Вспомогательные репродуктивные технологии. Проблемы потерь
беременности
Е. Б. Рудакова, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Бесман
ОмГМА, ОЦРМ, Омск
Сегодня вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) и,
прежде всего, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и перенос эмбрионов (ПЭ),
интраплазматическое введение спермaтозоидов (ИКСИ), донорство ооцитов (ДО) из
уникальных для нашей страны превратились почти в рутинные, хотя и продолжают
относиться к высокотехнологичной медицинской помощи.
Техника этих процедур отработана очень детально и с успехом
применяется в центрах ВРТ не только в Москве и Санкт-Петербурге, которые по
праву считаются колыбелью отечественного экстракорпорального оплодотворения, но
и практически во всех крупных городах нашей страны, где открыты
специализированные клиники лечения бесплодия. Это засвидетельствовано в 2009 г.
на XIX ежегодной конференции Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ)
«Репродуктивные технологии сегодня и завтра», которая впервые была проведена в
Восточно-Сибирском регионе (г. Иркутск), а также на прошедшем в Москве в январе
2010 года IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине.
Согласно XIII отчету Регистра центров ВРТ РАРЧ доля циклов,
проведенных в региональных центрах, растет из года в год. Доля московских
центров в общем числе центров России составило 36%; в Москве и Санкт-Петербурге
было проведено 58,2% из всех циклов ВРТ, т. е. практически половина всех циклов
проведена в регионах нашей страны [4].
Широкое внедрение ВРТ, достаточно высокий уровень квалификации в
большинстве Центров репродуктологов и эмбриологов позволили не только увеличить
число циклов, проведенных в целом по стране, но и повысить их эффективность: ЭКО
— до 38%, ИКСИ — до 36,2%, донорство ооцитов — до 46,6% [4].
Но следует признать, что увеличение числа циклов и накопление
врачебного опыта привело к лавинообразному нарастанию информации о проблемах ВРТ,
в т. ч. и во вновь созданных региональных центрах, к которым относится и Омский
центр репродуктивной медицины. Центр был создан в 2006 г. при поддержке уже
известного своими результатами и длительной работой Красноярского центра
репродуктивной медицины, руководства Омской государственной медицинской академии
и, располагаясь на базе Областной клинической больницы, в настоящее время
практически является клиническим. С самых первых циклов, проведенных в Центре, а
ежегодно проводится около 270 циклов, при эффективности программы ЭКО и ПЭ от
37% до 47%, результаты работы анализируются с позиции преодоления возникающих
проблем для повышения эффективности программ.
С нашей точки зрения все проблемы ВРТ условно можно разделить на
две группы:
К проблемам репродуктивного цикла следует отнести:
-
бедный ответ яичников;
-
синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ);
-
осложнения пункции яичников;
-
отсутствие оплодотворения;
-
эктопическую беременность;
-
неудачу программы.
Не все эти ситуации пока фиксируются количественно и отражаются
в ежегодном отчете Регистра центров ВРТ РАРЧ. Однако известно, что например, в
2006–2007 гг. СГЯ, потребовавший госпитализации, выявлялся в пределах 2% случаев
в расчете на все циклы ЭКО, ИКСИ, ДО; осложнения в результате пункции яичников
встречались в 0,1–0,2% случаев, частота эктопических беременностей составила от
0,75% до 0,58% в расчете на циклы и от 2,7% до 1,92% в расчете на все известные
исходы родов [4].
Что касается неудач ВРТ, то ясно пока одно: наступление
беременности во многом зависит от двух составляющих — функционально полноценного
эмбриона на стадии бластоцисты и рецептивности эндометрия, которые по
современным представлениям являются определяющими в достижении оптимальных
условий имплантации, и что многие механизмы, вовлеченные в этот процесс
(гормональные взаимодействия, образование пиноподий, состояние локального
иммунитета, аутоиммунные реакции, комплекс молекулярных и клеточных
взаимодействий, регулируемых пара- и аутокринными факторами, формированиe окна
имплантации), еще не изучены достаточно глубоко [1, 3, 12, 18 и др.].
Вторая группа проблем связана с уже возникшей беременностью.
Полагают, что осложненное течение беременности после ЭКО связано с:
-
повышенной гормональной нагрузкой в связи со стимуляцией суперовуляции;
-
многоплодием;
-
активацией вирусно-бактериальной инфекции (особенно на фоне хронического
эндометрита);
-
плацентарной недостаточностью вследствие недостаточной инвазии трофобласта в
эндометрий и миграции клеток цитотрофобласта в стенки спиральных артерий
[13, 20 и др.].
Большинство исследователей подтверждают, что более 50%
беременных после ЭКО и ПЭ сталкиваются с проблемой невынашивания [6, 13, 20 и
др.]. При этом частота самопроизвольных выкидышей в первом триместре достигает
21%.
Нами совместно с Пилипенко М. А. установлено, что в структуре
эмбрионических потерь ранние эмбрионические потери (с 14 по 21 день после
переноса эмбриона при первоначально положительной реакции на хорионический
гонадотропин человека (ХГЧ) с последующим отрицательным результатом в отношении
эмбриона по ультразвуковым данным) составляют 52%, т. е. более половины
беременностей до 10 недель теряется на самых ранних сроках в период начавшегося,
но не закончившегося успешно процесса имплантации [11, 14, 17].
Логично предположить, что имплантация является наиболее уязвимым
этапом программы ЭКО/ИКСИ и ПЭ как с точки зрения возникновения беременности,
так и ее вынашивания на ранних этапах. Безусловно, во всех случаях отсутствия
или неполноценной имплантации с дальнейшей потерей беременности имеет значение
сочетанное действие различных неблагоприятных факторов, но, видимо, в каждой из
этих разных ситуаций существуют свои ведущие факторы, которые определяют уровень
и степень нарушения процессов, обеспечивающих имплантацию и ее полноценность.
Нами совместно с Полторака Е. В., Лузиным А. А. и Лободой О. А.
проведено комплексное обследование 65 пациенток с сочетанной формой бесплодия,
вступающих в цикл ЭКО и ПЭ [14]. По результатам обследования и их адекватной
статистической обработки было выявлено, что одной из основных причин
несостоявшейся имплантации в программе ЭКО и ПЭ является хронический эндометрит.
Роль хронического эндометрита в бесплодии и невынашивании
беременности достаточно очевидна и изучена многими авторами [13, 19, 20 и др.].
А вот его ведущая роль в неудачах программ ВРТ оказалась несколько неожиданной и
сейчас интенсивно изучается.
Известно, что у больных с бесплодием частота хронического
эндометрита составляет в среднем 9,8%. Среди женщин с верифицированным
хроническим эндометритом в 60,4% случаев диагностируется бесплодие: в 24,8%
случаях первичное бесплодие, в 35,6% — вторичное бесплодие [6]. Около 17%
пациенток с привычным невынашиванием беременности в раннем сроке имеют явные
либо косвенные признаки хронического эндометрита. Ассоциация хронического
эндометрита и привычного невынашивания беременности отмечена в 60,5–86,7% [13,
19, 20]. По нашим данным у данной категории пациенток вне беременности диагноз
хронического эндометрита гистологически верифицирован в 76% случаев, в 85%
случаев наблюдается персистенция условно-патогенных микроорганизмов в
эндометрии. При этом гистологическое исследование выявляет неравномерный фиброз
стромы эндометрия и существенное снижение кровотока из-за редукции капиллярного
русла. При неудачных попытках ЭКО и ПЭ по нашим данным хронический эндометрит
выявляется в 37% случаев [15].
Мы провели иммуногистохимическое исследование эндометрия у
пациенток с неудачами программы ЭКО и ПЭ, с подтвержденным гистологически
хроническим эндометритом. По данным иммуногистохимического исследования
выявлено, что экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов отличается от
таковой в норме. Отмечается смещение пика уровня экспрессии этих рецепторов в
сторону средней и поздней стадий фазы пролиферации, в то время как в нормальном
эндометрии пик приходится на овуляцию. Кроме того, выявлено более раннее
истощение рецепторного аппарата: резкое снижение экспрессии рецепторов с началом
фазы секреции.
Результаты определили возможную причину несостоявшейся
имплантации при хроническом эндометрите — изменение рецепторного аппарата,
которыми можно объяснить нарушение процессов пролиферации функционального слоя
эндометрия, неполноценность и асинхронию (с отставанием желез от стромы)
секреторной трансформации, обусловленные тем, что половые гормоны в этих
условиях не способны обеспечить необходимое циклическое преобразование
эндометрия и тем самым подготовить его к приему бластоцисты [16].
Таким образом, стало понятным, что пациенты, имеющие неудачи
программы ВРТ в анамнезе, должны обязательно обследоваться для исключения
хронического эндометрита. Однако парадокс состоит в том, что при использовании
«золотого стандарта» для постановки диагноза «хронический эндометрит» —
гистологического исследования — необходимо провести инвазивную внутриматочную
процедуру, которая сама является фактором риска развития эндометрита.
Дальнейшие наши исследования показали, что с высокой долей
вероятности диагноз «хронический эндометрит» можно поставить без использования
инвазивных процедур [15, 17]. В качестве диагностического метода было применено
ультразвуковое исследование (УЗИ и допплерометрия сосудов эндометрия) в
сочетании с клиническими данными. Результаты сравнивались с гистологическим
заключением, полученным при исследовании эндометрия у этих пациенток. Мы
определили чувствительность этого клинико-аппаратного метода диагностики,
которая составляет 76%, при специфичности 100%. В наших исследованиях на
основании клинико-аппаратного обследования у 56% пациенток с несостоявшейся
имплантацией в циклах ЭКО был заподозрен хронический эндометрит, который в
дальнейшем морфологически верифицирован в 74% случаев.
Характерным эхографическим признаком хронического эндометрита
явилось изменение структуры эндометрия, что выражается в возникновении в зоне
срединного М-эха участков повышенной эхогенности различной величины и формы с
отдельными участками неправильной формы и сниженной эхогенности. Кроме того, в
полости матки могут определяться пузырьки газа. В базальном слое эндометрия
часто визуализируются гиперэхогенные образования (очаги фиброза, кальциноза).
Нередко определяется расширение полости матки за счет жидкостного содержимого.
При этом в 88% случаев выявляется нарушение гемодинамики в сосудах матки:
несимметричность васкуляризации, снижение конечной диастолической скорости в
маточных артериях, повышение углонезависимых индексов кривых скоростей кровотока
на всех уровнях сосудистого дерева матки.
По нашим данным прегравидарная подготовка пациенток перед
программой ЭКО и ПЭ, у которых ведущей причиной предшествующей неудачи был
определен хронический эндометрит, позволила значительно, до 60%, поднять
эффективность программы ВРТ [16].
В комплекс лечебных мероприятий в этих случаях следует включать
этиотропную антибактериальную и/или противовирусную терапию, лучше в форме
внутриорганного электрофореза; иммуномоделирующую и метаболическую терапию,
эфферентные методы лечения, ФБЛ, фазовую гормонотерапию. Хорошо себя
зарекомендовала методика внутриматочного введения медицинского озона [5, 7, 10,
15, 20].
Ведущей же причиной ранних эмбрионических потерь по нашим данным
явилась патология системы гемостаза, что заставляет обратить пристальное
внимание на ее роль в ранних этапах процесса репродукции [17]. Конечно, многие
вопросы связи тромбофилических нарушений и осложнений беременности уже изучены
[8, 9, 13, 20], но в отношении этой проблемы в контексте программ ВРТ предстоит
еще многое детализировать.
Проведенное нами комплексное обследование пациенток с ранними
эмбрионическими потерями, у которых ведущей причиной потери беременности на
самых ранних этапах после ЭКО и ПЭ была определена патология системы гемостаза,
показало, что изменения в системе гемостаза имели тромбофилическую
направленность и были обусловлены врожденной гематогенной тромбофилией (93,5%) и
приобретенными нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях
(циркуляция волчаночного антикоагулянта зарегистрирована у 27% пациенток). Среди
причин врожденных тромбофилий доминировали мутация гена MTHFR C677T (у 71%
пациенток) и ДНК-тромбогенный полиморфизм PAI-1 (у 64,5% пациенток) [11, 14].
При этом у 90% пациенток наблюдалась активация внутрисосудистого
свертывания крови, умеренная тромбинемия с повышением концентрации растворимых
фибринмономерных комплексов (РФМК) выше порогового значения, у 52% — наличие
внутрисосудистого фибринолиза; у 62% гиперагрегация спонтанная и с индукторами
во всех разведениях [11, 16].
При дальнейших сравнительных исследованиях было показано, что,
на этапе подготовки к программе ЭКО и ПЭ, обследование системы гемостаза и
адекватная коррекция выявленных тромбофилических нарушений позволяет 97,8%
пациенток этой группы, имеющим ведущий фактор риска ранних эмбрионических
потерь, преодолеть эмбрионический порог. Для профилактики ранних эмбрионических
потерь при проведении ЭКО и ПЭ у пациенток с наличием тромбофилии и изменений в
системе гемостаза в сторону патологической активации внутрисосудистого
свертывания крови рекомендуется: назначение эластической и градуированной
компрессии венозного кровотока с помощью компрессионных чулок; назначение
полиненасыщенных жирных кислот (омега-3); фолиевая кислота — 400–800 мг в сутки
(при мутации гена MTHFR C677T и гипергомоцистеинемии); Аспирин — 75 мг 1 раз в
сутки при наличии гиперагрегационного синдрома с периода прегравидарной
подготовки; низкомолекулярные гепарины (НМГ) в профилактической дозе при наличии
тромбинемии без внутрисосудистого фибринообразования, в лечебной дозе — при
сочетании с внутрисосудистым фибринообразованием, при этом следует проводить
УЗИ-УЗДГ (ультразвуковую допплерографию) брахиоцефальных сосудов и дуплексное
исследование вен нижних конечностей.
Наши исследования в этом направлении продолжаются, а все
вышеизложенное приводит к пониманию важного положения, что исходами программ ВРТ
в принципе можно управлять. Но следует подчеркнуть, что хронический эндометрит и
тромбофилии только две из многих проблем, которые уже изучаются во многих
центрах ЭКО и еще будут изучаться обязательно с точки зрения доказательной
медицины для повышения эффективности лечения бесплодного брака методами ВРТ.
Хотя и эти полученные данные могут аргументированно дополнить существующий в
современных регламентирующих документах алгоритм обследования пациенток,
вступающих в программы вспомогательных репродуктивных технологий, а предложенные
схемы коррекции выявленных нарушений — повлиять на исход лечения.
Литература
-
Агаджанова Л. Эндометриальные пиноподии как маркеры имплантации человека //
Пробл. репрод. 2004. № 3. С. 6–11.
-
Акушерство: национальное руководство / Под ред. Э. К. Айламазяна, В. И.
Кулакова, В. Е. Радзинского, Г. Н. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 1200
с. (Серия «Национальные руководства»).
-
Бурлеев В. А., Кузмичев Л. Н., Щетинина Н. С. и др. Состояние молекулярного
имплантационного окна: роль в исходах ЭКО (обзор литературы // Пробл. репрод.
2009. № 6. С. 24–27.
-
Корсак В. С. ВРТ в России. Отчет за 2007 год //Пробл. репрод. 2009. № 6. С.
14–15.
-
Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Серова О. Ф. и др. Лечение
хронического эндомиометрита. Пособие для врачей. М., 2008. 31 с.
-
Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные
технологии / Под ред. Кулакова В. И., Леонова Б. В., Кузмичева Л. Н. М.:
Медицинское информационное агентство, 2005. 592 с.: ил., табл.
-
Лузин А. А. Оптимизация врачебной тактики у пациенток репродуктивного
возраста с аномальными маточными кровотечениями: Автореф. дисс… канд. мед.
наук. Омск, 2009. 22 с.
-
Макаров О. В., Керчелаева С. Б., Озолиня Л. А. Приобретенные и
наследственные факторы тромбофилии в развитии осложнений беременности. М.,
2006. 119 с.
-
Макацария А. Д., Долгушина Н. В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный
синдром и синдром потери плода. М.: Триада-Х, 2008. 80 с.
-
Пекарев О. Г. Лечение острых неспецифических послеабортных метроэндометритов
методом внутриорганного электрофореза и антибиотиков: Автореф. дисс… канд.
мед. наук. Омск, 1994. 22 с.
-
Пилипенко М. А. Значение тромбофилии в формировании ранних эмбрионических
потерь при проведении экстракорпорального оплодотворения и переноса
эмбрионов: Автореф. дисс… канд. мед. наук. Омск, 2009. 22 с.
-
Полетаев А. Б. Иммунофизиология и иммунопатология (избранные главы). М.: ООО
«Медицинское информационное агентство», 2008. 208 с.
-
Ранние сроки беременности (2-е изд., испр. и доп.) / Под ред. В. Е.
Радзинского, А. А. Оразмурадова. М.: Status Praesens, 2009. 480 с.
-
Рудакова Е. Б., Лобода О. А., Полторака Е. В. и др. Патология гемостаза и
хронический эндомиометрит как причина неудач и эмбрионических потерь при
экстракорпоральном оплодотворении // Вестник Уральской медицинской
академической науки. 2008. № 2 (20). С. 59–60.
-
Рудакова Е. Б., Лузин А. А., Богданова О. Н. Хронический эндомиометрит: от
совершенствования диагностического подхода к оптимизации лечения // Лечащий
Врач. 2008. № 10. С. 6–10.
-
Рудакова Е. Б., Полторака Е. В., Лузин А. А. и др. Возможности повышения
результативности вспомогательных репродуктивных технологий // Вестник НГУ.
2009. Т. 7. Вып. 2. С. 20–24.
-
Рудакова Е. Б., Полторака Е. В., Пилипенко М. А., Лобода О. А. Роль
хронического эндометрита и тромбофилии в формировании преэмбрионических и
эмбрионических потерь / Сб. тезисов Всероссийской научно-практической
конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика — платформа женского
здоровья». М., 2009. С. 33–34.
-
Светлаков А. В., Ямакова М. В., Егорова А. Б., Михуткина С. В.
Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных // Пробл.
репрод. 2002. № 2. С. 16–28.
-
Серова О. Ф., Добровольская Т. Б., Зароченцева Н. В. и др. Роль хронического
эндометрита в ранних репродуктивных потерях / Материалы XII Международной
конференции «Репродуктивные потери сегодня и завтра». Чебоксары, 2005. С.
34–36.
-
Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2005. 304 с.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач