Алгоритм диагностики и показания к хирургическому лечению больных с язвенной болезнью желудка

В.М. Дурлештер^1,2, Н.В. Корочанская^1,2, С.Н. Серикова^1,2, М.Т. Дидигов¹
1-Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
2-учреждение здравоохранения краевая клиническая больница № 2 Министерства здравоохранения Краснодарского края.

Резюме: Обследовано и проведено адекватное медикаментозное лечение 454 пациентам с язвенной болезнью желудка в течение 8 недель. Выделены две группы больных: I группа - 104 пациента с труднорубцующимися язвами желудка, адекватное медикаментозное лечение которых было не эффективным (язвы не зарубцевались), II группа - 350 пациентов с эффективным консервативным лечением (достигнута клинико-эндоскопическая ремиссия). Проанализированы данные анамнеза, проведены морфологические и функциональные исследования гастродуоденального комплекса у больных с язвенной болезнью желудка. Выделены критерии, позволяющие прогнозировать малую эффективность медикаментозной терапии труднорубцующихся язв желудка. Обоснованы и уточнены показания к своевременному хирургическому лечению.

Ключевые слова: язва желудка, показания к операции

Введение

По данным ВОЗ, до 10 % взрослого населения в течении жизни болеют язвенной болезнью, имеющей рецидивирующее течение, способное привести к развитию тяжелых осложнений. Это определяет социальную значимость заболевания, обусловливает необходимость использования эффективных способов его лечения [20]. В последней четверти XX века, благодаря современным стандартизированным схемам медикаментозного лечения, удалось уменьшить остроту проблемы язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и сократить потребность в плановом хирургическом лечении [16,22,25,26].

Наиболее сложны в диагностическом и лечебном отношении труднорубцующиеся язвы желудка (ТЯЖ); для них характерно частое развитие осложнений: кровотечения, пенетрации, перфорации и малигнизация [11,17]. Многократное не эффективное консервативное лечение ТЯЖ приводит у 8-20% пациентов к позднему обращению в хирургическую клинику уже с развившимися осложнениями [6]. Рост экстренных операций по поводу осложнений ЯБЖ и увеличение послеоперационной летальности при кровоточащих язвах напрямую зависит от снижения числа плановых оперативных вмешательств [11,16,27]. Больные, оперированные по поводу профузного язвенного кровотечения, в 60 % случаев имеют показания к плановому хирургическому лечению задолго до возникновения острого желудочно-кишечного кровотечения в связи с длительным язвенным анамнезом и малой эффективностью медикаментозной терапии [15]. Основанием для выбора более активной хирургической тактики в отношении ЯБЖ являются опасность малигнизации и сложность дифференциальной диагностики с первично-язвенной формой рака желудка [9,22].

Отсутствуют алгоритмы ведения, предусматривающие своевременный переход от медикаментозной терапии больных с ТЯЖ к оперативному лечению [23, 6].

Цель исследования

Выделить критерии неэффективности медикаментозного лечения пациентов с ТЯЖ и уточнить показания к своевременному хирургическому лечению путем комплексного морфологического и функционального исследования верхних отделов пищеварительной трубки.

Материал и методы

Обследовано 454 пациента с ЯБЖ, поступивших в Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии в 2003-2008 годах в связи с неэффективностью консервативного лечения для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения (медикаментозной и/или хирургической). Доброкачественность ЯБЖ подтверждалась морфологическими исследованиями гастробиоптатов из дна и краев язв (не менее 6-8 фрагментов). Из исследования исключены больные: с острыми язвами желудка, ассоциированными с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов; с язвами желудка, осложненными на момент поступления кровотечением, перфорацией.

Все пациенты получали медикаментозную терапию согласно Федеральному стандарту по ведению пациентов с ЯБЖ (№ 241 от 2004 г., № 612 от 2007г.), включающему прием ингибиторов протонной помпы: омепразол (эзомепразол,  рабепразол) в полной суточной дозе в течение 8 недель. При подтверждении контаминации Helicobacter pylori (HP-инфекция) двумя из перечисленных методов (дыхательный, гистологический, иммуноферментный анализ (ИФА)) больным назначали схемы эрадикационной терапии, основанные на рекомендациях европейских консенсусов (Мастрихтское соглашение - 2,3 2000-2005 гг.). В комплексной терапии, при необходимости, больные получали прокинетики (домперидон), цитопротективную терапию (висмут трикалия дицитрат), антациды применялись в режиме по «по требованию».

В результате динамического наблюдения за больными и проведения им клинических, морфологических и функциональных исследований были выделены 2 группы, сопоставимые по полу и возрасту (от 35 до 72 лет; средний 54,2+15,4 года). I группа - 104 пациента с ТЯЖ, медикаментозное лечение которых было не эффективным (желудочные язвы не зарубцевались), II группа — 350 пациентов с эффективным лечением (достигнута клинико-эндоскопическая ремиссия в течение 8 недель).

Всем больным выполняли магнификационную гастродуоденоскопию с функцией 115-кратного оптического увеличения, хромоскопию 0,5% раствором метиленовой сини и забором гастробиоптатов слизистой оболочки желудка (СОЖ) по схеме: антральный отдел желудка (АОЖ) — 3 биоптата: большая и малая кривизна, угол желудка), фундальный отдел желудка (ФОЖ) — 2 биоптата: большая и малая кривизна тела желудка. Пациентам с ТЯЖ проводили эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ), позволяющее определить глубину язвы, возможность ее распространения за пределы серозной оболочки, состояние окружающих тканей и лимфатических узлов. Стадию и степень хронического атрофического гастрита (ХАГ), на фоне которого была выявлена ЯБЖ, определяли гистологически и гистохимически, учитывая выраженность в гастробиоптатах атрофии, воспаления и дисрегенераторных изменений (метаплазия, дисплазия), с последующей оценкой интегральных показателей по визуально-аналоговой шкале, утвержденной решением III съезда Российского общества патологоанатомов (2009 г., Российский пересмотр международной классификации OLGA-2008 [3]).

Секреторную функцию желудка исследовали методом интрагастральной рН-метрии, для исследования моторной и эвакуаторной функций желудка использовали метод открытых катетеров и рентгенологический с пассажем бария по верхним отделам желудочно-кишечного тракта.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы STATISTICA 6.0. Достоверность отличий сравниваемых признаков оценивалась критерием Манна-Уитни. Анализ различий качественных признаков проводился с использованием точного критерия Фишера.

Результаты и их обсуждение

По данным литературы, частота встречаемости ТЯЖ составляет 10 % - 23 % и имеет тенденцию к росту [4,28]. На основе анализа проведенных нами клинических и морфофункциональных исследований, а также оценки результатов медикаментозного лечения выявлено 104 (22,9 %) больных с ТЯЖ. Ведущим клиническим симптомом заболевания в обеих группах до лечения была боль в животе у 95 (91,3 %) и 324 (92,6 %) пациентов I и II групп соответственно. Интенсивность болевого симптома нарастала при пенетрации желудочной язвы в малый сальник, поджелудочную железу, выявленной по данным ЭУЗИ у 45 (43,3 %) больных I группы. Клиническими проявлениями рефлюкс-эзофагита, сочетающегося с ЯБЖ, были изжога, отрыжка, горечь во рту, что свидетельствовало о недостаточности кардиопищеводного сфинктера, наличии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) (Таблица 1). После медикаментозного лечения у больных II группы клинические симптомы отсутствовали или характеризовались меньшей степенью выраженности. У пациентов I группы при контрольном обследовании отмечено статистически значимое снижение частоты жалоб на боли в животе (34,6 % против 91,3 %), изжогу (15,4 % против 64,4 %), тошноту (5,8 % против 20,2 %). Остальные симптомы уменьшились незначительно.

Таблица 1. Трансформация клинической картины после консервативного лечения

Примечание: ♦- представлены отличия от I группы пациентов до лечения;

* - представлены отличия после медикаментозного лечения по группам, (р<0,05).

Наиболее надежным методом выявления язвенного дефекта является эндоскопическая диагностика, позволяющая осуществлять динамическое наблюдение за течением язвенного процесса [17]. Сопоставительный анализ эндоскопических данных (Таблица 2) выявил, что ТЯЖ локализовались медиогастрально у 95,2% пациентов, по размеру язвы были большими у 76,9% и гигантскими у 17,3% больных. Во II группе большие язвы желудка были у 21,7% пациентов, гигантские язвы не выявлены (р<0,05). Сопоставительный анализ других эндоскопических признаков показал, что значимо чаще у больных I группы выявлены недостаточность кардии, ГПОД, дуоденогастральный рефлюкс (р<0,05). Из таблицы 2 следует, что после курса консервативного лечения во II группе язвы желудка зарубцевались, отсутствовали воспалительно-деструктивные изменения слизистых оболочек верхних отделов пищеварительной трубки, статистически значимо снизилась частота дуоденогастрального рефлюкса с 20,6 % до 4,3 %. У пациентов I группы язвы желудка не зарубцевались, в связи с чем эти больные были прооперированы. Медикаментозное лечение послужило для этих больных предоперационной подготовкой.

Таблица 2. Результаты эндоскопического исследования больных с язвенной болезнью желудка после медикаментозного лечения

Примечание: ГПОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ДГР - дуоденогастральный рефлюкс; ДПК - двенадцатиперстная кишка,

♦- представлены отличия от I группы пациентов до лечения * - по сравнению с больными до медикаментозной терапии, р<0,05.

При продолжительном рубцевании язв желудка возникают серьезные ошибки в трактовке результатов морфологического исследования СОЖ в плане дифференциальной диагностики реактивных, регенераторных пролиферации и пренеопластических изменений [20]. Это обосновывает проведение множественных повторных биопсий из краев и дна язвы для уточнения диагноза на морфологическом уровне [2,12]. В гастробиоптатах из периульцерозной зоны у пациентов с ЯБЖ после курса адекватного консервативного лечения была диагностирована кишечная метаплазия (КМ) I и II типа, при этом у больных с ТЯЖ в краях язв значимо чаще (р<0,05) выявлена КМ II типа (в 26,9 % случаев, против 7,7 % у пациентов II группы). Таким образом, при КМ I типа в краях язвенного дефекта можно предполагать нормальное течение репаративного процесса, тогда как при КМ II типа возникают предпосылки замедления регенерации СОЖ, что способствует отсутствию заживления ТЯЖ. Низкий уровень пролиферации эпителия в участках КМ II типа при язвенных поражениях СОЖ подтвердили исследования К. В. Заводиленко и др. (2006). В условиях атрофии СОЖ II тип КМ ассоциирован с риском возникновения рака желудка [18]. Выраженная дисплазии эпителия выявлена у 30,8 % пациентов с ТЯЖ, что явилось абсолютным показанием к оперативному лечению. Консервативное ведение больных при наличии дисплазии высокой степени не целесообразно, независимо от результатов противоязвенной терапии, так как вероятность ее трансформации в рак желудка, по данным разных авторов, составляет от 8,0% до 75,0% [2,22].

У пациентов с ЯБЖ на фоне лечения был диагностирован неактивный хронический гастрит. В АОЖ выявлена умеренная активность воспаления у 41,3 % больных с ТЯЖ против 19,6 % больных во II группе (р < 0,05). Выраженная степень активности ХГ диагностирована у 6,7 % пациентов только в I группе. Выраженность атрофии и метаплазии в АОЖ были сопоставимы по группам.

В ФОЖ степени активности воспаления СОЖ были сопоставимы по группам, атрофия выявлена у 16,3 % больных 1 группы против 3,6 % пациентов во II группе (р < 0,05). Так, КМ I типа диагностирована у 3,8 % больных и 1 (0,9 %) пациента, соответственно I и II клинических групп.

При определении степени и стадии хронического гастрита как интегрального показателя изменений СОЖ в целом с помощью визуально-аналоговой шкалы, воспаление III—IV степени выявлено у 12,5 % пациентов I группы и 6,3 % больных II группы, что обосновывало необходимость продолжения медикаментозной терапии для этих пациентов (Рисунок 1). Больные с III—IV стадиями ХАГ были включены в группу риска по раку желудка для динамического эндоскопического контроля с целью проведения канцерпревенции по поводу имеющейся ЯБЖ на фоне тяжелого ХАГ.

Рис. 1. Степень и стадия хронического гастрита у пациентов по группам с использованием визуально-аналоговой шкалы, утвержденной решением III съезда Российского общества патологоанатомов (Самара-2009). 
 

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с I группой больных

Сочетанное применение методов комплексного эндоскопического и морфологического исследований позволяет своевременно выявлять критерии неэффективности консервативного лечения ТЯЖ и риска их малигнизации. К таким относятся: пенетрирующие язвы желудка больших или гигантских размеров; отсутствие рубцевания или отрицательная динамика язвенного дефекта на фоне адекватного медикаментозного лечения в течение 8 недель; толстокишечная метаплазия и дисплазия высокой степени желудочного эпителия в краях и дне язв; ХАГ III-ІVстадии с очагами КМ различного типа.

В комплексной диагностике ЯБЖ остается актуальным исследование секреторной функции желудка, наличие информации о состоянии кислотопродукции и ее изменении под воздействием фармпрепаратов (медикаментозная ваготомия) позволяет выполнить адекватную операцию, обеспечивающую стойкое снижение агрессивного пептического фактора [7]. Данные литературы по результатам исследования секреторной функции желудка у больных с ТЯЖ противоречивы. Б.Д. Комаров и др. (2002) отметили, что у 2/3 больных с ТЯЖ имеет место гипо- или ахлоргидрия. Я.М. Вахрушев и Е.Ю. Шкатова (2006) у пациентов с ТЯЖ показали преобладание гиперацидности независимо от локализации язвенного дефекта. Мы изучали желудочную секрецию у пациентов с ЯБЖ методом  интрагастральной рН-метрии, статистически значимых различий по изучаемым параметрам при сравнении групп пациентов с ТЯЖ и обычными сроками рубцевания язвенного дефекта (II группа) не выявлено, что согласуется с результатами ряда исследований [19,21]. У больных с ТЯЖ кислотообразование повышенной и нормальной концентрации было выявлено у 20,2 % и 32,7 % пациентов, гипоацидность в базальном и стимулированном периодах наблюдалась у 47,1 % больных. Суб- и декомпенсация ощелачивания АОЖ были выявлены у 45,2 % больных с ТЯЖ. Непрерывно-рецидивирующее течение язв желудка приводит к развитию рубцово-дегенеративных изменений с нарушениями моторной и эвакуаторной функций двенадцатиперстной кишки и АОЖ со стазом в желудке и пролонгированной секрецией. Эти изменения способствуют нарушению барьерной функции СОЖ и возникновению язвы даже при низких или нормальных показателях кислотной активности желудочного сока.

Объективная диагностика моторных и эвакуаторных нарушений эзофагогастродуоденального комплекса при ЯБЖ находится в пределах возможностей манометрического и рентгенологического методов исследований.

Расстройство деятельности пищеводно-желудочного перехода и формирование ГПОД - явления закономерные при ЯБЖ, что согласуется с данными литературы [24]. Проведенный анализ данных рентгенологического исследования свидетельствует о том, что у больных с ТЯЖ преобладали более тяжелые формы ГПОД - фиксированные кардиофундальные и фундокорпоральные (у 21,2% против 5,4% во II группе, р<0,05).

По результатам гастродуоденальной манометрии методом открытых катетеров периодическая моторная деятельность желудка у пациентов с ЯБЖ наблюдалась статистически значимо реже, чем в контрольной группе (Таблица 4). У больных с ТЯЖ достоверно увеличена продолжительность II фазы мигрирующего моторного комплекса. Отличительной чертой антродуоденальной моторной активности у пациентов с ЯБЖ явилось увеличение доли волн с ретроградным распространением — 46 % и 28 % у больных I и II клинических групп, соответственно, по сравнению с 12 % в группе контроля (р < 0,05). Патологический дуоденогастральный рефлюкс ведет к развитию рефлюксной гастропатии, является причиной развития атрофического пангастрита, КМ, которые составляют безусловный риск онкотрансформации [10]. Выраженный дуоденогастральный рефлюкс зависел от степени двигательных нарушений гастроинтестинальной моторики и был диагностирован по данным рентгенологического исследования чаще в группе пациентов с ТЯЖ - у 34,6% против 22,6% у пациентов II группы (р<0,05).

Таблица 3. Морфологические изменения слизистой оболочки края и дна язв желудка

Примечание: * - р < 0,05 достоверные отличия от пациентов до лечения, ♦ - р<0,05 достоверные отличия от I группы больных.

Таблица 4. Показатели моторной деятельности желудка у больных с язвенной болезнью желудка (М±m)

Примечание: ММК - мигрирующий моторный комплекс, * - р < 0,05 по сравнению с контрольной группой.

У пациентов с непериодической организацией моторики наблюдали гипомоторику в желудке и двенадцатиперстной кишке с амплитудой сокращений 33,4 ± 3,1 и 24,2 ± 2,5 мм рт. ст., соответственно. При эндоскопическом и рентгенологическом исследованиях выявленные признаки у больных ТЯЖ проявлялись гастростазом.

Функциональными критериями неэффективности медикаментозного лечения пациентов с ТЯЖ стали следующие моторные и эвакуаторные нарушения: сочетание язвы с фиксированными кардиофундальными или фундокорпоральными ГПОД, гипотонически-гипокинетический тип моторики желудка и двенадцатиперстной кишки с развитием гастростаза и выраженный дуоденогастральный рефлюкс.

Полученные нами данные совпадают со сведениями литературы. Хирургического лечения требуют так называемые «трудные язвы» (каллезные, гигантские, множественные, «высокие» и их сочетание), вследствие частого развития осложнений [11], нередко сочетающиеся с пенетрацией [13], расположенные в области тела желудка [14]. К оперативному лечению ЯБЖ хирурги ставят расширенные относительные показания вследствие возможной ее малигнизации. Абсолютным показанием к лечению является дисплазия высокой степени в краях или дне хронической язвы, а также в постъязвенном рубце [1,22].

Выделенные нами морфофункциональные критерии неэффективности консервативного лечения ТЯЖ позволили обосновать и уточнить показания к хирургическому лечению пациентов с ТЯЖ. К ним относятся: дисплазия высокой степени и толстокишечная метаплазия желудочного эпителия в краях язв; пенетрирующие язвы больших или гигантских размеров, не заживающие при адекватной медикаментозной терапии; сочетание язв с фиксированными кардиофундальными или фундокорпоральными ГПОД; гипотонически-гипокинетический тип моторики желудка и двенадцатиперстной кишки с развитием гастростаза и выраженный дуоденогастральный рефлюкс, длительный язвенный анамнез с повторными кровотечениями.

Заключение

Диагностический алгоритм исследований гастродуоденального комплекса у больных с ТЯЖ включает магнификационную гастроскопию с хромоскопией, биопсией СОЖ и периульцерозной зоны, ЭУЗИ, исследование секреторной, моторной и эвакуаторной функций желудка и позволяет своевременно выставить показания к органосохраняющему оперативному лечению.

Сgписок литературы

1. Абдуллаев Д.С. Опыт хирургического лечения язвенной болезни желудка // Хирургия.-1999. №8. С. 8-11.
2. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Медицина, 1998. С.483.
3. Аруин Л.И., Кононов А.В., Мозговой С.И. Новая классификация хронического гастрита // Актуальные вопросы патологической анатомии: Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов. Самара, 2009. Том 1.С. 5-8.
4. Барановский А.Ю., Назаренко Л.И. Неблагоприятные варианты течения язвенной болезни. С.-Петербург: СПБ, 2006. С. 22-68.
5. Вахрушев Я.М., Шкатова Е.Ю. Клинико-патогенетическая характеристика течения язвенной болезни с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы // Практическая медицина. Казань, 2006. №4.С. 5-7.
6. Гостищев В.К., Евсеев М.А., Головин Р.А. Радикальные оперативные вмешательства в лечении больных с перфоративными гастродуоденальными язвами // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2009. №3. С.10-17.
7. Жерлов Г.К. Современные тенденции диагностики и лечения гастродуоденальных язв // Бюллетень сибирской медицины. 2003. №4. С. 5-14.
8. Заводиленко К.В., Мозговой СИ., Кононов А.В. Параметры клеточного обновления в очагах кишечной метаплазии эпителия желудка при атрофии и эрозивно-язвенных дефектах // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения. - Красноярск, 2006. - С.128-133
9. Затевахин И. И. Язвенные гастродуоденальные кровотечения в начале XXI века: традиции и новации. / И. И. Затевахин, А. А. Щеголев, Б. Е. Тишков // Первый конгресс московских хирургов. Неотложная и специализированная хирургическая помощь: Тезисы докладов. - М., 2005; - С. 14-15.
10. Ивашкин В. Т. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни: пособие для врачей / В. Т. Ивашкин, А. А. Шептулин, Е. К. Баранская, Т. Л. Лапина. - М., 2002. - 30 с.
11. Калиш Ю.И., Турсуметов А.А. Хирургическое лечение сочетанных язв желудка и двенадцатиперстной кишки // Хирургия. - 2009.- №6. - С. 27-30.
12. Комаров Б.Д., Чекмазов И.А., Гришин С.Г., Суворов А.Н. Хирургическое лечение длительно нерубцующихся язв желудка // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2002. - № 3. - С. 72-74.
13. Курбонов К. М., Назаров Б. О. Хирургическая тактика при перфоративных гастродуоденальных язвах, сочетающихся с пенетрацией и стенозом // Хирургия. - 2006. - №12.-С. 12-17.
14. Курыгин А.А., Гайворонский И.В., Мусинов И.М. Локальные и индивидуальные особенности ангиоархитектоники желудка и их значение в проявлении кровотечений // Вестн. хир. - 2004.-№3.-С. 19-23.
15. Крылов Н. Н. Проблемы, которые не могут не волновать: утопии и реалии современного учения о язвенной болезни / Н. Н. Крылов // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2007. -№ 1.-С 25-30.
16. Лобанков В.М. Язвенная болезнь: концепция популяционной хирургической активности // Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2010. №3. С.29-39.
17. Логунов, К. В. Ранние формы рака и малигнизация язвенных поражений слизистой оболочки желудка / К. В. Логунов, Е. А. Пахомов // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. - 2010. - Т. 5, № 2. - С. 29-32.
18. Мозговой С. И. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка от природы феномена к прогнозу / С. И. Мозговой // Бюллетень РАМН. - 2009. - № 3. - С. 5-9.
19. Пиманов С. И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь / С. И. Пиманов. - Н. Новгород: Изд-во КГМА, 2000. - 376 с.
20. Соколова Г.Н., Потапова В.Б. Клинико-патогенетические аспекты язвенной болезни желудка. М.:Анахарсис, 2009. С.328
21. Чернин В. В. Язвенная болезнь / В. В. Чернин. - Тверь: РИЦ ТГМА, 2000. - 287 с.
22. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Жаров А.А. и др. Роль хронической язвы желудка в канцерогенезе // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. -2006. - №10. - С. 4-8.
23. Яицкий Н.А., Седов В.М., Морозов В.П. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. - М.: МЕДпресс-информ, 2002. -376 с.
24. Grossi, L. Transient lower oesophageal sphincter relaxations play an insignificant role in gastro-oesophageal reflux to the proximal oesophagus / L. Grossi, A. F. Ciccaglione, L. Marzio // Neurogastroenterol. Motil. - 2001. - Vol. 13, № 5. - P. 503-509.
25. Laine, L. Peptic ulcerdisease: where are we and where do we go from here? / L. Laine // San Francisco. - 2002. - P. 20-25.
26. Martin, D. F. Campylobacter pylori, NSAIDS, and Smoking: Risk Factors for Peptic Ulcer Disease / D. F. Martin, E. Montgomery, A. S. Dobek [et al.] //Am. J. Gastroenterol. - 1989. -Vol. 84, № 10. -P. 1268-1272.
27. Ohmann C, Imhof M., Ruppert С et al. Time-trends in the epidemiology of peptic ulcer bleeding // Scand. J. Gastroenterol. 2005. V.40. №8. C.914-920W. G. Paterson. et al., 1994
28. Rodriguez H.H., Sanchez A.L. F., Quinones E. Eradication of Helicobacter pylori in peptic ulcer and chronic gastritis // A randomized clinical trial Rev Gastroenterol Мех. 1998.V.63, №1. P. 21-27.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru