Урогенитальные инфекции, передаваемые половым путем, и
заболевания репродуктивной системы: эпидемиология, клиника, терапия
А. А. Халдин *, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Чистик **, кандидат медицинских наук, доцент
* ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова, Москва ** Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ»,
Самара
Современная история так называемой «малой урологии» за достаточно короткое
время прошла несколько этапов, в результате которых проблема инфекций,
передаваемых половым путем (ИППП), приобрела не только медицинский, но и
социально значимый характер.
В первую очередь это относится к возбудителям «нового
поколения», или «второй генерации», — Chlamydia trachomatis и Ureaplasma
urealyticum. По мнению В. В. Делекторского, они являются новыми не в силу того,
что недавно появились, а по той причине, что разработка и совершенствование
методов их диагностики лишь недавно привели к пониманию роли этих инфекций в
патологии человека [6].
Действительно, после выделения из урогенитального тракта B. Jones
в 1949 г. Ch. trachomatis [6] и M. Shepard в 1954 г. U. urealyticum [12], с
последующим установлением их роли в развитии «негонококковых уретритов»,
масштабность заболеваемости ими оставалась недооцененной до конца 70-х годов
прошлого века — времени появления высокочувствительных и достоверных тестов
идентификации возбудителей — прямой иммунофлуоресценции (ПИФ) и реакции непрямой
иммунофлуоресценции (РНИФ).
Уже первые клинико-эпидемиологические исследования позволили
констатировать, что частота встречаемости урогенитального хламидиоза и
уреаплазмоза крайне высока. Так, например, Ch. trachomatis была обнаружена у
51–57% пациентов с негонорейными уретритами (НГУ) в США, 40–58% в Англии, 56,3%
во Франции и 58,3% в СССР. U. urealyticum, как причина воспаления уретры
негонококковой природы, в разных странах была выделена у 10–40% больных [9].
Более того, уже тогда было отмечено преобладание этих возбудителей в структуре
других ИППП. По разным оценкам, соотношение гонореи и НГУ в разных регионах
составляло 1:2, 1:3 [6].
Следует отметить, что подобная тенденция сохранилась и в
настоящее время. В частности, по данным нашей кафедры, частота встречаемости
урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза составляет примерно 70%, а на долю
гонореи и трихомониаза приходится менее 30% случаев. Если при этом учесть, что
только по официальной статистике, например, в России регистрируется более
500 000 больных с хламидийной и уреаплазменной инфекцией, то следует признать,
что эпидемиологическая обстановка по этим возбудителям группы ИППП крайне
неблагоприятна [2, 4].
Выявление такой высокой повсеместной заболеваемости Ch.
trachomatis и U. urealyticum, с одной стороны, было с тревогой воспринято
экспертами ВОЗ, которые еще в 1981 году пришли к заключению, что «наблюдается
резкое увеличение числа инфекционных заболеваний, передающихся половым путем, во
всех регионах земного шара». С другой стороны, это привело к более пристальному
изучению роли этих инфекций в патологии органов малого таза, многие из которых
могут являться причиной бесплодия. Для этого был ряд предпосылок, например то,
что в клинической картине практически всех воспалительных заболеваний
репродуктивной сферы присутствуют явления «неспецифического» уретрита.
Проведенные за последние 20–30 лет исследования позволили
оценить значительную роль ИППП и, в первую очередь, Ch. trachomatis и U.
urealyticum как причины развития вторичного бесплодия, формирующегося в
результате воспалительных процессов в органах репродуктивной системы. Спектр
осложнений вышеперечисленных инфекций достаточно широк. Однако с позиции
репродуктивного здоровья наиболее значимыми представляются эпидидимит и
простатит у мужчин, а у женщин — сальпингит, сальпингоофорит и пельвиоперитонит.
Вместе с тем у женщин хроническое течение хламидиоза и уреаплазмоза может
привести к развитию внематочной беременности, нарушению менструального цикла или
послужить причиной перинатального инфицирования плода [1, 5, 7]. Необходимо
также отметить еще один аспект, связанный с поражением хламидиями и уреаплазмами
половых придатков, это снижение потенции и либидо, что в свою очередь также
негативно отражается на репродуктивной функции человека.
По данным разных авторов, осложнения в результате инфицирования
Ch. trachomatis и U. urealyticum, как у мужчин, так и у женщин, могут
наблюдаться в 30–50% случаев [5, 7].
Такая высокая частота развития воспалительных процессов
репродуктивных органов во многом объясняется особенностями клиники НГУ, в
частности частой бессимптомностью течения инфекций. Это, в свою очередь,
обуславливает длительное существование резервуара возбудителей и способствует их
диссеминации с восходящим характером патологических изменений.
По нашим данным, клинические проявления инфекции непосредственно
после инкубационного периода развиваются лишь у 20–30% пациентов. Но даже в этих
случаях симптоматика часто носит стертый характер и не имеет, в отличие от
свежей острой гонореи, своего «клинического лица». Поэтому достаточно часто
пациенты обращаются за помощью уже на стадии развития осложнений (простатиты,
везикулиты и орхиты у мужчин, хронические воспалительные заболевания органов
малого таза у женщин). Следует отметить, что примерно 30–40% всех пациентов с
хламидиозом на момент обращения уже имеют вышеуказанные осложнения, которые
нередко диагностируются впервые. В связи с этим особое значение приобретают
латентные и асимптомные формы хламидиоза и уреаплазмоза, со всеми вытекающими из
этого проблемами — своевременной диагностикой, организацией обследования групп
риска, разработкой и внедрением единых программ консультирования и т. д. [8].
Однако, несмотря на заявленный сегодня приоритет
профилактического начала в борьбе с ИППП, одним из актуальных аспектов проблемы
по-прежнему остается их терапия. При этом следует подчеркнуть, что достаточно
часто мы априори имеем дело не столько с уретритом хламидийной и/или
уреаплазменной природы, сколько с их осложнениями. Поэтому лечение таких больных
должно предусматривать не только этиотропные средства, но и препараты
патогенетической направленности. Вместе с тем надо отметить, что независимо от
остроты, длительности заболевания и наличия осложнений именно антибиотики
являются базисной терапией урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза и
ассоциированных с ними синдромов, так как устраняют триггерный фактор
воспалительного процесса.
Однако антибиотикотерапия НГУ далеко не всегда бывает простой
задачей. Одной из причин этого является постоянное нарастание резистентности
возбудителей к антимикробным препаратам [15]. Развитие устойчивости формируется
по двум основным направлениям. Это хромосомный тип, обусловленный мутациями в
генах, кодирующих ферменты, являющихся «мишенью» антибиотика, или в генах,
стимулирующих выработку собственных ферментов-антагонистов, блокирующих действие
препарата. Второй механизм связан с нарушением проницаемости наружной клеточной
мембраны, в результате которой уменьшается проникновение лекарственного средства
в клетку. Если в результате мутаций возникает устойчивость к конкретному
препарату или к группе сходных по действию, то в случае нарушения транспортных
систем развивается перекрестная резистентность ко всем антибиотикам, для
действия которых необходим их нормальный транспорт в клетку-мишень. К различным
препаратам устойчивость развивается с разной скоростью, однако чаще всего
процент резистентности прямо пропорционален широте и длительности применения
антибиотика.
В связи с вышесказанным, с одной стороны, необходим постоянный
поиск и создание новых антибактериальных препаратов, с другой — соблюдение при
их назначении принципов рациональной фармакотерапии [14, 16].
Наиболее важные положения современной антибактериальной
фармакотерапии можно сформулировать следующим образом:
-
для лечения или профилактики инфекционного заболевания должен использоваться
препарат, к которому наиболее чувствителен возбудитель;
-
фармакокинетика препарата должна обеспечивать его концентрацию в тканях,
достаточную для подавления роста инфекционного агента;
-
антибиотик должен назначаться длительным курсом, в среднетерапевтических
дозах, с соблюдением кратности приема препарата;
-
препарат не должен обладать тяжелыми побочными реакциями.
Одним из наиболее перспективных направлений терапии
урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза представляется применение современных
макролидов и фторхинолонов, в частности джозамицина и моксифлоксацина.
Джозамицин относится к группе макролидов и был выделен из
Streptomyces narbonensis var. josamyceticus. В отличие от большинства других
макролидов, он содержит 16-членное лактонное кольцо и длинную боковую цепь, в то
время как эритромицин, кларитромицин и рокситромицин имеют 14-членное, а
азитромицин — 15-членное лактонное кольцо. Различия химической структуры имеют
важное значение, так как к джозамицину не развивается устойчивость, связанная с
эффлюксом. Таким образом, джозамицин по сути дела следует рассматривать отдельно
от других представителей этого класса антибиотиков [19].
Джозамицин хорошо проникает в клетки и проявляет очень высокую
активность в отношении внутриклеточных патогенов, таких как Мycoplasma hominis,
M. pneumoniae, U. urealyticum, Ch. psittaci, Ch. trachomatis и другие.
В клинических исследованиях активность джозамицина изучалась
более чем у 35 000 больных, в том числе и при урогенитальном хламидиозе и
уреаплазмозе. При этом было показано, что его эффективность, при стандартной
схеме назначения, составила в целом около 97%. Такой высокий этиотропный эффект
препарата при урогенитальных инфекциях объясняется его высокой активностью в
отношении внутриклеточных патогенов, особенно U. urealyticum и М. hominis. По
данным недавно проведенного исследования, 96,7% штаммов U. urealyticum были
чувствительны к джозамицину. При смешанных инфекциях, вызванных U. urealyticum и
М. hominis, джозамицин проявлял активность в отношении 71,4% штаммов этих
возбудителей и превосходил другие макролиды (рокситромицин, азитромицин),
тетрациклины (доксициклин, миноциклин) и некоторые фторхинолоны (спарфлоксацин,
офлоксацин). Клиническая эффективность джозамицина при негонококковом уретрите,
цистите и эпидидимите составила 90–100%. В отличие от других макролидов, в
последние годы не было отмечено роста устойчивости к джозамицину, поэтому его
можно применять в качестве препарата первого ряда при микоплазменных инфекциях
урогенитального тракта [23]. Благоприятный эффект джозамицина был
продемонстрирован также при инфекциях, вызванных несколькими возбудителями и у
мужчин с бесплодием [11].
Немаловажным преимуществом джозамицина является также
возможность его применения у беременных. Тем не менее, назначать препарат при
беременности, особенно в первом триместре, следует осторожно. Имеющийся опыт
применения джозамицина (500 мг три раза в сутки в течение 10 дней) для лечения
урогенитального хламидиоза у женщин со сроком беременности от 19 до 34 недель
свидетельствует, что через три недели после завершения терапии излечение было
отмечено в 100% случаев [3].
Макролиды в целом характеризуются хорошей переносимостью. В
клинических исследованиях нежелательные явления были зарегистрированы всего у
4,9% из 27 090 больных, получавших джозамицин [22]. Чаще всего встречаются
желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, отсутствие аппетита, чувство
переполнения желудка, тенезмы, боли в желудке), значительно реже — аллергические
реакции. Головокружение и головная боль отмечались только в отдельных случаях.
Хинолоны (фторхинолоны) используются в клинической практике
более 40 лет, однако интерес к этой группе возник после появления первого
истинного фторхинолона — норфлоксацина. Его высокая антибактериальная активность
дала основание для разработки новых препаратов этой группы. Сегодня в медицине
достаточно широко используются около 15 антибиотиков производных
6-фторхинолонов.
Следует подчеркнуть, что фторхинолоны в настоящее время являются
одной из наиболее важных групп антибактериальных химиотерапевтических средств,
так как обладают самым широким спектром действия — от «классических»
грамотрицательных и грамположительных бактерий до «атипичных» возбудителей (хламидии,
уреаплазмы). Есть фторхинолоны и с высокой антианаэробной активностью.
Однако клиническое значение фторхинолонов не ограничивается
исключительно широким спектром их антибактериальной активности. Основным
достоинством препаратов этой группы является высокая бактерицидная эффективность
по отношению к инфекциям, устойчивым к другим классам антибиотиков, включая
полирезистентные штаммы. Это обусловлено механизмом их действия, которое
заключается в ингибировании ферментов-топоизомераз (ДНК-гиразы) микробной
клетки, ответственных за процесс репликации ДНК, что естественно ведет к
нарушению жизнедеятельности возбудителя. При этом топоизомеразы клеток человека
практически не подвергаются воздействию антибиотика.
Фторхинолоны относятся к так называемым «тканевым антибиотикам»,
которые при распределении в организме накапливаются преимущественно в тех
органах и тканях, где имеется воспаление, создавая там высокие концентрации
препарата. Это обусловлено тем, что препараты данной группы, наряду с
противомикробным эффектом, обладают умеренной противовоспалительной активностью.
Активизируя клетки макрофагального ряда, они способны проникать в них и при
миграции фагоцитирующих клеток в очаг воспаления поступать туда вместе с ними.
Важным свойством фторхинолонов является постантибиотическое действие, которое
заключается в сохранении антибактериальной активности препаратов после
прекращения их приема. Проникая внутриклеточно, они медленно выводятся из
организма, что обеспечивает длительное сохранение высоких концентраций
антибиотика в крови, а также в других биологических жидкостях, органах и тканях.
Это позволяет назначать фторхинолоны достаточно короткими курсами (7–10 дней)
при кратности их приема один или два раза в сутки [13, 17].
Следует отметить и низкую частоту побочных реакций при
применении фторхинолонов, большинство из которых связано с диспепсическими
расстройствами и не требует прекращения лечения. Однако при заболеваниях
центральной нервной системы, у беременных, а также в педиатрии диапазон их
применения ограничен, и они назначаются в основном по жизненным показаниям.
Необходимо также помнить и о фотосенсибилизирующем эффекте фторхинолонов и
связанных с этим мерах предосторожности, особенно весной и летом.
В настоящее время наиболее перспективным препаратом следует
признать фторхинолон четвертого поколения — моксифлоксацин.
Моксифлоксацин является монофторхинолоном и по химической
структуре несколько отличается от других препаратов своей группы. За счет
введения в хинолиновое кольцо метокси-группы (ОСН3) и циклопропильного радикала
резко возросла активность соединения в отношении грамположительных бактерий и,
что наиболее важно для дерматовенерологов, достигнута максимальная бактерицидная
активность в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов (хламидии,
уреаплазмы). При этом препарат сохранил традиционную для всех фторхинолонов
высокую активность и в отношении грамотрицательных бактерий. Механизм действия
антибиотика заключается в ингибировании ферментов, ответственных за биосинтез
ДНК клетки, — топоизомеразы-2 (ДНК-гираза) и топоизомеразы-4. Благодаря этому
механизму бактерицидный эффект моксифлоксацина проявляется на уровне минимальных
подавляющих концентраций.
Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет не
менее 90%. После однократного применения максимальная концентрация в сыворотке
крови достигается в среднем через 2–3 часа, однако всасывание моксифлоксацина
снижается при одновременном приеме с антацидными препаратами, что следует
учитывать при его назначении. Моксифлоксацин на 40% связывается с белками плазмы
(в основном альбумином) и быстро распределяется по тканям, создавая высокую
бактерицидную концентрацию антибиотика практически во всех системах организма,
поддерживая ее в течение суток. Такая продолжительность действия обусловлена
длительным периодом полувыведения препарата (12–14 часов). Благодаря этому
кратность приема составляет один раз в сутки, что особенно удобно в амбулаторной
практике. Следует отметить хорошую переносимость препарата. По данным
литературы, наблюдение более 5000 пациентов, принимавших моксифлоксацин,
показало, что лишь у 3,8% развились побочные эффекты, потребовавшие отмены
антибиотика [18].
Обобщенные данные зарубежных и отечественных исследователей, а
также собственный опыт говорят об очень высокой клинико-этиологической
эффективности моксифлоксацина при лечении негоноккоковых уретритов.
Так, в одном из первых контролируемых международных исследований
(43 центра из 14 стран) была изучена эффективность 14-дневного курса лечения у
232 женщин, страдающих воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ)
хламидийной природы. Клинический эффект монотерапии моксифлоксацина отмечался у
224 больных (96,6%), бактериологический к концу лечения составил 95,5% [21].
В другом многоцентровом проспективном рандомизированном
исследовании, при терапии моксифлоксацином 275 пациентов с урогенитальным
хламидиозом по схеме 400 мг один раз в сутки в течение 14 дней, клиническая
эффективность была отмечена в 95,9% случаев при этиологическом излечении у 87,5%
больных при первом контрольном обследовании через 5 дней после окончания лечения
[20].
В Центре простатологии Санкт-Петербургской медицинской академии
терапия моксифлоксацином была проведена 34 мужчинам с уретритом и
уретропростатитом, у 19 из которых была диагностирована хламидийная, у 10
уреаплазменная и у 5 смешанная хламидийно-уреаплазменная инфекции. После
проведенного 10-дневного курса лечения и контрольного обследования через две
недели и два месяца после его окончания клинико-бактериологическое излечение
наблюдалось в 94,73% при хламидийной и в 86% при уреплазменной инфекциях [11].
В заключение следует подчеркнуть, что сохраняющаяся
неблагоприятная эпидемиологическая ситуация по заболеваемости ИППП, возможность
развития осложнений со стороны репродуктивной системы убедительно
свидетельствуют в пользу продолжения исследований в этой области, в том числе
совершенствования диагностической базы и терапевтических возможностей. В плане
же имеющихся сегодня антибактериальных средств, одними из наиболее эффективных
средств при урогенитальных инфекциях «второго поколения» являются джозамицин и
моксифлоксацин.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач