако из
большого числа болезней данной группы особое социальное и
медицинское значение имеет ЯБДК, поскольку по частоте она
превышает всю другую патологию желудочно-кишечного тракта.
По данным мировой статистики, язвенная болезнь
распространена примерно у 5-10% взрослого населения [6].
Соответственно в России лечение требуется 5,6-11,2 млн
человек.
Социальную значимость ЯБДК многие исследователи оценивают
только по уровню заболеваемости [7]. Однако вся полнота
общественного значения как самого заболевания, так и мер,
направленных на эффективное предупреждение его рецидивов,
может быть определена при добавлении в экспертные оценки
фармакоэкономической составляющей, что в последнее время
пытаются, используя зарубежные подходы, делать в некоторых
регионах Российской Федерации.
Мы считаем, что реальные клинико-экономические результаты
различных программ лечения ЯБДК врач обязан знать для
того, чтобы назначать те схемы терапии и те лекарства,
которые наиболее адекватно с клинической и экономической
позиций решают задачи эрадикации Н. pylori, предупреждения
обострений и осложнений ЯБДК.
Фармацевтический рынок противоязвенных средств в РФ
Объем фармрынка противоязвенных препаратов в России в
2004 г. увеличился на 12,7% по сравнению с 2003 г. (рис.
1) и достиг 37 913 млн долларов США [8]. Основной объем
рынка в 2004 г. (57,4%) приходится на ингибиторы протонной
помпы (ИПП), которые постепенно занимают нишу
Н2-блокаторов (см. рис. 1) - прирост 27,5% по сравнению с
2003 г. (рис. 2). Растет и количество назначений висмута
трикалия дицитрата (Де-Нола) - прирост 4% по сравнению с
2003 г. (см. рис. 2). Заметно снижение продаж у препаратов
группы простагландинов Е1 (-48,1%) и у сукральфата
(-6,1%).
ИПП представлены 4 препаратами: омепразолом, рабепразолом,
эзомепразолом и ланзопразолом. Наибольший объем продаж у
омепразола, на его долю приходится 73% объема продаж ИПП,
что составляет 15,9 млн долларов США (табл. 1, рис. 3).
Основной представитель - Омез (фирма "Dr. Ready's"), объем
продаж которого среди всех препаратов омепразола
составляет 73% (см. табл. 1).
Рис. 1. Объем рынка противоязвенных средств в РФ в
денежном (доллары США) и процентном выражении в 2003 (а) и
2004 г. (б) [8].
Основной представитель рабепразола Париет (фирма "Janssen-Cilag");
эзомепразола - Нексиум (фирма "AstraZeneca"); ланзопразола
- Ланзап (фирма "Dr. Reddy's"; см. табл. 1). В целом эти 4
препарата занимают 80% объема всего рынка ИПП в денежном
выражении.
Н2-блокаторы представлены 2 препаратами:
ранитидином и фамотидином. Наибольший объем продаж у
ранитидина - 54% объема продаж Н2-блокаторов в денежном
выражении, что составляет 5,8 млн долларов США (табл. 2;
см. рис. 3). Представлен он в основном генериками; объем
продаж оригинального ранитидина - Зантак (фирма "GSK
Pharmaceuticals") составляет всего 6% от всех
Н2-блокаторов. Основной представитель фамотидина -
Квамател (фирма "Gedeon Richter"), на который приходится
52% от объема продаж всех препаратов фамотидина (см. табл.
2). По сравнению с 2003 г. объем продаж фамотидина вырос
на 2% в отличие от ранитидина.
Висмута трикалия дицитрат представлен препаратом Де-Нол
(фирма "Yamanouchi Europe"). Его объем продаж в 2004 г
достиг 4,1 млн долларов США (см. рис. 1).
Сукральфат представлен препаратом Вентер (фирмы
"Акрихин", "KRKA" и "Вектор"). Наибольшие объемы продаж у
Вентера производства "Акрихин" (72%). Объем продаж
сукральфата неуклонно падает и в 2004 г. составил около 1
млн долларов США (см. рис. 1), снижение объема продаж
составляет 6,1% в год (см. рис. 2).
Препараты из группы простагландинов Е1 представлены
мизопростолом. Представитель класса - Сайтотек (фирма "Pharmacia
N.V.S.А."). Его объем продаж в 2004 г. снизился до 145,5
тыс. долларов США (см. рис. 1), при этом потеряв 48,1%
(см. рис. 2).
Антациды. Так как ранее широко применяемые
антацидные препараты сегодня рассматривают лишь как
вспомогательные средства, принимаемые "по требованию" для
самостоятельной коррекции больным ряда диспепсических
симптомов (симптоматическая терапия), возникающих в том
числе и при проведении основного, базового
антихеликобактерного лечения [1], то соответственно в
наших расчетах мы их не учитывали.
Таким образом, основными средствами терапии ЯБДК в РФ
остаются омепразол (Омез фирмы Dr. Reddy's) и ранитидин
(много генериков, поэтому для дальнейших расчетов возьмем
оригинальный Зантак фирмы "GSK Pharmaceuticals"), висмута
трикалия дицитрат (Де-Нол фирмы "Yamanouchi Europe"), цены
которых будут использоваться для дальнейших
фармакоэкономических расчетов (табл. 3).
Таблица 1. Объем рынка ИПП (в
долларах США), 2003-2004 гг. [8]
МНН |
2003 г. |
2004 г. |
% изменения |
Основной препарат на рынке |
2004 г. |
% от МНН |
Омепразол |
12 900 269 |
15 986 292 |
24 |
Омез, "Dr. Reddy`s" |
11 669 667 |
73 |
Рабепразол |
3 009 352 |
4 325 470 |
44 |
Париет, "Janssen-Cilag" |
4 325 470 |
100 |
Эзомепразол |
968 565 |
1 283 267 |
32 |
Нексиум, "AstraZeneca" |
1 283 267 |
100 |
Лансопразол |
197 120 |
175 324 |
-11 |
Ланзап, "Dr. Reddy`s" |
152 683 |
87 |
Итого... |
17 075 306 |
21 770 353 |
27 |
Всего... |
17 431 087 |
80 |
Примечание: Здесь и в табл. 2, 3: МНН - международное
непатентованное название.
Следует учесть, что для эрадикации Н. pylori используются
антибиотики, в основном амоксициллин и кларитромицин,
объем продаж которых для лечения ЯБДК вычленить из данных
аналитической компании RMBC не представляется возможным
[8]. Однако наибольший объем рынка у препаратов из группы
амоксициллина - у Флемоксина Солютаб (фирма "Yamanouchi
Europe"); из группы кларитромицина - у Клацида (фирма "Abbott
Laboratories") [8].
Таблица 2. Объем рынка Н2-блокаторов
(в долларах США), 2003-2004 гг. [8]
МНН |
2003 г. |
2004 г. |
% изменения |
Основной препарат |
2004 г. |
% от МНН |
Ринитидин |
6 320 290 |
5 848 746 |
-7 |
Генерики,
много производителей |
5 501 732 |
94 |
Фамотидин |
4 939 742 |
5 031 906 |
2 |
Квамател,
"Gedeon Richter" |
2 635 243 |
52 |
Итого... |
11 260 032 |
10 880 652 |
-3 |
Всего... |
8 136 975 |
75 |
В табл. 3 перечислены основные лекарственные средства,
отобранные нами для дальнейших фармакоэкономических
расчетов. В расчетах использовался конвертационный курс: 1
доллар США = 28,5 руб.
Современные режимы терапии ЯБДК
Известно, что наилучшие результаты в эрадикационном
лечении достигаются при одновременном назначении ИПП,
амоксициллина и макролидных антибиотиков (например,
кларитромицина) [9,10]. Эти схемы клинически оправданы
даже в условиях отечественного здравоохранения [11].
Имеются также сведения об успешном добавлении к этой схеме
препаратов коллоидного висмута (Де-Нола) [12]. До сих пор
в схемах терапии ЯБДК применяются имидазолы (метронидазол),
хотя эрадикационный рейтинг метронидазола в других странах
неуклонно падает и составляет не более 60%, что связывают
с широким применением этого препарата для лечения
трихомониаза [13]. В России также за последние годы
отмечается значительный рост резистентности Н. pylori к
антибактериальным препаратам, особенно к метронидазолу и
кларитромицину (рис. 4) [14]. К метронидазолу устойчивы до
55% штаммов Н. pylori у взрослых пациентов и до 25% - у
детей, к кларитромицину - до 13 и 25% выделенных штаммов у
взрослых и детей соответственно; в то же время к
амоксициллину резистентности пока не выявляется или она
незначительна. Поэтому существует необходимость
формирования схемы эрадикации Н. pylori с учетом
региональных особенностей, которая отвечает современным
требованиям [15].
Рис. 2. Тенденции рынка противоязвенных средств в РФ,
2003-2004 гг. [8].
Реальная практика эрадикации Н. pylori в РФ. Как
же обстоит дело с программами эрадикации в российской
практике, прежде всего у врачей-терапевтов, которые чаще,
чем гастроэнтерологи, осуществляют лечение таких
пациентов? Нами в 2001 г. было проведено
фармакоэпидемиологическое исследование с участием 200
терапевтов поликлиник Санкт-Петербурга [7]. Его результаты
свидетельствуют о том, что 80% терапевтов знают о роли Н.
pylori, но представление об эффективных схемах эрадикации
имеют только 40%, а регулярно на практике используют
только 12%. Сопоставимо ли то, что обычно применяется в
российских поликлиниках с зарубежной практикой (рис. 5)?
Чаще всего российские врачи используют Н2-блокаторы и
антацидные средства. Амоксициллин, кларитромицин,
азитромицин применяют не более 12%, а вот метронидазол
используется чаще - до 60%.
Таблица 3. Стоимость основных средств
для терапии ЯБДК, 2004 г.
Международное непатентованное название |
Препарат* |
Производитель |
Форма выпуска |
Стоимость упаковки, доллары США |
Стоимость 1 табл. |
долл. США |
рубли |
Омепразол |
Омез |
"Dr.
Reddy`s" |
Капс. 20
мг № 30 |
4,112 |
0,137 |
3,905 |
Ранитидин |
Зантак |
"GSK
Pharmaceuticals" |
Таб. 150
мг № 20 |
5,952 |
0,298 |
8,493 |
Висмута трикалия
дицитрат |
Де-нол |
"Yamanouchi
Europe" |
Таб. 120
мг № 112 |
19,102 |
0,171 |
4,874 |
Амоксициллин |
Флемоксин
Солютаб |
"Yamanouchi
Europe" |
Таб.
растворимые 500 мг № 20 |
5,682 |
0,284 |
8,094 |
Кларитромицин |
Клацид СР |
"Abbott
Laboratories" |
Таб. п/о
ретард 500 мг № 14 |
34,612 |
2,472 |
70,452 |
Тетрациклин |
Тетрациклин |
"Белмедпрепараты" |
Таб. по
100 мг № 20 |
0,153 |
0,008 |
0,214 |
Фуразолидон |
Фуразолидон |
"Борисовский
завод" |
Таб. по
0,05 г № 10 |
0,043 |
0,004 |
0,114 |
Метронидазол |
Трихопол |
"Polpharma" |
Таб. по
250 мг № 20 |
0,893 |
0,045 |
1,268 |
Рокситромицин |
Рулид |
"Roussel
Laboratories" |
Таб. 100
мг № 10 |
6,363 |
0,636 |
18,126 |
Лансопразол |
Ланзап |
"Dr.
Reddy`s" |
Капс. 30
мг № 20 |
6,173 |
0,309 |
8,792 |
Ранитидин висмут цитрат |
Пилорид |
"Glaxo-Wellcome" |
Таб. 400
мг № 14 |
9,44 |
0,671 |
19,136 |
1 Перечислены препараты, встречающиеся в клинических
исследованиях и экономических расчетах в дальнейшем.
2 Цены маркетингово-аналитической компании RMBC, 2004 г.
[8].
3 Цены по прайс-листу ЦВ "Протек" от 27.02.2004 г. [34].
4 Поскольку в настоящее время предложений Пилорида на
фармрынке нет, использованы цены, действовавшие на
момент публикации материла исследования [27] по
прайс-лситу ЦВ "Протек" от 05.06.2002 г.
Учитывая столь высокую резистентность Н. pylori к
кларитромицину (13-25%) и метронидазолу (25-55%) (см. рис.
4) [14], в достаточно большом проценте случаев можно
ожидать неэффективность терапии при включении
вышеуказанных препаратов в схемы эрадикационной терапии.
Соответственно целесообразно шире использовать другие
препараты с антихеликобактерной активностью, например
амоксициллин.
Рис. 3. Объем рынка ИПП (а) и
Н2-блокаторов (б) в денежном (доллары США) и процентном
выражении в 2004 г. [8]
За рубежом антибиотики назначаются до 95%
больным с ЯБДК, доля имидазолов неуклонно снижается и
составляет, по последним данным [6], 12%.
Рис. 4. Динамика резистентности к
метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину штаммов Н.
pylori, выделенных от взрослых (а) и от детей (б) [14]
Наиболее часто во многих странах из
антибиотиков применяется кларитромицин, который, в
сравнении с метронидазолом имеет значительно большие
эрадикационные возможности [16]. Как показало
исследование, в Санкт-Петербурге частота применения
реально действующих схем эрадикации Н. pylori крайне низка
[7].
К чему же приводит подобная нерациональная практика
лечения больных ЯБДК в российских условиях? В проведенном
нами фармакоэпидемиологическом исследовании с цепью
выяснения частоты документированных рецидивов ЯБДК в
течение года с момента первоначально проведенного лечения
[7] оказалось, что частота обострений в течение года в
группе больных, получивших трехкомпонентную эрадикационную
терапию, составила 9%, а в группе больных, получавших
только антисекреторные средства, - 23% (р < 0,05 по
критерию х2), что практически совпадает с данными других
исследователей [17]. Относительный риск развития
повторного обострения в группе, не получившей
эрадикационной терапии, составляет 3,3, что означает
значительное клиническое превосходство схем с
использованием эрадикации.
Моделирование экономической целесообразности эрадикации с
использованием показателя NNT (Number Needed to Treat)
[18], определяющего, какое количество больных следует
пролечить, например ранитидином, чтобы обеспечить
сопоставимые с тройной эрадикационной терапией результаты
по предупреждению рецидивов: величина изменения
абсолютного риска, или 1/0,23-0,09 = 7,1, показывает, что
на один курс эрадикации приходится не менее 7,1 курса
ранитидина.
Произведем расчеты, используя наиболее часто применяющиеся
по статистическим данным препараты для эрадикации [8].
Среди них - омепразол (Омез, Dr.Reddy's) по 20 мг 2 раза в
сутки, амоксициллин (Флемоксин Солютаб, "Yamanouchi Europe")
по 1 г 2 раза в сутки, кларитромицин (Клацид, "Abbott
Laboratories") по 500 мг 2 раза в сутки. Расходы на
недельное лечение составят - 54,67, 226,63 и 986,33 руб.
соответственно (см. табл. 3). Всего - 1268 руб.
"Альтернативный" курс лечения ранитидином (Зантак, "GSK
Pharmaceuticals") по 300 мг в сутки в течение 4 нед
обходится в 475,6 руб. С учетом показателя NNT для
предупреждения одного рецидива необходимо 7,1 курса
ранитидина, что составляет 3377 руб, или в 2,7 раза
больше, чем при проведении эрадикации.
Альтернативными схемами эрадикации являются варианты с
использованием висмута трикалия дицитрата (Де-Нол, "Yamanouchi
Europe"). Подобный подход обусловлен как возрастающей
резистентностью Н. pylori к кларитромицину и метронидазолу
[14], так и тем, что Де-Нол обладает не только
способностью к уничтожению этого возбудителя, но и
другими, в первую очередь гастропротективными, свойствами.
Де-Нол гидрофилен, его растворимость в желудочном соке в
1000 раз превышает таковую других солей висмута, причем в
очень широком диапазоне рН (1,5-7,0), что позволяет
использовать его с другими антисекреторными средствами
[19]. Противоязвенный эффект, свойственный Де-Нолу, не
проявляет ни один иной препарат солей висмута. Одним из
механизмов гастропротективного эффекта Де-Нола является
способность стимулировать образование простагландинов
защитного класса. После однократного приема содержание
простагландинов в слизистой оболочке желудка
увеличивается, этот эффект является дозозависимым. На фоне
стимуляции синтеза эндогенных простагландинов
увеличивается секреция бикарбонатов и слизи, что еще более
укрепляет защитный барьер слизистой оболочки, причем
наибольшая плотность и увеличение количества
эпидермального фактора роста наблюдаются именно в зоне
эрозивно-язвенного поражения [20].
Антихеликобактерная активность Де-Нола связана с
адсорбцией висмута на наружной мембране Н. pylori с
последующим снижением количества АТФ в бактерии, что
делает последнюю нежизнеспособной. Эта особенность
препарата, а также то, что он проявляет свою активность
независимо от кислотности, обусловливают отсутствие как
первичной, так и приобретенной резистентности возбудителя
[21]. При этом сохраняется синергидное действие с
антибиотиками, причем Де-Нол препятствует адгезии
хеликобактера к слизистой оболочке желудка, что является
его уникальным свойством.
Клинико-экономический анализ
Для демонстрации экономических преимуществ
разберем данные, полученные В.Б. Гриневичем и соавт.
(2004) [15]. Под наблюдением находились, две группы
больных с ЯБДК. В 1-й группе пациенты получали Де-Нол ("Yamanouchi
Europe") по 240 мг 2 раза в сутки, ланзопразол (Ланзап, "Dr.Reddy's")
по 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин (Флемоксин Солютаб,
"Yamanouchi Europe") по 1000 мг 2 раза в день. Во 2-й
группе (группа сравнения) применялась рекомендованная
Маастрихтом II схема [4], в которой вместо Де-Нола ("Yamanouchi
Europe") применялся кларитромицин (Клацид, "Abbott
Laboratories") по 500 мг 2 раза в сутки. В обеих группах
длительность лечения составила 7 дней. Клинические и
бактериологические результаты свидетельствуют об
одинаковой эффективности изученных схем, что позволяет нам
применить анализ "минимизации стоимости". Поскольку в
обоих случаях применялись одни и те же препараты - ИПП и
бета-лактам, а различия были только в третьем компоненте,
то оценим разницу (Де-Нол - Клацид). Расход Де-Нола на
курс лечения в 1-й группе 4 таб/сут x 7 дней = 28 таб.,
Клацида во 2-й группе - также 28 таб. на курс, стоимость
курсовой недельной программы составит 136,5 и 1972,7 руб.
соответственно. Дельта стоимости: 1972,7 - 136,5 = 1836,2
руб. в пользу Де-Нола.
На 100 человек разница составляет 183,6 тыс. руб; это
означает, что за те же деньги можно провести эрадикацию с
использованием Де-Нола еще у 1345 человек (183,6 тыс. руб:
136,5 руб.).
Экономическая целесообразность Де-Нола может быть оценена
и на основании анализа частоты рецидивов заболевания. В
1-й группе (Де-Нол) частота рецидивирования - 14,3%, во
2-й (Клацид) - 31,8% (р < 0,05) [15]. Дельта абсолютного
риска рецидивов составляет 0,318 - 0,143 = 0,175.
Рис. 5. Сопоставление реальной
практики назначения средств при ЯБДК (светлые столбики) с
зарубежными данными (темные столбики) [6,7].
АБ - антибиотики.
Показатель NNT, отражающий в данном случае количество
курсов кларитромицина (Клацида) в сравнении с Де-Нолом для
получения равной противорецидивной активности, составит
1/0,175 = 5,7. Это означает, что на один курс Де-Нола
необходимо 5,7 курса Клацида, или по стоимости: 1836,2
руб. • 5,7 = 10 466 руб. Этот показатель превышает
курсовую стоимость Де-Нола в 76,7 раза (10 466 руб: 136,5
руб).
Таблица 4. Фармакоэкономическая
эффективность квадротерапии [22]
Препарат |
1-я группа (триплексная терапия) |
Препарат |
2-я группа (квадротерапия) |
дозировка |
стоимость 7-дневного курса, руб. |
дозировка |
стоимость
7-дневного курса, руб. |
Омез |
20 мг 2
раза в сутки |
54,7 |
Омез |
20 мг 2 раза в сутки |
54,7 |
Клацид |
500 мг 2
раза в сутки |
986,3 |
Де-Нол |
120 мг 4 раза в сутки |
136,5 |
Флемоксин |
- |
- |
Трихопол |
250 мг 4 раза в сутки |
35,5 |
Солютаб |
1 г 2
раза в сутки |
226,6 |
Тетрациклин |
500 мг 4 раза в сутки |
30,0 |
Итого... |
1 267,6 |
Итого... |
256,6 |
Частота эрадикации, 1997
г., % |
81,3 |
89,1 |
СЕА 1997 г., руб. |
15,6 |
2,9 |
Частота эрадикации, 2002
г., % |
62,3 |
88,5 |
СЕА 2002 г., руб |
20,3 |
2,9 |
?СЕА 5 лет, руб. |
4,7 |
0 |
Примечание. Здесь и в табл. 6 и 7: СЕА -
соотношение "стоимость/эффективность" (стоимость лечения,
разделенная на эрадикационную активность схемы в
процентах, показывает цену достижения 1% эффективности).
Таким образом, схема с Де-Нолом имеет отчетливые
клинико-экономические преимущества перед таковой с
использованием макролида-кларитромицина (Клацида).
Применение Де-Нола в квадротерапии ЯБДК. Не может не
беспокоить тот факт, что с течением времени эрадикационное
лечение с привлечением мак-ролидов в схемах тройной
терапии становится менее эффективным. В этих условиях
квадротерапия с Де-Нолом продолжает сохранять свою
действенность. В качестве доказательств приведем
исследование П. Я. Григорьева и соавт. (2004) [22].
Больные были разделены на две группы в зависимости от
назначаемой схемы терапии, причем часть больных в группах
получали лечение в 1997 г., а часть - в 2002 г. В 1-й
группе пациенты получали омепразол по 20 мг 2 раза,
кларитромицин по 500 мг 2 раза и амоксициллин по 1000 мг 2
раза в сутки в течение 7 дней, во 2-й группе - омепразол
по 20 мг 2 раза, Де-Нол по 120 мг 4 раза, метронидазол по
250 мг 4 раза и тетрациклин по 500 мг 4 раза в день также
в течение 7 дней. На обоих временных этапах исследования
применены одни и те же доказательные методики
обследования, позволяющие получить сопоставимые результаты
по эффективности проводимой антихеликобактерной терапии.
Частота эрадикации в сравниваемых группах в 1997 г.
различалась незначительно и составила в 1-й группе -
81,3%, а во 2-й группе - 89,1%. Анализ лечения в 2002 г.
показал критическое снижение эрадикационной активности
тройной схемы терапии - число Нр-отрицательных результатов
было только 62,3%, в то время как при использовании
квадротерапии во 2-й группе эффективность за 5 лет не
изменилась и составила 88,5% (р < 0,001). Используя
вышеприведенные данные, можем рассчитать
фармакоэкономическую эффективность подобного лечения.
Соотношение стоимость/эффективность в 1-й группе в 1997 г.
- 15,6 руб., а в 2002 г. - уже 20,3 руб. (табл. 4). Дельта
стоимости: 20,3 - 15,6 = 4,7 руб. Во 2-й группе показатель
стоимость/эффективность с годами не изменился - и в 1997
г., и в 2002 г. он был 2,9 руб.
Немаловажным фактором, определяющим "жизнеспособность"
любой медикаментозной терапии, является ее переносимость.
В исследовании П.Я. Григорьева и соавт. [22] частота
нежелательных лекарственных реакций по группам не
различалась и составила 19,8 и 18,4% соответственно.
Таким образом, приведенные расчеты демонстрируют
клинико-экономические преимущества квадротерапии с
применением Де-Нола в сравнении с трехкомпонентной
терапией, экономическая эффективность которой из-за
растущей резистентности к ее компонентам [14] может
увеличиваться (в исследовании [22] на 31,1%).
Таблица 5. Фармакоэкономические
показатели применения тройной терапии с использованием
Де-Нола
Компоненты, длительность терапии |
Микробиологическая эффективность, % |
Стоимость курса, руб. |
СЕА, руб. |
Де-Нол +
Тетрациклин +
Фуразолидон;
7 дней [24] |
85,7
|
136,5
21
0,5
Всего 158 |
1,8
|
Де-Нол +
Омепразол +
Амоксициллин;
7 дней [4] |
91,3
|
136,5
54,7
226,6
Всего 417,8 |
4,6
|
Де-нол +
Амоксициллин +
Фуразолидон;
10 дней [11] |
84
|
195,0
323,8
0,5
Всего 519,3 |
6,2
|
Де-Нол +
Кларитромицин +
Фуразолидон;
7 дней [25] |
92
|
136,5
986,3
0,5
Всего 1123,3 |
12,2
|
Де-Нол +
Кларитромицин +
Амоксициллин;
7 дней [1] |
93
|
136,5
986,3
226,6
Всего 1394,4 |
14,5
|
В.Б. Гриневич и соавт. также рассчитали соотношение
"полезности затрат", высчитанное через соотношение
издержек на единицу прироста качества жизни. Соотношение
составило 1,88 [15], что фактически означает почти
двухкратное превышение затрат при применении
кларитромицина (Клацида) в сравнении с Де-Нолом для
достижения равного прироста качества жизни.
Нисколько не умаляя эффективности использования макролидов
в составе схем эрадикационной терапии, можем сделать вывод
о меньшей экономической эффективности Клацида в сравнении
с коллоидным висмутом (Де-Нол).
Таблица 6. Клинико-экономическое
сопоставление различных схем эрадикационной терапии при
осложненной ЯБДК (наблюдение в течение 3 лет) [27]
Схема,
суточная доза, длительность |
Стоимость, руб. |
Противорецидивная эффективность, % |
СЕА, руб. |
NNT для предупреждения 1 рецидива |
Схема 1 |
Омез 40 мг +
Де-Нол 480 мг +
Тетрациклин 2000 мг +
Трихопол 1000 мг,
7 дней |
54,7
136,5
30
35,5
Всего 256,7 |
87,5 |
2,9 |
1 |
Схема 2 |
Де-Нол 480 мг 14 дней +
Флемоксин 2000 мг +
Трихопол 1000 мг,
7 дней |
273
226,6
35,5
Всего 535,1 |
65,4 |
8,2 |
2,8 |
Схема 3 |
Пилорид 800 мг 14 дней +
Клацид 500 мг +
Фуразолидон 400 мг,
7 дней |
535,8
986,3
0,5
Всего 1 522,6 |
87,0 |
17,5 |
1 |
Таким образом, более дешевая и хорошо переносимая схема с
применением висмута, безусловно, должна привлечь внимание
врачей, особенно в тех случаях, когда пациент уже получал
эрадикационную терапию по тройной схеме в анамнезе и
нуждается в повторной антимикробной терапии в настоящее
время. В этом случае нивелируется возможное влияние
приобретенной резистентности Н. pylori на эффективность
лечения.
Применение Де-Нола в тройной схеме терапии ЯБДК. Де-Нол не
только может эффективно использоваться в схемах
квадротерапии, но и быть полноценным компонентом
эффективной тройной терапии:
- Де-Нол (240 мг 2 раза в сутки) + омепразол (20 мг 2
раза в сутки) + амоксициллин (1 г 2 раза в сутки); 7 дней,
эрадикация - 91,3% [15]; - Де-Нол (120 мг 4 раза в сутки)
+ амоксициллин (500 мг 4 раза в сутки) + фуразолидон (100
мг 4 раза в сутки) 10 дней, эрадикация - 84% [23]; -
Де-Нол (240 мг 2 раза в сутки) + тетрациклин (750 мг 2
раза в сутки) + фуразолидон (200 мг 2 раза в сутки) 7
дней, эрадикация - 85,7% [24]; - Де-Нол (240 мг 2 раза в
сутки) + кларитромицин (250 мг 2 раза в сутки) +
амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) 7 дней, эрадикация -
93% [25]; - Де-Нол (240 мг 2 раза в сутки) + фуразолидон
(100 мг 2 раза в сутки) + кларитромицин (250 мг 2 раза в
сутки) 7 дней, эрадикация - 92% [26].
Стоимостные аспекты тройной терапии с применением Де-Нола
отражены в табл. 5.
Таким образом, произведенные расчеты показателей
стоимость/эффективность показывают, что схема Де-Нол +
тетрациклин + фуразолидон является наименее затратной,
хотя ее эффективность и ниже, чем при подключении к
Де-Нолу амоксициллина, поэтому более приемлема схема
Де-Нол + омепразол + амоксициллин. Учитывая высокую
степень резистентности Н. pylori в России к метронидазолу
и кларитромицину (см. рис. 4) [14], данная тройная схема
терапии является предпочтительной как с точки зрения
эпидемиологии, так и с точки зрения эффективности и
фармакоэкономических данных.
Таблица 7. Клиническое и фарма-экономическое
обоснование антихеликобактерной терапии у детей [28]
Схема, суточная доза,
длительность терапии |
Эрадикация, % |
Рубцевание язвы, % |
Составляющая лекарственной терапии, % от общих
затрат |
СЕА |
Полная
стоимость, % |
Де-Нол 480 мг 21 день +
амоксиллин 1500 мг 7 дней +
трихопол 750 мг 13 дней |
72 |
93,4 |
21 |
0,22 |
100 |
Ранитидин 300 мг 14 дней
+
амоксиллин 1500 мг 7 дней +
трихопол 750 мг 13 дней |
86 |
87,1 |
23,4 |
0,4 |
125,8* |
Омепразол 40 мг 7 дней +
амоксиллин 1500 мг 7 дней +
трихопол 750 мг 13 дней |
94 |
100 |
35,5 |
0,38 |
123,9** |
Примечание. * - с учетом всех расходов на лечение; ** - по
сравнению с наименее затратным режимом терапии.
Эрадикация у больных с ЯБДК с осложненным течением.
При проведении эрадикации у больных с ЯБДК с осложненным
течением, по-видимому, должны быть использованы иные
подходы - наибольшую эффективность по предупреждению
рецидивов заболевания в течение 3 лет наблюдения после
успешного эрадикационного курса демонстрирует схема:
Де-Нол + омепразол + тетрациклин + тинидазол (количество
больных с ремиссией 87,5%) в сравнении с схемами Де-Нол +
амоксициллин + метронидазол (65,4%) и Пилорид +
кларитромицин + фуразолидон [27]. Особое внимание следует
обратить на тот факт, что при использовании только
антисекреторной терапии в качестве лечебной и
поддерживающей эффективность противорецидивного действия
составляет всего 50%, что требует дополнительных
финансовых затрат на лечение обострений и не оправдано с
экономических позиций.
Рассмотрим клинико-экономические аспекты схем эрадикации у
больных с осложеннной ЯБДК. Как уже упоминалось выше,
наиболее эффективной и наименее затратной была схема
квадротерапии с Де-Нолом (детали стоимости приведены в
табл. 6). Показатели NNT для схем терапии I и III
совпадают, однако по стоимости 1% эффективности
предупреждения рецидивов при осложненной ЯБДК с
использованием схемы с Де-Нолом меньше, чем при применении
схемы II, в 2,8 раза.
Педиатрия. Немаловажным аспектом современной
фармакотерапии в гастроэнтерологии является грамотное
назначение антихеликобактерного лечения в педиатрической
практике. Показано, что эффективная эрадикация при
инфицировании Н. pylori в детском возрасте является
залогом предупреждения хронических заболеваний
желудочно-кишечного тракта у взрослых. Примечательно в
этой связи то, что дозировки большинства противомикробных
препаратов в педиатрии снижаются, за исключением Де-Нола,
что подчеркивает возможность его хорошей переносимости в
диапазоне доз, предлагаемых взрослым. В исследовании,
проведенном Ю. Б. Белоусовым и соавт. (2001), сравнивалось
несколько вариантов лечения (табл. 7) [28].
Согласно приведенным данным, схема с использованием
Де-Нола представляется наиболее правданной с экономической
точки зрения - как по соотношению стоимость/эффективность
(СЕА), так и по стоимостному определению с учетом
необходимых дополнительных расходов (на диагностические
процедуры, вспомогательные методы лечения и т. п.). У всех
пациентов проведено скрупулезное эндоскопическое и иное
исследование, позволившее исключить ошибочную
интерпретацию клинических результатов и доказать
экономическую целесообразность изученных схем, а среди них
- вариант со схемой Де-Нол + амоксициллин + трихопол.
Для детей также рациональна схема Де-Нол + амоксициллин +
фуразолидон [29], использование которой в течение 7 дней
обеспечивает эрадикацию Н. pylori в 82% случаев в
сравнении с вариантами, когда вместо фуразолидона
применяются кларитромицин или рокситромицин (75 и 77%
соответственно). При применении висмута его концентрация в
сыворотке крови возрастала до 55-59,3 мкг/мл, что является
безопасным уровнем, поскольку системные побочные эффекты
появляются в том случае, если концентрации в крови
устанавливаются выше 100 мкг/мл [30]. Экономическая
составляющая схемы Де-Нол + фуразолидон + амоксициллин в
сравнении с двумя остальными может быть определена
следующим образом: поскольку два компонента (Де-Нол и
фуразолидон) те же, то разницу в стоимости можно
определить в кругу Флемоксин Солютаб-Клацид-Рулид. Расчет
произведем на среднюю массу тела ребенка 40 кг. Дозировка
Флемоксина Солютаб - 30 мг/кг/сут, на 7 дней 210 мг/кг,
всего курсовая доза на 1 ребенка 8400 мг. Дозировка
Клацида 7,5 мг/кг/сут, на 7 дней - 52,5 мг/кг, на ребенка
- 2100 мг. Дозировка Рулида 5 мг/кг/сут, на 7 дней - 35
мг/кг, всего - 1400 мг на курс на 1 ребенка. Стоимость
8400 мг Флемоксина Солютаб составляет 136 руб., 2100 мг
Клацида - 296 руб., 1400 мг Рулида - 254 руб. (см. табл.
3). Превышение стоимости программ с Клацидом и Рулидом над
схемой с Флемоксином составляет 160 и 118 руб.
соответственно. Побочные эффекты лекарственной терапии с
меньшей частотой встречались в 1-й группе (37%), чем во
2-й и 3-й (70 и 73% соответственно). И с этой точки зрения
комбинация Де-Нола с фуразолидоном и Флемоксином Солютаб
является наиболее оправданной среди изученных.
Заключение
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
имеет большую социальную значимость. Это обстоятельство
предопределяет необходимость интенсивного внедрения
современных технологий лечения и предупреждения рецидивов
болезни.
Эрадикационная терапия была и остается не только
действенным средством лечения ЯБДК, но и эффективным
способом профилактики рецидивов, что имеет большое
значение для сокращения общественных расходов. Тем не
менее фармакоэпидемиологические данные свидетельствуют о
том, что на практике меньшая часть врачей придерживается
имеющихся рекомендаций по проведению эрадикационной
фармакотерапии.
Висмута трикалия дицитрат (Де-Нол) благодаря своим
клинико-фармакологическим свойствам является эффективным
компонентом эрадикационных схем, с характеризующимся
минимальным уровнем резистентности Н. pylori и наиболее
привлекательным по экономическим показателям.
Относительный риск возникновения рецидивов ЯБДК после
эрадикации с Де-Нолом ниже, чем с кларитромицином
(остальные два компонента схем - омепразол и амоксициллин
- 0,143 и 0,318 сооответственно), что при моделировании
сопоставимых расходов на предупреждение 1 рецидива
означает превышение стоимости макролида не менее чем в
76,7 раза. Затраты на единицу прироста качества жизни при
использовании кларитромицина в схемах эрадикации в 1,88
раза превышают таковые при замене его на Де-Нол.
Определено, что экономически эффективными среди схем
тройной терапии являются (в порядке увеличения показателя
стоимость/эффективность): Де-Нол + тетрациклин +
фуразолидон -> Де-Нол + омепразол + амоксициллин -> Де-Нол
+ амоксициллин + фуразолидон; -> Де-Нол + кларитромицин +
фуразолидон -> Де-Нол + кларитромицин + амоксициллин.
Де-Нол может быть рекомендован в качестве средства
квадротерапии, особенно у тех пациентов, у которых уже
была ранее проведена успешная эрадикация и имеется рецидив
ЯБДК или заболевание носит осложненный характер: Де-Нол +
омепразол + тетрациклин + тинидазол. Эта схема показала
высокую клиническую эффективность при наблю дении в
течение 3 лет, она также имеет наилучшие
клинико-экономические показатели.
Использование Де-Нола в схемах антихеликобактерной терапии
у детей эффективно, безопасно, экономически оправдано.
Наибольшей клиникоэкономической эффективностью по
результатам экономической экспертизы обладает схема Де-Нол
+ фуразолидон + амоксициллин.
Литература
1. Маев И.В., Самсонов А.А. Язвенная болезнь
двенадцатиперстной кишки: различные подходы к современной
консервативной терапии. Гастроэнтерология 2004; 6 (1):
10-15.
2. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter
pylori: революция в гастроэнтерологии. М.: Триада-Х; 1999.
3. Current European concepts in the management of
Helicobacter pylori infection. The Maastricht consensus
report. Gut 1997; 41: 8-13.
4. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al.
Current concepts in the management of Helicobacter pylori
infection - the Maastricht 2-2000 consensus report.
Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16 (2): 167-180.
5. Рекомендации по диагностике Helicobacter pylori у
больных язвенной болезнью и методам их лечения. Рос. журн.
гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998; 1: 105-107.
6. Meurer L.N., Bower D.J. Management of Helicobacter
pylori infection. Am. Fam. Physician 2002; 65 (7):
1327-1336.
7. Карпов О.И. Фармакоэкономическая составляющая
эрадикации Н. pylori. Качеств, клин, практика 2003; 1:
52-55.
8. RMBC. Мониторинг розничных продаж ЛС в России, 2003
г., 2004 г., Available from www.rmbc.ru.
9. Forrest Е.И., MacKenzie J.F., Stuart R.C, Morris A.J.
Helicobacter pylori eradication for peptic ulceration: an
observational study in a Scottish primary care setting.
Scot. Med. J. 2002; 47 (2): 28-33.
10. Megraud F., Marshall B.J. How to treat Helicobacter
pylori. First-line, second-line, and future therapies.
Gastroenterol. Clin. 2000; 29 (4): 754-764.
11. Исаков В.А., Иваников И.О. Фармакоэкономика при
заболеваниях, связанных с инфицированием Helicobacter
pylori. Тер. арх. 2000; 2: 61-63.
12. Dore M.P., Graham D.Y, Mele R. et al. Colloidal
bismuth subcitrate-based twice-a-day quadruple therapy as
primary or salvage therapy for Helicobacter pylori
infection. Am. J. Gastroenterol. 2002; 97 (4): 857-860.
13. Vicente R., Sicilia В., Gallego S. et al.
Helicobacter pylori eradication in patients with peptic
ulcer after two treatments failure: a prospective
culture-guided study. Gastroenterol. Hepatol. 2002; 25
(7): 438-442.
14. Кудрявцева Л.В. Региональные генотипы и уровни
резистентности к антибактериальным препаратам Н. pylori:
Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2004.
15. Гриневич В.Б., Самедов Б.X., Успенский Ю.П., Губонина
И.В. Клинико-фармакоэкономическое обоснование модицикации
схем эрадикационной терапии Helicobacter
pylori-ассоциированных заболеваний. Экспер. и клин,
гастроэнтерол. 2004; 2: 1-8.
16. Osato M.S., Reddy R., Reddy S.G. et al. Pattern of
primary resistance of Helicobacter pylori to metronidazole
or clarithromycin in the United States. Arch. Intern. Med.
2001; 161: 1217-1220.
17. Yamasaki T. Cost-effectiveness of Helicobacter pylori
eradication therapy at a company occupational healtch
clinic in Japan. J. U. О. Е. H. 2002; 24 (2): 161-176.
18. Флетчер Р., Флетчер С, Вагнер Э. Клиническая
эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа
Сфера; 1998.
19. Исаков В.А. кн.: Тезисы Симпозиума "Современные
аспекты терапии заболеваний верхних отделов
пищеварительного тракта", проводимого в рамках X
Российской гастроэнтерологической недели, 25-28 окт. 2004
г., Москва. М.; 2004.
20. Исаков В.А. Коллоидный субцитрат висмута: его
свойства как основа применения в гастроэнтерологии. Рос.
журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003; 3,
прил. 19: 30-35.
21. Кучерявый Ю.А., Гаджиева М.Г. Висмута трикалия
дицитрат в схемах терапии эрозивно-язвенных поражений
слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Рос. журн.
гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005; 1: 71-75.
22. Григорьев П.Я., Яковенко А.В., Васильев И. В. и др.
Пути оптимизации лечения Helicobacter pylori-инфекции.
Сравнительная эффективность тройной и квадротерапии,
используемых в качестве схем первой линии. Экспер. и клин,
гастроэнтерол. 2004; 5: 31-38.
23. Кучерявый Ю.А. Особенности микроциркуляторных
нарушений в гастродуоденальной слизистой при хронических
эрозиях желудка: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.;
002.
24. Isakov V., Domareva I., Koudryavtseva L. et al.
Furazolidone based triple "rescue therapy" vs. quadruple "rescue
therapy" for the eradication of Helicobacter pylori
resistant to metronidazole. Aliment. Pharmacol. Ther.
2002; 16: 1277-1282.
25. Абдулхаков Р.А., Гриневич В.Б., Иванников И.О. и др.
Схемы тройной терапии язвы луковицы двенадцатиперстной
кишки на основе препарата Де-Нол. Рос. журн. гастроэнтерол.,
гепатол., колопроктол. 2000; 2: 26-30.
26. Liu W.Z., Xiao S.D., Shi Y. et al.
Furazolidone-containing short-term triple therapies are
effective in the treatment of Helicobacter pylori
infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999; 13: 317-322.
27. Ткачев А.В., Девликамов Р.X, Шавкута Г.В. и др.
Фармакоэкономический анализ "затраты-эффективность" при
антихеликобактерной терапии осложненной язвенной болезни.
Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001; 5:
41.
28. Белоусов Ю.Б., Татаринов П.А., Галин А.Л. и др.
Клиническое и фармако-экономическоеобоснование
антихеликобактерной терапии у детей. Дет. больница 2001;
2:29-33.
29. Щербаков П.Л., Вартапетова Е.Е., Нижевич А.А. и др.
Эффективность и безопасность применения висмута трикалия
дицитрата (Де-Нол) у детей. Клин, фармакол. и тер. 2005;
14 (1): 41-44.
30. Frames P., Wan A. Absorption and elimination of
bismuth from oral doses of tripotassium dicitrate
bismuthate. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989; 37: 533-536.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru
|
|