Роль изменений микрофлоры кишечника в патогенезе сахарного
диабета 2-го типа и ожирения. Возможные пути коррекции
А. А. Тишкина
Н. В. Ворохобина, доктор медицинских наук, профессор
А. Ю. Барановский, доктор медицинских наук, профессор
СПбМАПО, Санкт-Петербург
По данным Всемирной федерации диабета распространенность
сахарного диабета (СД) в 2010 году составит 285 млн, а к 2030 году — 438 млн,
причем у 85–90% пациентов будет иметь место СД 2-го типа [1].
В настоящее время известно, что в патогенезе СД 2-го типа
важнейшую роль играет ожирение. Так, у пациентов с ожирением I степени риск
развития нарушений углеводного обмена возрастает в 2–5 раз, с ожирением II
степени — в 10 раз, а с ожирением III степени — в 30–40 раз [2].
Жировая ткань играет немаловажную роль в развитии системного
воспаления, стимулируя синтез провоспалительных цитокинов: интерлейкина 6
(ИЛ-6), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), ингибитора активатора
плазминогена 1-го типа (ИАП-1) [3] и инсулинорезистентности (ИР) [4], которые
являются факторами риска СД 2-го типа.
Развитие ожирения связано с нарушениями энергетического баланса
организма, т. е. регуляции потребления, расхода и хранения энергии.
Физиологические процессы, регулирующие вес, включающие периферические сигналы
голода и насыщения, центральное интегрирование поступающей информации,
комплексный ответ органов желудочно-кишечного тракта на прием пищи, являются
предметом многих научных исследований [5, 6, 7, 8, 9].
В норме микрофлора кишечника представляет собой сбалансированную
микроэкологическую систему, сложившуюся в процессе филогенетического развития
человека. Биомасса микробов, заселяющих кишечник человека, составляет примерно
5% его общего веса. В 1 грамме содержимого слепой кишки обнаруживают около 2
млрд микробных клеток (более 500 видов) [10]. Жизненные формы представлены тремя
доменами: эукариоты, археи и значительно преобладающие бактерии. Причем
Bacteroidetes и Firmicutes составляют более 90% всех филотипов бактерий [11].
Нормальная микрофлора важна для поддержания гомеостаза и
взаимодействия организма с окружающей средой, она выполняет защитную,
ферментативную, иммунизирующую, синтетическую, детоксикационную и другие
функции.
Метаболическая активность кишечной микрофлоры облегчает
извлечение энергии из потребляемой пищи и помогает запасать ее в жировой ткани
человека для последующего использования. Индивидуальные различия в способности к
поглощению энергии из питательных веществ объясняют то, что некоторые пациенты с
ожирением не страдают перееданием. Ряд исследователей считает, что кишечная
микрофлора каждого человека имеет свою метаболическую активность и определенные
изменения ее состава могут служить предрасполагающим фактором к развитию
ожирения [12].
В серии экспериментов проводилась пересадка кишечной флоры
безмикробным мышам, выросшим в стерильной среде. В результате наблюдалось
увеличение массы жировой ткани за две недели на 60% без каких-либо изменений в
питании, что сопровождалось развитием ИР, гипертрофией адипоцитов, повышением
уровней лептина и глюкозы в крови [13]. Было установлено, что кишечная
микрофлора влияет на энергобаланс не только за счет эффективного извлечения
энергии из питательных веществ, но и за счет воздействия на гены, регулирующие
ее расход и запасание [14].
Еще в одном исследовании проводилась пересадка безмикробным
мышам кишечной флоры от худых и от толстых мышей. Оказалось, что безмикробные
мыши, которым пересадили кишечную флору от толстых мышей, набирают вес гораздо
быстрее, чем те, кому пересадили флору от худых собратьев [15]. Полученные
данные позволили предположить, что изменения микрофлоры кишечника могут играть
роль в патогенезе ожирения и требуют дальнейшего изучения.
Как было указано выше, ожирение и ИР тесно связаны с хроническим
системным воспалением [16], которое может быть вызвано нарушениями состава
кишечной микрофлоры [17]. Бактериальные липополисахариды (ЛПС) являются
триггерным фактором системного воспаления, способствуя продукции
провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа, ИАП-1. В экспериментах на
мышах было показано, что диета с высоким содержанием жиров приводит к увеличению
концентрации ЛПС в плазме крови вследствие дисбиоза кишечника (преобладания
грамотрицательных микробов). Такая хроническая эндотоксемия способствует
развитию метаболических нарушений, в том числе ожирения, ИР и СД [18].
Предполагают, что ЛПС через CD14-рецепторный аппарат влияют на чувствительность
к инсулину, приводя к развитию этих расстройств [17]. Так, у пациентов с СД 2-го
типа наблюдается более высокий уровень ЛПС, чем у пациентов без диабета [19].
И все-таки какие именно изменения кишечной микрофлоры происходят
при ожирении? При анализе бактериального генома (микробиома) у мышей, страдающих
наследственным ожирением, выявлено резкое снижение в кишечнике доли бактерий из
группы Bacteroidetes по сравнению с обычными мышами, тогда как доля бактерий из
группы Firmicutes, напротив, повышена [20]. Схожие изменения были выявлены и у
людей: при обследовании 12 пациентов с ожирением обнаружено, что в их кишечнике
меньше Bacteroidetes и больше Firmicutes по сравнению с контрольной группой
худых людей. Затем пациентам была предписана низкокалорийная диета с
ограничением жиров или углеводов, а исследователи в течение года следили за
изменениями их кишечной флоры. Оказалось, что диета приводит к значительному
снижению численности Firmicutes и росту численности Bacteroidetes, причем эти
изменения коррелировали со степенью снижения массы тела [21].
Несмотря на то, что Bacteroidetes и Firmicutes являются
доминирующими микроорганизмами в кишечном биоценозе, там также присутствуют
метаногенные археи, среди которых преобладает Methanobrevibacter smithii. Эти
выделяющие метан микроорганизмы повышают эффективность усвоения пищи микробным
сообществом, поскольку они утилизируют водород и другие конечные продукты,
образующиеся в результате ферментации полисахаридов. При двойной колонизации
кишечника безмикробных мышей Methanobrevibacter smithii и Bacteroides
thetaiotaomicron было установлено, что извлечение энергии из полисахаридов пищи
более эффективно, чем при раздельной колонизации, и сопровождается увеличением
массы жировой ткани [22].
Нормализация веса играет важную роль в лечении и профилактике СД
2-го типа. Очевидно, что изменение образа жизни и качества питания в сочетании с
увеличением двигательной активности (т. е. создание энергетического дефицита)
представляется основным способом коррекции ожирения [5]. И хотя роль
микробиоценоза кишечника в регуляции энергетического обмена не до конца ясна,
воздействие на кишечную микрофлору может способствовать коррекции ожирения и
компенсации СД 2-го типа.
При применении антибиотиков у крыс с предрасположенностью к СД
были выявлены различия в составе кишечной микрофлоры у животных с развившимся
диабетом и без него: у крыс без диабета обнаружено более низкое содержание
Bacteroidetes [23]. Исследователи предполагали, что изменения кишечной
микрофлоры, вызванные приемом антибиотиков, приводят к снижению антигенной
нагрузки и последующего воспаления, которое может способствовать деструкции
бета-клеток поджелудочной железы.
В качестве «удобрения» для микрофлоры кишечника могут быть
использованы пребиотики: вещества, неперевариваемые ферментами
желудочно-кишечного тракта, ферментируемые нормальной микрофлорой (бифидо- и
лактобактериями) и избирательно стимулирующие ее рост и развитие. К таким
пребиотическим субстанциям относятся фруктоолигосахариды: инулин и олигофруктоза
[24]. В экспериментах на крысах, получающих стандартную диету [25] или с высоким
содержанием жиров [26], добавление в рацион олигофруктозы способствовало
уменьшению потребления и расхода энергии, предотвращало увеличение массы тела.
Эти результаты противоречат ранее обнаруженным данным: неперевариваемые
олигосахариды приводили к повышению веса у мышей с наследственным ожирением
вследствие усиления поглощения энергии [15].
Однако применение инулина у здоровых людей снижало поглощение
жиров и энергии [27]. Использование олигофруктозы у мышей, получавших диету с
высоким содержанием жиров, способствовало селективному повышению содержания
бифидобактерий в кишечнике и уменьшению эндотоксемии, а кроме того, оказывало
положительный эффект на толерантность к глюкозе, глюкозоопосредованную секрецию
инсулина и нормализовало воспалительный фон [28]. Применение пребиотического
комплекса Эубикор у пациентов с СД 2-го типа легкой и средней степени тяжести
продемонстрировало существенный гипогликемический эффект препарата: снижение
уровня глюкозы крови натощак на 20–25% от исходного уровня по результатам
шестинедельного курса лечения. Столь выраженная гипогликемическая активность
обусловлена прежде всего уменьшением инсулинорезистентности и, вероятно,
восстановлением чувствительности рецепторного аппарата клеток к действию
инсулина, что подтверждалось снижением коэффициента HOMA-IR с 7,8 ± 0,8 до 5,6 ±
0,6 (р < 0,05) [29].
Пробиотики — апатогенные для человека бактерии, обладающие
антагонистической активностью в отношении патогенных и условно-патогенных
бактерий, обеспечивающие восстановление нормальной микрофлоры. Использование
Lactobacillus rhamnosus PL60, вырабатывающих конъюгированную линолевую кислоту,
у мышей с диетиндуцированным ожирением способствовало сокращению жировых депо
[30]. После 8 недель перорального приема L. rhamnosus PL60 мыши теряли вес без
изменений в потреблении энергии, причем снижение массы белой жировой ткани
наблюдалось в основном за счет уменьшения количества адипоцитов, а не их
размеров.
Поскольку число адипоцитов постоянно у взрослых людей и только
изменение их размеров играет роль в развитии ожирения, возможность применения L.
rhamnosus PL60 у людей не ясна. Неэффективность данного пробиотического подхода
нашла подтверждение в результатах еще одного исследования: применение в течение
одного года конъюгированной линолевой кислоты у 122 пациентов с ожирением не
предотвращало увеличение веса [31]. Однако по результатам другого исследования
пробиотики оказывали метаболические эффекты. Использование L. paracasei и L.
rhamnosus у безмикробных мышей с пересаженной от человеческого ребенка
микрофлорой вызвало модификацию микробиома и, как следствие, изменение
энергетического, липидного и амикислотного обменов [32]. Таким образом, тесная
взаимосвязь между энергетическим гомеостазом организма и кишечной микрофлорой
говорит о возможной пользе использования пробиотиков для поддержания и
восстановления метаболического здоровья человека.
Значительная распространенность СД и ожирения в мире
способствуют интенсификации поиска факторов, играющих роль в патогенезе этих
заболеваний. И хотя полученные данные многообещающи, необходимы дальнейшие
исследования микроэкологии кишечника человека для решения вопроса: может ли
целенаправленное изменение кишечной микрофлоры способствовать лечению пациентов
с ожирением и СД 2-го типа.
Литература
-
http://www.diabetesatlas.org/content/foreword.
-
Кочергина И. И., Уланова К. А. Пути коррекции инсулинорезистентности и
метаболического синдрома при СД 2 типа. Роль Сиофора // РМЖ. 2007. Т. 15: №
28. С. 2160.
-
Wisse B. E. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines
in metabolic disorders linked to obesity // J Am Soc Nephrol. 2004; 15:
2792–2780.
-
Ferranini E., Natali A., Capaldo et al. Insulin resistance, hyperinsulinemia
and blood pressure: role of age and obesity. European Group for the study of
insulin resistance (EGIR) // Hypertension. 1997; 30: 1144–1149.
-
Korner J., Leibel R. I. To eat or not to eat-how the gut talks to the brain
// NEngl J Med. 2003; 349 (10): 926–928.
-
Huda M. S., Wilding J. P., Pinkney J. H. Gut peptides and the regulation of
appetite // Obes Rev. 2006; 7 (2): 163–182.
-
Murphy K. G., Dhillo W. S., Bloom S. R. Gut peptides in the regulation of
food intake and energy homeostasis // Endocr Rev. 2006 Dec; 27 (7): 719–727.
-
Camilleri M. Integrated upper gastrointestinal response to food intake //
Gastroenterology. 2006; 131 (2): 640–658.
-
Neary N. M., Goldstone A. P., Bloom S. R. Appetite Regulation: From the Gut
to the Hypothalamus // Clin Endocrinol (Oxf). 2004; 60 (2): 153–160.
-
Барановский А. Ю., Кондрашина Э. А. Дисбактериоз кишечника. 3-е изд. СПб:
Питер, 2008. 240 с.
-
Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. et al. Diversity of the human
intestinal microbial flora // Science. 2005 Jun 10; 308 (5728): 1635–1638.
-
Backhed F., Ley R. E., Sonnenburg J. L., Peterson D. A., Gordon J. I.
Hostbacterial mutualism in the human intestine // Science. 2005; 307 (5717):
1915–1920.
-
Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental
factor that regulates fat storage // Proc Natl Acad Sci USA. 2004, Nov 2;
101 (44): 15718–15723.
-
Backhed F., Manchester J. K., Semenkovich C. F., Gordon J. I. Mechanisms
underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice // Proc
Natl Acad Sci US. 2007, Jan 16; 104 (3): 979–984.
-
Turnbaugh P. J., Ley R. E., Mahowald M. A., Magrini V., Mardis E. R., Gordon
J. I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for
energy harvest // Nature. 2006; 444 (7122): 1027–1031.
-
Wellen K. E, Hotamisligil G. S. Inflammation, stress and diabetes // J Clin
Invest. 2005; 115 (5): 1111–1119.
-
Cani P. D., Amar J., Iglesias M. A. et al. Metabolic endotoxemia initiates
obesity and insulin resistance // Diabetes. 2007 Jul; 56 (7): 1761–1772.
-
Cani P. D., Bibiloni R., Knauf C., Waget A., Neyrinck A. M., Delzenne N. M.,
Burcelin R. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced
Inflammation in High-Fat Diet-Induced Obesity and Diabetes in Mice //
Diabetes. 2008, Jun; 57 (6): 1470–1481.
-
Creely S. J., McTernan P. G., Kusminski C. M. et al. Lipopolysaccharide
activates an innate immune system response in human adipose tissue in
obesity and type 2 diabetes // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007 Mar; 292
(3): 740–747.
-
Ley R. E., Bдckhed F., Turnbaugh P. J., Lozupone C. A., Knight R. D., Gordon
J. I. Obesity alters gut microbial ecology // Proc Natl Acad Sci USA. 2005,
Aug 2; 102 (31): 11070–11075.
-
Ley R. E, Turnbaugh P. J., Klein S., Gordon J. I. Microbial ecology: human
gut microbes associated with obesity // Nature. 2006; 444 (7122): 1022–1023.
-
Samuel B. S., Gordon J. I. A humanized gnotobiotic mouse model of
hostarchaeal-bacterial mutualism // Proc Natl Acad Sci USA. 2006, Jun 27;
103 (26): 10011–10016.
-
Brugman S., Klatter F. A., Visser J. T. et al. Antibiotic treatment
partially protects against type 1 diabetes in the bio-breeding
diabetes-prone rat: is the gut flora involved in the development of type 1
diabetes? // Diabetologia. 2006, Sep; 49 (9): 2105–2108.
-
Roberfroid M. B. Functional foods: concepts and application to inulin and
oligofructose // Br J Nutr. 2002; 87 (suppl. 2): 139–143.
-
Cani P. D., Dewever C., Delzenne N. M. Inulin-type fructans modulate
gastrointestinal peptides involved in appetite regulation (glucagon-like
peptide and ghrelin) in rats // Br J Nutr. 2004; 92 (3): 521–526.
-
Cani P. D., Neyrinck A. M., Maton N., Delzenne N. M. Oligofructose promotes
satiety in rats fed a high-fat diet: involvement of glucagon-like peptide-1
// Obes Res. 2005; 13 (6): 1000–1007.
-
Archer B. J., Johnson S. K., Devereux H. M., Baxter A. L. Effect of fat
replacement by inulin or lupin-kernel fibre on sausage patty acceptability,
post-meal perceptions of satiety and food intake in men // Br J Nutr. 2004;
91 (4): 591–599.
-
Cani P. D., Neyrinck A. M., Fava F. et al. Selective increases of
bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in
mice through a mechanism associated with endotoxaemia // Diabetologia. 2007,
Nov; 50 (11): 2374–2383.
-
Гриневич В. Б., Захаренко С. М., Сас Е. И. Пребиотики как основа
микробиоценоз-ориентированной терапии // Лечащий Врач. 2008; № 10.
-
Lee H. Y., Park J. H., Seok S. H. et al. Human originated bacteria,
Lactobacillus rhamnosus PL60, produce conjugated linoleic acid and show
anti-obesity effects in diet-induced obese mice // Biochim Biophys Acta.
2006, Jul; 1761 (7): 736–744.
-
Larsen T. M., Toubro S., Gudmundsen O., Astrup A. Conjugated linoleic acid
supplementation for 1 y does not prevent weight or body fat regain // Am J
Clin Nutr. 2006; 83 (3): 606–612.
-
Martin F. P. J., Wang Y., Sprenger N. et al. Probiotic modulation of
symbiotic gut microbial-host metabolic interaction in a humanized microbiome
mouse model // Mol Syst Biol. 2008; 4: 157.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач