Последнее время все чаще говорят о "классовых" эффектах ингибиторов АПФ, подразумевая при этом, что все они оказывают примерно одинаковое фармакологическое и органопротективное действие. Так ли это на самом деле? Все ли ингибиторы АПФ одинаковы? Ответу на этот вопрос и посвящен настоящий обзор.

Профессор Н.А. Грацианский (2002) для лучшего понимания различий молекул часто приводит следующий пример, показывая три весьма похожие химические формулы.

Казалось бы, минимальные различия в химической структуре, но какие разные эффекты у этих молекул.

Еще один пример похожих формул - D- и L-соталол. Большие надежды возлагались на D-соталол, препарат со свойствами 3 класса антиаритмиков. В то время как L-соталол представлял собой препарат с преимущественно бета-блокирующими свойствами, т.е. "один из многих". Но в исследовании SWORD (Lancet 1996;348:7-12) D-соталол продемонстрировал достоверно большую летальность, по сравнению с плацебо. А ведь различия здесь еще более тонкие - D- и L-изомеры одной и той же молекулы, т.е. только один "хвостик" молекулы смотрит налево, а в другом случае - направо. При этом сколь существенна разница в действии препарата!

В данном случае рассматривались похожие молекулы, химические же формулы ингибиторов АПФ чрезвычайно разнообразны. Часть из них имеет в основе L-пролин, другие - карбоновые кислоты, третьи - эфиры карбоновых кислот. У двух ингибиторов АПФ в составе формулы присутствует сера (каптоприл, спираприл), у одного - фосфор (фосиноприл). Число атомов азота в формулах колеблется от 1 до 3, число атомов кислорода - от 3 до 7, углерода - от 9 до 30, водорода - от 15 до 46. Для наглядности приводятся формулы ингибиторов АПФ, зарегистрированных в России.

Таблица 1. Химическая структура ингибиторов АПФ (РЛС - 2002).

Международное название (в алфавитном порядке) Суммарная формула Химическая формула Каптоприл C9 H15N O3S Квинаприл C25H30N2O5 Лизиноприл C21H31N3O5 Моэксприл C27H34N2O7 Периндо- прил C19H32N2O5 Рамиприл C23H32N2O5 Спираприл C22H30N2O5S2 Трандола- прил C24H34N2O5 Фосиноприл C30H46N O7P Цилазаприл C22H31N3O5 Эналаприл C20H28N2O5 Беназеприл C24H28N2O5

Иными словами, у ингибиторов АПФ совершенно не похожие молекулы. Но если по эффектам отличаются даже почти идентичные молекулы, то почему эффекты таких разных молекул должны быть схожими? Исходя из этого, действие ингибиторов АПФ не может быть абсолютно одинаковым.

Еще одним доказательством неминуемых различий ингибиторов АПФ между собой является изобилие их классификаций: по наличию или отсутствию первичной активности, по путям выведения, по наличию в формуле серы или фосфора и т.д.

Традиционное сравнение ингибиторов АПФ

В России зарегистрированы различными фирмами под разными названиями 12 молекул ингибиторов АПФ.

Таблица 2. Фармакокинетика ингибиторов АПФ (1).

Макси- мальная разовая доза Активное вещество Биодоступ- ность натощак / во время еды С макс / Время полувы- ведения Связь с белками плазмы Кратность приема (в сутки) и зависимость от приема пищи Пути выведе- ния Каптоприл 150 Каптоприл 75% / 35% 1 ч. / 3 ч. 25 - 30% 3, за 1 час до еды Печень 10%, Почки 90% Эналаприл 40 Эналаприлат 60% / 60% 4 ч. / 11 ч. 50% 2, не зависит Печень 10%, Почки 90% Лизиноприл 80 Лизиноприл 25% / 25% 6 ч. / 12 ч. 5% 1, не зависит Почки 100% Рамиприл 10 Рамиприл и рамиприлат 60% / 60% 2 ч. / 24 ч. 75% 1, не зависит Печень 40%, Почки 60% Фосиноприл 40 Фозиноприлат 36% / 36% 3 ч. / 11,5 ч. 95% 1 - 2, не зависит Печень 50%, Почки 50% Трандола- прил 4 Трандола- прилат 10% / 10% 4-10 ч. / 16-24 ч. 94% 1, не зависит Печень 67%, Почки 33% Квинаприл 40 Квинаприлат 38% / 38% 1 ч. / 3 ч. 97% 2, не зависит Печень 50%, Почки 50% Периндоприл 8 Периндоприлат 65% / 65% 3 ч. / 5 ч. 20% 2, не зависит Печень - 10%, Почки - 90% Цилазаприл 10 Цилазаприлат 60% / 50% 2 ч. / 9 ч. 30 - 60% 1 - 2, натощак Почки - 100% Моэксприл 30 Моэксприлат 13% / 3% 1,5 ч. / 7 ч. 50% 2, натощак Печень 60%, Почки 40% Беназеприл 80 Беназеприлат 37% / 37% 1 ч. / 10 ч. 97% 2, не зависит Печень - 10%, Почки - 90% Спираприл 6 Спираприлат 50% / 50% 2 ч. / 20 ч. 90% 1, не зависит Печень 55%, Почки 45%

По фармакокинетике (табл. 2) ингибиторы АПФ разделяются на две группы. Первые - первично активные препараты (каптоприл и лизиноприл), вторые (все остальные) - неактивные вещества, образующие активный метаболит (...прилат) после трансформации в печени и/или в слизистой ЖКТ. Сравните молекулы неактивного эналаприла и активного эналаприлата.

эналаприл

эналаприлат

Соответственно, при заболеваниях ЖКТ и печени препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее (2).

Почечная экскреция - главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства исходно неактивных препаратов (3). Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек. Среди ингибиторов АПФ выделяются несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся рамиприл, моэксиприл, спираприл, трандолаприл и фосиноприл (3). Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией (3).

Большинство ингибиторов АПФ назначаются независимо от приема пищи. Исключение составляют каптоприл, цилазаприл и моэксприл, которые необходимо принимать натощак (1). Отдельно остановимся на кратности приема ингибиторов АПФ. В настоящее время оптимальным (с позиций комплаентности) является однократный прием препарата, но это применимо не ко всем ингибиторам АПФ. Кратность приема определяется по времени создания максимальной концентрации препарата, времени полувыведения и проценту связи препарата с белками плазмы (это удлиняет длительность действия). Среди ингибиторов АПФ есть препараты, образующие с активным центром этого фермента как относительно слабую (каптоприл), так и прочную (рамиприл, периндоприл, лизиноприл) связь (21). Так, константа ингибирования АПФ у рамиприла в 47 раз больше, чем у каптоприла, и в 7 раз больше, чем у эналаприла. Это позволяет разделить ингибиторы АПФ на более и менее мощные (в расчете миллиграмм на миллиграмм). И это же отчасти влияет на продолжительность действия (21). Здесь уместно напомнить о печальном опыте применения короткодействующего нифедипина в кардиологии (ABCD trials - Am J Cardiol 1998;82:9R-14R). Опасность однократного приема препарата, действующего менее суток, в том, что принимая лекарство утром после пробуждения, больной остается без защиты в предподъемное время (самое опасное для развития сердечно-сосудистых осложнений) следующего дня. В наибольшей степени это касается эналаприла и периндоприла, которые, исходя из их фармакокинетики (1, табл. 2), необходимо назначать дважды в сутки.

С другой стороны, почему важна фармакокинетика? Ответ прост - для приверженности терапии. Чем лучше фармакокинетика (однократный прием и независимость от приема пищи), тем более удобен для больного прием препарата, тем выше комплаентность. Необходимость выбора более комплаентного из препаратов с доказанной эффективностью очевидна.

Таблица 3. Показания, побочные эффекты, симптомы передозировки и стоимость ингибиторов АПФ.

Показания Возможные побочные действия Симптомы передозировки Цена 30 дней лечения9 Каптоприл АГ, ХНК, ИБС, ХПН Кашель, импотенция, с-м Стивенса-Джонсона Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 25 мг х 3 от 170 р. до 250 р. Эналаприл АГ, ХНК, ИБС, ХПН, СД Кашель, с-м Стивенса-Джонсона Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 5 мг х 2 от 40 р. до 212 р. Периндоприл ХНК, АГ (?) Кашель, импотенция, ^ креатинина, с-м Стивенса-Джонсона Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА, Смерть 4 мг х 1: от 353 р. до 426 р. 4 мг х 2: от 706 р. до 852 р. Лизиноприл АГ, ХНК Импотенция, кашель, с-м Стивенса-Джонсона Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 10 мг х 1 от 150 р. до 196 р. Фосиноприл АГ, ХНК Кашель, ^ креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 10 мг х 1 от 209 р. до 243 р. Квинаприл АГ, ХНК Кашель, импотенция,^ креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 10 мг х 2 от 302 р. до 338 р. Трандола- прил АГ, ХНК, ИБС Кашель, импотенция, ^ креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 2 мг х 1 от 422 р. до 484 р. Рамиприл АГ, ХНК, ИБС, ОИМ, СД, ХПН Кашель, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 2,5 мг х 1 от 154 р. до 348 р. Цилазаприл АГ Кашель, импотенция, ^ креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения, фотосенсибилизация Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА Нет в России.Цена неизвестна. Моэксприл АГ в менопаузе Кашель, импотенция, с-м Стивенса-Джонсона, гинекомастия, отеки Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 15 мг х 1: от 250 р. до 263 р. 15 мг х 2: от 500 р. до 526 р. Беназеприл АГ, ХНК Кашель, импотенция, с-м Стивенса-Джонсона, налет на языке и глотке, обострение панкреатита Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 10 мг х 1: от 400 р. до 409 р. 10 мг х 2: от 800 р. до 818 р. Спираприл АГ, ХНК Кашель, импотенция, ^ креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация Гипотония, брадикардия, шок, почечная недостаточность 6 мг х 1 от 235 р. до 255 р.

Наиболее широкий список показаний к применению (табл. 3) имеют эналаприл и рамиприл (1). Эти ингибиторы АПФ применяют как при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения, так и при ишемической болезни сердца, включая острый инфаркт миокарда (4), а также хронической почечной недостаточности (5) и сахарном диабете (6). Рамиприл применяют и для профилактики инсульта. Каптоприл, лизиноприл, фосиноприл, квинаприл и спираприл используют преимущественно при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения. Трандолаприл, кроме этого, показан при ишемической болезни сердца (16). Цилазаприл назначают в основном при артериальной гипертензии. Периндоприл в силу слабого гипотензивного действия (отсутствие эффекта первой дозы) лучше назначать только при хронической недостаточности кровообращения (7, 8). Моэксприл показан женщинам в менопаузе, страдающим артериальной гипертензией (20).

Среди побочных эффектов основным для всех ингибиторов АПФ является кашель. Большинство ингибиторов АПФ могут вызывать ангионевротический отек (синдром Стивенса-Джонсона). Лизиноприл в большей степени, чем другие ингибиторы АПФ, способен вызывать импотенцию (9). Для некоторых ингибиторов АПФ свойственна фотосенсибилизация.

Симптомы передозировки связаны с гипотонией и, как следствие, развитием острой недостаточности коронарного и/или мозгового кровообращения (1). Только в отношение периндоприла существуют сведения о 100% летальности при его передозировке в опыте у крыс (10).

Фармакоэкономика и генерики

Учитывая уровень доходов населения России, зачастую фармакоэкономические параметры являются определяющими при выборе лечения больного. Ингибиторы АПФ в настоящее время относятся к финансово доступным препаратам. Для адекватной оценки стоимостных показателей принято рассчитывать цену 30-тидневного курса приема препарата. Для ингибиторов АПФ стоимость такого курса (табл. 3) колеблется от 40 рублей (эналаприл) до 852 рублей (периндоприл).

Цена - важнейший показатель приверженности терапии для большинства населения мира и России. Генерики (дженерики), как правило, значительно дешевле оригинальных препаратов (нет затрат на разработку и испытания молекулы). Кроме того, фирмы выбирают для производства генериков, как правило, наиболее эффективные и популярные препараты. Важно, чтобы производство генериков соответствовало стандартам GMP (Good Manufacturing Practice). Наиболее экономически эффективными являются препараты, принимаемые 1-2 раза в сутки и являющиеся генериками: эналаприл, лизиноприл, рамиприл (11). Приводим таблицу (табл. 4) с коммерческими названиями ингибиторов АПФ, которые продаются в аптеках России.

Таблица 4. Коммерческие названия иАПФ (1, 11).

Международное название Оригинальный препарат, фирмы разработчика Генерики Каптоприл капотен тензиомин, ангиоприл, апо-капто, рилкаптон, ген-каптоприл, каптоприл-мик Эналаприл ренитек энап, инворил, эднит, берлиприл, кальпирен, миниприл, миоприл, эналаприл-акри, веро-эналаприл, эналаприл-ICN, энам, энвас Лизиноприл В России не зарегистрирован синоприл, диротон, лизорил, даприл Квинаприл аккупро   Рамиприл тритаце корприл Трандола- прил гоптен   Фосиноприл моноприл   Периндоприл престариум коверекс Моэксприл моэкс   Беназеприл лотензин   Цилазаприл инхибейс   Спираприл В России не зарегистрирован квадроприл

Сравнение ингибиторов АПФ с позиций доказательной медицины

Рассмотрим исторические аспекты подходов к лечению в кардиологии. На первом этапе лечили симптом, т.е. при АГ снижали АД, при ХНК уменьшали отеки и одышку, при ИБС лечили стенокардию, при диабете понижали сахар в крови и т.д. Это была сиюминутная тактика, дающая немедленный результат, но с неопределенным прогнозом. На следующем историческом этапе цели лечения сместились в сторону влияния на прогноз, т.е. при назначении лечения старались увеличить продолжительность жизни, улучшить качество жизни и защитить органы мишени заболевания.

На следующем этапе при назначении той или иной терапии стали использовать доказательства. Вначале это были доказательства безопасности лечения, иными словами, заповедь "не навреди" на уровне многоцентровых двойных слепых и рандомизированных исследований. В дальнейшем появились доказательства эффективности лечения. И так как история развивается по спирали, первыми доказательствами были доказательства сиюминутной эффективности, т.е. по "суррогатным" конечным точкам: при АГ - доказательство снижения АД, при ХНК - доказательство увеличения фракции выброса и т.д.

Завершающим этапом было получение доказательства прогностической эффективности, т.е. по "твердым" конечным точкам - снижение смертности и защита органов-мишеней (мозг, сердце, почки).

В чем опасность лечения при отсутствии доказательств его эффективности? Приведем несколько примеров. Исследование CAST (22) продемонстрировало, что флекаинид эффективно устраняет желудочковые аритмии, однако достоверно увеличивает летальность. Эстрогены при менопаузе рассматривались как препараты, снижающие риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования PHOREA, HERS (22) показали увеличение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний при приеме гормонально-заместительной терапии при менопаузе, что заставило исключить этот пункт из руководства Американского Колледжа Кардиологии по профилактике смерти при атеросклерозе. По результатам исследования ALLHAT (22), доксазозин вызывает развитие сердечной недостаточности.

Церивастатин увеличивает летальность, в связи с чем он был снят с производства. А ведь предполагали "классовый" эффект статинов! Необходимо помнить и учитывать трагический опыт применения церивастатина (Bayer, Германия). Успех изученных препаратов фармакологической группы статинов существенно снизил бдительность кардиологов к другим средствам этой группы. При этом нельзя исключить возможность повторения подобной истории с каким-либо малоизученным ингибитором АПФ (цилаза-, квина-, фосино-, периндо-, спира-, беназе-, моэкси-, зофено-, дела- или трандола-ПРИЛОМ). Для исключения возможности повторения трагической истории церивастатина необходимо использовать в повседневной клинической практике только хорошо изученные ингибиторы АПФ, т.е. с доказанными эффектами по "твердым" конечным точкам. Иными словами, необходимо внедрение принципов доказательной медицины в повседневную практику.

Какие существуют виды доказательств? Принципиально их два: TRIAL (многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование) и МЕТА-АНАЛИЗ (объединение баз данных нескольких Trials в одну и анализ этой объединенной базы). Что из них более весомо и значимо? Казалось бы, мета-анализ объединяет в себе сразу несколько Trials. Но если мета-анализ объединяет не качественные и "суррогатные" Trials? Или - если Trials качественные и с "твердыми" конечными точками, то зачем мета-анализ? Иными словами, оба метода имеют равные права на существование.

Пример ошибочности выбора суррогатных точек в Trials - исследование TREND (22), показавшее обратимость эндотелиальной дисфункции (суррогатная точка) при приеме квинаприла. Но по данным исследования QUIET (22), квинаприл не влияет на частоту ишемических событий ("твердая" конечная точка). Т.е. улучшая функцию эндотелия, квинаприл является неэффективным препаратом с точки зрения прогноза.

С другой стороны, иногда воздействие через суррогатную точку должно сказаться на твердой конечной точке. Например, в исследовании НОТ (22) доказано, что снижение АД (суррогатная точка) улучшает прогноз ("твердую" точку). Но любое ли лекарство, снижающее АД, будет улучшать прогноз? Ведь каждое средство влияет не только на АД. Кроме того, в большинстве случаев остаются неясными место суррогатной точки на пути от применения лекарства до получения "твердой" конечной точки и сам факт ее расположения на этом пути.

В табл. 5 и 6 приведены краткие описания Trials по ингибиторам АПФ и их количественная характеристика.

Таблица 5. Количественная характеристика всех завершенных Trials по ингибиторам АПФ и Trials с "твердыми" конечными точками (смерть, инфаркт миокарда, инсульт и т.д.) (22).

иАПФ Число Trials Число больных в них Число Trials с "твердыми" конечными точками Число больных в них каптоприл 10 89 185 9 88 427 эналаприл 14 30 340 10 27 961 рамиприл 13 34 215 8 22 109 лизиноприл 7 53 435 5 53 030 трандолаприл 1 1 749 1 1 749 квинаприл 3 5 621 1 129 периндоприл 2 6 585 1 6 105 фозиноприл 4 1 731 1 285 моэксприл 1 93 - - спираприл 2 843 1 248 цилазаприл 2 2 129 1 1436

Таблица 6. Перечень и краткое описание всех Trials по ингибиторам АПФ (22)

Название иАПФ Название и краткое описание TRIALs Эналаприл NETWORK (ХНК, 1532 б-х, 6 мес., 1998 г.) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах, сравнение применения различных доз (2,5, 5 и 10 мг двухкратно) эналаприла, достоверных различий в общей и сердечно-сосудистой летальности НЕ получено. Eur Heart J 1998;19:481-9. RESOLVD / Stage I (ХНК, 768 б-х, 4,5 мес., 2000 г.) - рандомизированное двухуровневое (Stage I & II) многофакторное, в Stage I сравнивали применение кандесартана, эналаприла и их комбинации, значимых различий в изменении функции левого желудочка (фракция выброса и объемы желудочка) и толерантности к физической нагрузке НЕ получено. Circulation 2000;101:378-84. SCAT (ИБС, 460 б-х, 4 года, 2000 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое (два плацебо) сравнение применения симвастатина, эналаприла, их комбинации и плацебо. Множественные коронарографии показали преимущество эффекта симвастатина на средний и минимальный диаметр, а также на максимальный процент диаметра стеноза. Eur Heart J 2000;21 Suppl:158. STOP-Hypertension 2 (АГ, 6614 б-х, 4,5 года, 1999 г.) - рандомизированное открытое со слепой конечной точкой (PROBE дизайн) проспективное исследование. Сравнивали применение бета-блокаторов в комбинации с диуретиками (2213 б-х: метопролол, атенолол или пиндолол в комбинации с гидрохлортиазидом и амилоридом), кальциевые блокаторы (2196 б-х: фелодипин или исрадипин) и ингибиторы АПФ (2205 б-х: эналаприл или лизиноприл). Достоверных различий в частоте смертельных сердечно-сосудистых событий, инсульта, инфаркта и другой сосудистой летальности НЕ получено. Lancet 1999;354:1751-6. PRACTICAL (ИМ, 225 б-х, 12 мес., 1994 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение эналаприла, каптоприла и плацебо. Выживаемость на 90 день и к 1 году была достоверно выше ТОЛЬКО в группе эналаприла. Применение ингибитора АПФ (эналаприла или каптоприла) приводило к достоверному увеличению фракции выброса ЛЖ и уменьшению дилатации ЛЖ. Am J Cardiol 1994;73:1180-6. ABCD (ИНСД ± АГ, 950 б-х, 5 лет, 1998 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение применения нисолдипина и эналаприла. Достоверное увеличение случаев фатального и нефатального ИМ в группе нисолдипина по сравнению с группой эналаприла (25 против 5, р=0,001). N Engl J Med 2000;343:1969. CARMEN (ХНК, 450 б-х, 18 мес., не окончено) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение применения карведилола, эналаприла и их комбинации. Heart Failure Rev 1999;4:89-95. CASSIS (ХНК, 248 б-х, 12 нед., 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение спираприла, эналаприла и плацебо. Достоверное снижение смертности от ССЗ в группах спираприла и эналаприла. Eur J Clin Pharmacol 1995;49:95-102. CONSENSUS (ХНК, 253 б-х, от 1 дня до 20 мес., 1990 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение эналаприла и плацебо. Достоверное снижение общей смертности в группе эналаприла: через 6 мес. - на 40%, через 1 год - на 31%, к концу исследования - на 27%. Am J Cardiol 1990;66:40D-5D. CONSENSUS II (ИМ, 6090 б-х, 6 мес., 1992 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение эналаприла и плацебо. Значимых различий в обеих группах НЕ выявлено. N Engl J Med 1992;327:678-84. HANE (АГ, 868 б-х, 48 нед., 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение гидрохлортиазида (215 б-х), атенолола (215 б-х), нитрендипина (218 б-х) и эналаприла (220 б-х). Целевое АД достигнуто к 8 неделе: в группе атенолола у 63,7%, в группе эналаприла у 50%, в группе гидрохлортиазида и нитрендипина - у 44,5%. К 48 неделе эффективность была 48,0%, 42,7%, 35,4% и 32,9% соответственно. Достоверно чаще больные прекращали применение нитрендипина (28 б-х, р=0,001). BMJ 1997;315:154-9. LIVE (АГ, 400 б-х, 1 год, не окончено) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение эналаприла и индапамида. J Hypertens 1998;16:531-5. PRESERVE (АГ, 480 б-х, 3 года, не окончено) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение эналаприла и нифедипина SR. Am J Cardiol 1996;78:61-5. RAAS (ХНК, 120 б-х, 6 - 48 нед., не окончено) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение эналаприла в комбинации либо с малой дозой эналаприла, либо с лозартаном, либо с плацебо. Am J Cardiol 1996;78:1129-31. SLIP (АГ, 931 б-х, 6 мес., 1993 г.) - рандомизированное в параллельных группах сравнение верапамила SR и эналаприла. Монотерапии было достаточно в 65,1% случаев. Оба препарата значимо снижали АД и уровни общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Верапамил достоверно повышал уровень липопротеидов высокой плотности по сравнению с эналаприлом. Drugs 1993;46 Suppl 2:16-23. SOLVD (ХНК, профилактическая группа - 4228 б-х, группа лечения - 2568 б-х, больше 3 лет, 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение эналаприла и плацебо. В профилактической группе: снижение риска общей смертности на 8% в группе эналаприла (p=ns), достоверное снижение риска смерти от прогрессирования ХНК на 29% в группе эналаприла. В группе лечения: достоверное снижение риска общей смертности на 16% в группе эналаприла; увеличение продолжительности жизни у больных, получавших эналаприл, составило 0,4 года в сравнении с плацебо. Стоимость лечения одного пациента в группе эналаприла была на 720 US$ в год меньше, чем в группе плацебо (в основном за счет уменьшения числа и сроков госпитализаций). Circulation 1995;91:2573-81. TOMHS (АГ, 902 б-х, 4,4 года, 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение ацебутолола, амлодипина, хлорталидона, доксазозина, эналаприла и плацебо. АД снижалось во всех группах, но достоверно больше в группах активной терапии, чем плацебо. Летальность и основные сердечно-сосудистые события были НЕ достоверно выше в группе плацебо, значимых различий между группами активной терапии НЕ выявлено. Arch Intern Med 1997;157:638-48. V-HeFT II (ХНК, 804 б-х, 0,5 - 5,7 лет, 1991 г.) - рандомизированное двойное слепое сравнение эналаприла и комбинации гидралазина с изосорбида динитратом. Достоверное снижение смертности в группе эналаприла (p=0,016) по сравнению с группой гидралазина с изосорбида динитратом. N Engl J Med 1991;325:303-10. ANBP2 (АГ, 6083 б-х, 4,1 года, 2003 г.) - рандомизированное открытое со слепой оценкой конечной точки, сравнение применения эналаприла и диуретиков. Риск сердечно-сосудистых событий или смерти у больных, получавших ингибиторы АПФ, на 11% меньше, чем у принимавших диуретики (р=0.05). Способность эналаприла уменьшать риск осложнений и летального исхода была особенно выражена у мужчин, причем эналаприл уменьшал риск инфаркта миокарда, но не инсульта. Clin Exp Pharmacol Physiol 1997;24:370-3; N Engl J Med 2003;348:583-92. Рамиприл MICRO-HOPE (ИНСД + нефропатия, 3577 б-х, 4 года, 2000 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 2 х 2 факторное. Прием рамиприла достоверно снижал риск микрососудистых расстройств (нефропатия, диализ, ретинопатия) и достоверно уменьшал протеинурию и микроальбуминурию. Lancet 2000;355:253-9. AIRE (ИМ + ХНК, 2006 б-х, 15 мес., 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение рамиприла и плацебо. Достоверное снижение риска общей смертности на 27% в группе рамиприла. Снижение риска внезапной смерти на 30% и смерти от сосудистой недостаточности на 18% в группе рамиприла. Снижение смертности достоверно проявилось к 30 дню ИМ. Eur Heart J 1997;18:41-51. AIREX (ИМ + ХНК, 603 б-х, 3 года, 1997 г.) - ретроспективное контролируемое сравнение групп больных, получавших рамиприл или плацебо через 3 года после начала исследования AIRE. Достоверное снижение риска общей смертности на 36% в группе больных, принимавших рамиприл непосредственно после ИМ. Lancet 1997;349:1493-7. CARE (АГ, 11100 б-х, 8 нед., 1996 г.) - открытое исследование без контрольной группы. Рамиприл достоверно снижает систолическое и диастолическое АД, несколько лучше у пожилых, несколько хуже у негроидов. Рамиприл достоверно снижает АД у больных изолированной систолической АГ. Побочные эффекты встречались редко: кашель - у 3%. Clin Ther 1996;18:658-70. DIAB-HYCAR (ИНСД, 4000 б-х, 3 года, не окончено) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение применения рамиприла и плацебо. Diabetologia 1996;39:1662-7. HOPE (ССЗ, 9541 б-х, 4,5 года, 2000 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах 2 х 2 факторное сравнение рамиприла, витамина Е, их комбинации и плацебо. Достоверное снижение риска общей смертности на 17%, смертности от ССЗ на 25%, ИМ на 20%, инсульта на 32% в группе рамиприла. Различий в событиях между группами витамина Е и плацебо НЕ выявлено. Исследование в группе рамиприла было остановлено на 6 мес. раньше из-за явного преимущества рамиприла в снижении ИМ, инсультов и смертности от ССЗ. N Engl J Med 2000;342:154-60. HYCAR (АГ, 115 б-х, 6 мес., 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение рамиприла в дозах 1,25 мг/сут, 5 мг/сут и плацебо. Через 6 мес. масса миокарда ЛЖ достоверно увеличилась в группе плацебо и достоверно уменьшилась в группах рамиприла, причем большее снижение было в группе с большей (5 мг/сут) дозой рамиприла. Arch Mal Coeur Vaiss 1995;88 Special issue 2:35-42. LORAMI (ИБС, 346 б-х, 6 мес., 1999 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение рамиприла в дозах 1,25 мг/сут, 5 мг/сут и плацебо. Значимый антиишемический эффект рамиприла отмечался у больных со снижением АД более, чем на 20 мм рт. ст. Эффект рамиприла на снижение АД - дозозависимый. Достоверных различий между основными группами по продолжительности и локализации депрессии ST сегмента НЕ получено. Eur Heart J 1999;20 Suppl:93. PLUR (АГ, 1298 б-х, 4,7 лет, 2000 г.) - рандомизированное в параллельных группах сравнение рамиприла в группах офисного или амбулаторного измерения АД. Общая смертность и сердечно-сосудистые события были достоверно чаще в группе офисного измерения АД. J Hum Hypertens 2000;14:435-40. RACE (АГ, 193 б-х, 6 мес., 1995 г.) - рандомизированное открытое со слепой конечной точкой сравнение рамиприла и атенолола. Систолическое и диастолическое АД достоверно снижалось в обеих группах. Достоверное урежение ЧСС было только в группе атенолола. Значимое снижение массы миокарда ЛЖ было в группе рамиприла. J Hypertens 1995;13:1325-34. REIN (недиабетическая нефропатия + протеинурия, 352 б-х, 2 + 3 года, 1999 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое (2 года), затем открытое (3 года) сравнение рамиприла и плацебо. Частота снижения клубочковой фильтрации была достоверно меньше в группе рамиприла. Через 1 мес. в группе рамиприла достоверно снизилась протеинурия, что продолжалось в течение всего исследования. Необходимость трансплантации почек и диализа была значимо ниже в группе рамиприла. Прогрессирование к финальным стадиям почечной недостаточности и к явной протеинурии было достоверно чаще в группе плацебо, чем в группе рамиприла. Протеинурия достоверно снизилась на 13% в группе рамиприла и значимо возросла на 15% в группе плацебо. J Am Soc Nephrol 1999;10:997-1006. SECURE (ССЗ, 753 б-х, 4 года, 1999 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 3 х 2 факторное сравнение рамиприла, витамина Е и плацебо. Толщина интимы и медии была достоверно ниже в группе рамиприла. Circulation 1999;100 Suppl I:I-185. HEART (ИМ, 352 б-х, 14 и 90 дней, 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение низких доз рамиприла (0,625 мг/сут) с 1 по 90 день, высоких доз рамиприла (10 мг/сут) с 1 по 90 день (начиная с 1,25 мг/сут) и плацебо с 1 по 13 день с последующим (с 14 по 90 день) приемом рамиприла (10 мг/сут). Из-за малого числа больных достоверных различий НЕ получено. Имелась тенденция к улучшению функции ЛЖ, наиболее выраженная в группе приема рамиприла с 14 дня, хотя именно в этой группе ранее других начинался прием 10 мг/сут рамиприла. Circulation 1997;95:2643-51. Каптоприл CCS-1 (ИМ, 13634 б-х, 4 нед., 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое. Статистически НЕ достоверное снижение смертности в группе каптоприла (р=0,3). Lancet 1995;345:686-7. ELITE (ХНК, 722 б-х, 48 нед., 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое контролируемое в параллельных группах сравнение лозартана и каптоприла. Достоверное снижение смертности от ХНК на 32% и смертности от всех причин на 46% в группе лозартана. Lancet 1997;349:747-52. ELITE II (ХНК, 3152 б-х, 1,5 года, 2000 г.) - рандомизированное двойное слепое контролируемое в параллельных группах сравнение лозартана и каптоприла. Значимых различий в общей и сердечно-сосудистой смертности НЕ получено. Lancet 2000;355:1582-7. Hy-C (ХНК, 117 б-х, от 1 до 15 мес., 1992 г.) - рандомизированное открытое сравнение каптоприла и гидралазина. Достоверное снижение летальности в группе каптоприла, в основном за счет снижения внезапной смерти. J Am Coll Cardiol 1992;19:842-50. CAPPP (АГ, 10985 б-х, 6,1 лет, 1994 г.) - рандомизированное открытое в параллельных группах со слепой конечной точкой сравнение каптоприла и комбинации бета-блокатора с мочегонным. Достоверных различий с летальности от ССЗ и частоте ИМ НЕ выявлено. Встречаемость инсульта была достоверно выше в группе каптоприла. Lancet 1999;353:611-6. CATS (ИМ, 298 б-х, 1 год, 1994 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение каптоприла и плацебо. Случаи ХНК, аритмии и дилатации левого желудочка встречались достоверно реже в группе каптоприла. Также в группе каптоприла был достоверно меньше размер инфаркта (по уровню активности ферментов). Eur Heart J 1994;15:898-907. ESTIC (ХНК, 548 б-х, 3 года, не окончено) - рандомизированное открытое контролируемое сравнение применения каптоприла и дигоксина. Предварительный результат у 111 б-х НЕ показал достоверных различий в летальности в течение 1 года. J Heart Failure 1993;1 Abstract Suppl:abstract 187. HDS (АГ + ИНСД, 1148 б-х, 8,4 лет, 1998 г.) - рандомизированное контролируемое сравнение каптоприла и атенолола. Обе группы НЕ отличаются по степени снижения риска макроваскулярных конечных точек. Diabetologia 1995;39:1554-61. ISIS-4 (ИМ, 58050 б-х, 5 нед., 1995 г.) - рандомизированное частично плацебо-контролируемое, частично открытое 2 х 2 х 2 факторное. Параллельно сравнивали каптоприл и плацебо, изосорбида 5-мононитрат и плацебо, внутривенное введение магнезии и открытый контроль. Достоверно снизилась летальность к 5 неделе и к 1 году в группе каптоприла. Применение мононитрата и магнезии на смертность НЕ влияло. Lancet 1995;345:669-85. MHFT (ХНК, 170 б-х, 2,7 лет, 1992 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение каптоприла и плацебо. Достоверных различий в летальности НЕ получено. В группе каптоприла ХНК достоверно реже и медленнее прогрессировала до IV класса NYHA. Эффективность каптоприла была лучше у б-х с I - II классом NYHA, чем с III. Br Heart J 1992;67:289-96. OPTIMAAL (ИМ + ХНК, 5000 б-х, продолжительностью до 937 смертей, не окончено) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение каптоприла и лозартана. Am J Cardiol 1999;83:477-81. PRACTICAL (ИМ, 225 б-х, 12 мес., 1994 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение эналаприла, каптоприла и плацебо. Выживаемость на 90 день и к 1 году была достоверно выше ТОЛЬКО в группе эналаприла. Применение ингибитора АПФ (эналаприла или каптоприла) приводило к достоверному увеличению фракции выброса ЛЖ и уменьшению дилатации ЛЖ. Am J Cardiol 1994;73:1180-6. SAVE (ИМ, 2231 б-х, 42 мес., 1994 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение каптоприла и плацебо у больных ИМ с фракцией выброса менее 40%, но без признаков ХНК. Достоверное снижение риска смерти от всех причин на 19%, риска повторного ИМ - на 25%, риска смерти от повторного ИМ - на 32%, риска развития всех сердечно-сосудистых событий - на 14%. Circulation 1994;90:1731-8. Syst-China (изолированная систолическая АГ, 2394 б-х, 2 года, 1998 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение комбинации нитрендипина с каптоприлом и плацебо. Достоверное снижение инсульта на 38%, летальности от инсульта на 58%, общей летальности и летальности от ССЗ на 39% в группе нитрендипина с каптоприлом. J Hum Hypertens 1998;16:1823-9. CAPTIN (ИМ, 1993 г.) - J Am Coll Cardiol 1993;21:371A. ECCE (ИМ, 1993 г.) - Herz 1993;18:424-9. Лизиноприл ALLHAT (АГ + гиперхолестеринемия, 42418 б-х, 4,9 лет, 2002) - рандомизированное двойное слепое сравнение хлорталидона, амлодипина, лизиноприла и доксазозина. В феврале 2000 г. комитет по безопасности прервал применение доксазозина в исследовании в связи с достоверно большей частотой развития сердечно-сосудистых событий, в частности, застойной сердечной недостаточности, по сравнению с таковыми при других схемах лечения. JAMA 2000;283:1967-75. Группы лизиноприла, амлодипина и хлорталидона НЕ отличались по частоте фатальной ИБС, нефатального ИМ, общей смертности, частоте всех случаев ИБС, поражения периферических артерий, рака или терминальной стадии почечной патологии. В группе амлодипина риск развития сердечной недостаточности на 38% выше, чем в группе хлорталидона. В группе лизиноприла был на 15% выше риск инсульта и на 10% - всех сердечно-сосудистых заболеваний. JAMA 2002;288:2981-97, 3039. STOP-Hypertension 2 (АГ, 6614 б-х, 4,5 года, 1999 г.) - рандомизированное открытое со слепой конечной точкой (PROBE дизайн) проспективное. Сравнивали бета-блокаторы в комбинации с диуретиками ( 2213 б-х: метопролол, атенолол или пиндолол в комбинации с гидрохлортиазидом и амилоридом), кальциевые блокаторы (2196 б-х: фелодипин или исрадипин) и ингибиторы АПФ (2205 б-х: эналаприл или лизиноприл). Достоверных различий в частоте смертельных сердечно-сосудистых событий, инсульта, инфаркта и другой сосудистой летальности НЕ получено. Lancet 1999;354:1751-6. APTH (АГ, 400 б-х, 1 год, не окончено) - рандомизированное двойное слепое первые 6 мес.), далее - открытое, ступенчатое титрование лизиноприла до достижения целевого уровня АД, затем удвоение дозы лизиноприла, затем присоединение гидрохлортиазида, затем присоединение амлодипина. Сравнение амбулаторного и стандартного измерения АД. Acta Cardiol 1996;51:243-51. ATLAS (ХНК, 3164 б-х, 39 - 58 мес., 1999 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах открытое сравнение низких доз лизиноприла и двойное слепое - высокой дозы лизиноприла и плацебо. Достоверное снижение комбинированного риска смерти и госпитализации на 12% в группе высокой дозы лизиноприла в сравнении с группой низких доз лизиноприла. Eur Heart J 1999;20 Suppl:93. CALM (АГ + ИНСД, 199 б-х, 24 нед., 2000 г.) - рандомизированное в параллельных группах сравнение кандесартана, лизиноприла и их комбинации. Применение комбинации кандесартана с лизиноприлом уменьшает отношение альбумина мочи к креатинину. Достоверных различий между группами НЕ получено. BMJ 2000;321:1440-4. EUCLID (ИНСД + нефропатия + ретинопатия, 530 б-х, 2 года, 1998 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение лизиноприла и плацебо. Достоверное снижение экскреции альбумина на 18,8% и достоверное уменьшение наличия микроальбуминурии на 49,7% в группе лизиноприла в сравнении с плацебо. Достоверно меньшее прогрессирование ретинопатии хотя бы на 1 уровень по 5-ти уровневой шкале в группе лизиноприла. Lancet 1998;351:28-31. SAMPLE (АГ, 206 б-х, 13 мес., 1998 г.) - открытое исследование без контрольной группы. Применялся лизиноприл или его комбинация с гидрохлортиазидом при недостаточном контроле. Снижение индекса массы миокарда ЛЖ в процессе лечения достоверно коррелирует со снижением АД при суточном мониторировании АД и не коррелирует с снижением АД при клиническом измерении. Hypertension 1998;32:424-9. THOP (АГ, 400 б-х, 1 год, не окончено) - рандомизированное в параллельных группах сравнение применения лизиноприла (допустима комбинация с хлорталидоном), амлодипина и атенолола (пациентам с противопоказаниями к применению ингибиторов АПФ). Blood Press Monit 1998;3 Suppl 1:S29-35. GISSI-3 (ИМ, 18895 б-х, 6 нед. и 6 мес., 1996 г.) - рандомизированное открытое контролируемое многофакторное сравнение тринитроглицерина (4731 б-х), лизиноприла (4713 б-х), их комбинации (4722 б-х) и контрольной группы (4729 б-х). Достоверное снижение общей смертности и комбинированных конечных точек в группах лизиноприла и его комбинации с тринитроглицерином. Между больными, принимавшими и не принимавшими тринитроглицерин, различий в летальности НЕ выявлено. J Am Coll Cardiol 1996;27:337-44. Фосиноприл ESPIRAL (ХПН + АГ, 250 б-х, 3 года, не окончено) - рандомизированное открытое сравнение фосиноприла и нифедипина SR. Nefrologia 1995;15:464-75. FEST (ХНК, 245 б-х, 12 нед., 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение фосиноприла и плацебо. Летальность в обеих группах достоверно НЕ отличалась. В группе фосиноприла достоверно снизилась госпитализация и увеличилась толерантность к физическим нагрузкам (ВЭМ). Eur Heart J 1995;16:1892-9. FOPS (АГ, 757 б-х, 12 нед., 1997 г.) - открытое исследование без контрольной группы. Фосиноприл эффективно понижает АД у 70% больных. Am J Hypertens 1997;10:255S-61S. FACET (АГ + ИНСД, 380 б-х, 3,5 лет, 1998 г.) - рандомизированное открытое в параллельных группах сравнение фосиноприла и амлодипина. Достоверное снижение комбинированного риска ИМ, инсульта и госпитализации в группе фосиноприла (р=0,03). Circulation 1993;88:492-501. FAMIS (ИМ, 285 б-х, 2 года, 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение фосиноприла и плацебо. Достоверное снижение риска смерти от прогрессирования ХНК на 34,7% в группе фосиноприла (р=0,04). Достоверное снижение риска смерти и развития ХНК на 29,1% в группе фосиноприла у б-х без ХНК (р=0,04). Am J Hypertens 1997;10:247S-54S. PHYLLIS (атеросклероз сонных артерий, 400 б-х, 3 года, не окончено) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое (три плацебо) многофакторное сравнение гидрохлортиазида, фосиноприла, комбинации гидрохлортиазида с правастатином и комбинации фосиноприла с правастатином. Am J Hypertens 1997;10:223-9S. Трандола- прил DAVIT III (ИМ с ХНК, ? б-х, 6 мес., не окончено) - рандомизированное плацебо-контролируемое сравнение трандолаприла, трандолаприла с верапамилом и плацебо. Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:301-7. PEACE (ИБС, 8100 б-х, 4 года, не окончено) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение применения трандолаприла и плацебо. Am J Cardiol 1998;82:25H-30H. INVEST (ИБС +АГ, 27000 б-х, 2 - 3 года, не окончено) - рандомизированное в параллельных группах сравнение верапамила или комбинации верапамила с трандолаприлом и атенолола или комбинации атенолола с гидрохлортиазидом. J Am Coll Cardiol 1998;32:1228-37. TRACE (ИМ, 1749 б-х, 24 - 50 мес., 1996 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение трандолаприла и плацебо. Достоверное снижение общей летальности в группе трандолаприла. Значимое снижение риска смерти от ССЗ, внезапной смерти и прогрессирования ХНК в группе трандолаприла. Риск повторного ИМ НЕ отличался в обеих группах. Am Heart J 1996;132:235-43. Спираприл CASSIS (ХНК, 248 б-х, 12 нед., 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение спираприла, эналаприла и плацебо. Достоверное снижение смертности от ССЗ в группах спираприла и эналаприла. Eur J Clin Pharmacol 1995;49:95-102. Зофеноприл SMILE (ИМ, 1556 б-х, 6 нед. + 1 год, 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение зофеноприла и плацебо. Достоверное снижение риска смерти на 25%, риска развития тяжелой ХНК на 46% в группе зофеноприла. Значимое снижение риска смерти через 1 год на 29% в группе зофеноприла. N Engl J Med 1995;332:80-5. Беназеприл AIPRI (ХПН, 583 б-х, 36 мес., 1999 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое. Достоверное снижение риска ХПН на 38% и риска удвоения уровня креатинина на 53% в группе беназеприла. J Cardiovasc Pharmacol 1999;33 Suppl 1:S16-20. Квинаприл ACCEPT (АГ, 3742 б-х, 6 мес., 1994 г.) - открытое исследование без контрольной группы. Квинаприл эффективно снижает АД и имеет мало побочных действий. Clin Ther 1994;16:838-53. QUIET (ИБС, 1750 б-х, 3 года, 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение квинаприла и плацебо. Различий в частоте ишемических событий и рестенозов (по данным коронарографии) между группой квинаприла и плацебо НЕ выявлено. J Am Coll Cardiol 1997;29 Suppl A:418A. TREND (ИБС, 129 б-х, 6 мес., 1996 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение квинаприла и плацебо. Достоверно увеличился ответ венечных артерий на интракоронарное введение ацетилхолина на 12,1% в группе квинаприла (т.е. эндотелиальная функция улучшилась). Circulation 1996;94:258-65. Периндоприл HYVET (АГ, 2100 б-х, 5 лет, не окончено) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение индапамида в комбинации с периндоприлом и плацебо. Drugs Aging 2001;18:151-64. EUROPA (ИБС, 10500 б-х, 3 года, не окончено) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение периндоприла и плацебо. Eur Heart J 1998;19 Suppl J:J56-60. PROGRESS (инсульт, 6105 б-х, 3,9 лет, 2001 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение периндоприла, его сочетания с индапамидом и плацебо. Достоверное снижение риска повторного инсульта на 28% в группе комбинации периндоприла с индапамидом. Монотерапия периндоприлом НЕ снижает риск повторного инсульта. Lancet 2001;358:1033-41. PROTECT (АГ, 800 б-х, 2 года, не окончено) - рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнение периндоприла и гидрохлортиазида. Am J Cardiol 1995;76:50E-4E. PUTS (АГ, 480 б-х, 6 нед., 1993 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение периндоприла и плацебо. Депрессия сегмента ST была достоверно меньше через 6 нед. в группе периндоприла. Диастолическое АД значимо больше снижается в группе периндоприла. Am J Cardiol 1993;71:32E-7E. Делаприл GLANT (АГ, 1936 б-х, 12 мес., 1995 г.) - открытое сравнение делаприла и дигидропиридиновых кальциевых блокаторов. Значимых различий в частоте сосудистых событий НЕ выявлено. Делаприл достоверно лучше понижает АД, чем дигидропиридины. Делаприл достоверно чаще прекращали принимать из-за побочных эффектов, чем дигидропиридины. Hypertens Res 1995;18:235-44.   Цилазаприл MARCATOR (ИБС, 1436 б-х, 6 мес., 1996 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение применения после успешной баллонной ангиопластики венечных артерий цилазаприла и плацебо. В двух группах достоверных различий НЕ выявлено. J Am Coll Cardiol 1996;27:1-7. MERCATOR (ИБС, 693 б-х, 6 мес., 1994 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение применения после успешной баллонной ангиопластики венечных артерий цилазаприла и плацебо. В двух группах достоверных различий НЕ выявлено. Am Heart J 1994;127:483-94. Моэксприл MADAM (АГ в постменопаузе, 93 б-х, 8 нед., 1999 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение моэксприла и нитрендипина. Достоверных различий НЕ выявлено. Eur J Clin Pharmacol 1999 May;55(3):185-9.

Следующие две таблицы (табл. 7 и 8) посвящены качественной характеристике Trials по ингибиторам АПФ. В таблице 7 все исследования с "твердыми" конечными точками поделены на доказанные и не доказанные, т.е. с отсутствием достоверных различий или отрицательными результатами.

Таблица 7. Качественная характеристика ингибиторов АПФ по завершенным положительным и отрицательным Trials с "твердыми" конечными точками (смерть, инфаркт миокарда, инсульт и т.д.) (22).

Название лекарственного средства Trials с достоверными доказательствами Число больных в них Trials с отсутствием достоверных различий или отрицательными результатами Число больных в них рамиприл AIRE AIREX CARE DIAB-HYCAR HOPE MICRO-HOPE PLUR REIN SECURE 2006 603 11100 4000 9541 3577 1298 352 732 HEART 352 эналаприл ANBP2 ABCD CONSENSUS CASSIS NETWORK SOLVD V-HeFT-II PRACTICAL 6083 950 253 248 1532 6796 804 225 CONSENSUS-II RESOLVD STOP-Hypertension 2 6090 768 2205 каптоприл CATS Hy-C ISIS-4 SAVE SYST-China 298 117 58050 2231 2394 CCS-1 CAPPP ESTIC MHFT PRACTICAL 13634 10985 548 170 225 лизиноприл ATLAS EUCLID GISSI-3 3164 530 18895 ALLHAT STOP-Hypertension 2 42418 2205 трандолаприл TRACE 1749     зофеноприл SMILE 1156     спираприл CASSIS 248     фосиноприл FAMIS FACET 285 380 FEST 308 цилазаприл     MARCATOR MERCATOR 1436 693 периндоприл     PROGRESS 6105 квинаприл     QUIET TREND 1750 129

Два последующих рисунка (рис. 1 и 2) иллюстрируют табл. 7.

Рис. 1. Баланс числа доказанных и не доказанных Trials для каждого ингибитора АПФ (из числа Trials с полученными доказательствами по "твердым" конечным точкам вычтены Trials, в которых тоже изучались "твердые" точки, но доказательства получены не были или был получен отрицательный результат).

Рис. 2. Баланс числа больных в доказанных и не доказанных исследованиях ингибиторов АПФ с "твердыми" конечными точками (вверх отложено число больных в доказанных исследованиях, вниз - в не доказанных или отрицательных исследованиях). Названия препаратов перечислены в порядке уменьшения баланса (разницы положительных и отрицательных).

В таблице 8 указаны только Trials с достоверными доказательствами по "твердым" конечным точкам. Все Trials в этой таблице разделены на различные показания к применению ингибиторов АПФ по условиям проведения исследований.

Таблица 8. Качественная характеристика иАПФ по завершенным положительным Trials с "твердыми" конечными точками (смерть, инфаркт миокарда, инсульт и т.д.) в отношении различных показаний к их применению (22).

Название Показания к назначению иАПФ и Trials с твердыми доказательствами АГ ХНК ИБС/ИМ ИНСД ХПН Инсульт Рамиприл HYCAR PLUR AIRE AIREX AIRE AIREX HEART HOPE LORAMI SECURE DIAB-HYCAR HOPE MICRO-HOPE MICRO-HOPE REIN HOPE Эналаприл ANBP2 ABCD CONSENSUS CASSIS NETWORK SOLVD V-HeFT-II PRACTICAL ABCD     Лизиноприл   ATLAS GISSI-3 EUCLID EUCLID   Каптоприл Syst-China Hy-C CATS ISIS-4 SAVE       Фосиноприл FACET   FAMIS FACET     Трандола- прил   TRACE TRACE       Спирапирил   CASSIS         Зофеноприл     SMILE       Беназеприл         AIPRI   Квинаприл             Периндоприл             Моэксприл             Цилазаприл             Делаприл

Право делать выводы из представленного материала принадлежит читателю. Таким образом, врач с учетом особенностей различных ингибиторов АПФ может максимально индивидуализировать их выбор, назначая наиболее подходящие и наиболее изученные препараты в каждом конкретном случае.

Список литературы:

1. РЛС Энциклопедия лекарств. Изд. 10, перераб., доп. / Под ред. Машковского М.Д. - М.: "РЛС-2003", 2002 - 1438 с.
2. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. - СПб.: СОТИС, 1995. - С. 243-53.
3. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова Н.Е., Шатунова И.М. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов. Consilium Medicum 2000;2:3.
4. Алперт Дж., Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда: Пер. с англ. - М.: Практика, 1994. - 255 с.
5. Шустов С.Б., Баранов В.Л., Яковлев В.А., Карлов В.А. Артериальные гипертензии. - СПб: "Специальная Литература", 1997. - 320 с.
6. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. - М.: МЦ УДП РФ, 1997. - С. 293-302.
7. Yusoff K, Razak TA, Yusof N, Rafee NM. Comparative efficacy of perindopril and enalapril once daily using 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Int J Clin Pract:1999;53(4):240-50.
8. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Finardi G, Folino P, Gambassi G, Malini P, Marchesi E, Muiesan ML, Semplicini A, Pessina AC. Perindopril versus captopril: efficacy and acceptability in an Italian multicenter trial. Am J Med 1992;27(92):79S-83S.
9. Cleland JG, Thygesen K, Uretsky BF, Armstrong P, Horowitz JD, Massie B, Packer M, Poole-Wilson PA, Ryden L. Cardiovascular critical event pathways for the progression of heart failure; a report from the ATLAS study. Eur Heart J 2001;22(17):1601-12.
10. Lan L, Di Nicolantonio R, Bramich C, Morgan TO. Brief treatment of SHR with an ACE inhibitor fails to cause long-term normotension but markedly increases mortality. Clin Exp Pharmacol Physiol 1995;12(22;Suppl. 1):S345-S346.
11. Сводный прайс-лист: Лекарственные средства. // Фарминдекс: 2002 35:74-203.
12. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. / Под ред. Моисеева В.С. - М.: "Фортэ АРТ", 2000. - 208 с.
13. Карпов Ю.А. Результаты исследования PROGRESS: предупреждение повторного мозгового инсульта с помощью периндоприла. РМЖ 2001;13:14.
14. Komajda M. Cardiac insufficiency: what treatment? What dose? For which patients? Converting enzyme inhibitors and diuretics. Arch Mal Coeur Vaiss 2000;93(Spec No 2):13-6.
15. Staessen JA, Bieniaszewski L, Buntinx F, Celis H, Obrien ET, van Hoof R, Fagard R. The trough-to-peak ratio as an instrument to evaluate antihypertensive drugs. The APTH Investigators. Ambulatory Blood Pressure and Treatment of Hypertension Trial. Hypertension 1995;12(26;6 Pt 1):942-9.
16. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А. Современные аспекты клинического применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. - М.: РГМУ, 1999. - 48 с.
17. Heart Outcomes Prevention Evaluation (НОРЕ) Study investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9.
18. Heart Outcomes Prevention Evaluation (НОРЕ) Study investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patient. New Engl J Med 2000;342:145- 53.
19. Рекомендации 1999 г. по лечению артериальной гипертензии международного общества по вопросам артериальной гипертензии и всемирной организации здравоохранения. - Артериальная гипертензия 1999;5(2):10.
20. Лавин Н. Эндокринология: Пер. с англ. - М.: Практика, 1999. - 1128 с.
21. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. - М.: РГМУ, 1998. - С. 38-47.
22. What's what: a guide to acronyms for cardiovascular trials. - Molndal: Sweden, 2001. - 663 p.
23. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 2. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2001. - С. 10-125.
24. Справочник ВИДАЛЬ (Лекарственные препараты в России: справочник). - М.: АстраФармСервис, 2002 - 1488 с.

Ссылки на Trials приведены в сводной таблице 6 по тексту.