6.2. ПАТОГЕНЕЗ
Механизмы развития алкогольной кардиомиопатии многообразны, однако в основе
всех патогенетических факторов лежит влияние на миокард алкоголя и его
токсичного метаболита ацетальдегида. Основные патогенетические факторы
алкогольной кардиомиопатии следующие.
Этанол и ацетальдегид подавляют активность Na+K+-AT<t>a3bi,
что приводит к накоплению в кардиомиоцитах ионов Na+
и потере ионов К+. Одновременно нарушается деятельность Са++-АТФазы,
вследствие чего наблюдается массивное поступление ионов Са++ и их
связывание саркоплазматическим ретикулумом - депо ионов кальция. Кардиомиоциты
оказываются перегруженными кальцием. Указанные нарушения электролитно-ионного
гомеостаза способствуют разобщению процессов возбуждения и сокращения
кардиомиоцитов. Это приводит к нарушению сократительной функции миокарда, что
усугубляется изменением свойств сократительных белков кардиомиоцитов (нарушение
взаимодействия кальция с тро-понином и снижение АТФазной активности миозина).
Основным источником энергообразования в миокарде являются свободные жирные
кислоты. Они обеспечивают синтез 60-90% всего аденозинтрифосфата, образующегося
в кардиомиоцитах. Остальные 10-40% АТФ образуются вследствие гликолиза.
Свободные жирные кислоты при помощи переносчика карнити-на транспортируются к
митохондриальным кристам, где подвергаются р-окислению с образованием ацетил-КоА,
который далее метаболизируется в цикле трикарбоновых кислот. Распад каждой
молекулы ацетил-КоА в цикле Кребса сопровождается образованием восстановленной
формы никотинамид-адениндинуклеотида NADH, который
поступает в митохондриальную цепь направленного транспорта электронов
(«дыхательную цепь») и далее обеспечивает синтез АТФ в процессе окислительного
фос-форилирования.
Под влиянием алкоголя и ацетальдегида угнетается р-окисле-ние свободных
жирных кислот и резко активируется процесс их перекисного окисления с
образованием перекисей и свободных радикалов. Продукты перекисного окисления
жирных кислот оказывают резко выраженное повреждающее действие на мембраны
кардиомиоцитов и способствуют развитию дисфункции миокарда.
Энергетическими субстратами для миокарда являются свободные жирные кислоты и
глюкоза. Как было указано выше, в митохондриях кардиомиоцитов свободные жирные
кислоты подвергаются (3-окислению с последующим образованием АТФ (130 молекул
АТФ на 1 молекулу пальмитиновой кислоты). Глюкоза в цитозоле кардиомиоцитов
подвергается окислению до пирувата, который в аэробных условиях при наличии
кислорода поступает в митохондрии и с помощью ферментной системы -
пируватдегид-рогеназного комплекса - превращается в ацетил-КоА. Далее ацетил-КоА
подвергается метаболизму в цикле Кребса с образованием NADH,
который в свою очередь окисляется в митохондриальной дыхательной цепи, что
сопряжено с синтезом АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. В итоге в
ходе гликолиза из 1 молекулы глюкозы образуется 38 молекул АТФ. Образование
ацетил-КоА является общим процессом для метаболизма в миокарде свободных жирных
кислот и глюкозы, далее два пути энергообразования - гликолиз и окисление
свободных жирных кислот протекают одинаково.
Под влиянием алкоголя и его метаболита ацетальдегида в миокарде уменьшаются
количество и активность митохондриальных окислительных ферментов, в том числе
ферментов цикла Кребса, ингибируется окислительное фосфорилирование, вследствие
чего в миокарде уменьшается образование энергии. Этому способствует и усиление
окисления свободных жирных кислот по перекисному (свободнорадикальному) пути,
который не приводит к образованию и накоплению энергии в миокарде.
Уменьшение энергообразования в миокарде, а также снижение активности Са++-АТФазы
саркоплазматического ретикулума (кальциевый насос) приводят к нарушению
сократительной функции миокарда. Большую роль в развитии дисфункции миокарда
играет нарушение синтеза белка и гликогена в кардиомиоцитах под влиянием
ацетальдегида.
Алкоголь и его метаболит ацетальдегид вызывают гиперкатехоламинемию
вследствие усиления синтеза и высвобождения из надпочечников большого количества
катехоламинов. Миокард оказывается в условиях своеобразного катехоламинового
стресса. Высокий уровень катехоламинов значительно повышает потребность миокарда
в кислороде, стимулирует метаболизм свободных жирных кислот по пути
свободнорадикального (перекисного) окисления, оказывает кардиотоксическое
действие, способствует нарушению сердечного ритма и перегрузке миокарда ионами
кальция.
Нарушения микроциркуляции в миокарде наблюдаются уже на ранних стадиях
алкогольной кардиопатии. Они характеризуются поражением эндотелия мелких
сосудов, повышением проницаемости их стенок, появлением тромбоцитарных
микроагрегатов в микроциркуляторном русле. «Расстройства микроциркуляции
обусловливают гипоксию, способствуя развитию диффузного кардиосклероза и
гипертрофии миокарда».
На развитие алкогольной кардиомиопатии большое значение имеют нарушения
белкового обмена, белково-синтетической функции печени. При алкоголизме сердце
поражается по типу диспротеинемического миокардоза. Предполагалось также, что
развитие белковой недостаточности в определенной степени связано с
несбалансированным питанием. В настоящее время известно, что белковая
недостаточность выявляется менее чем у 10% больных хроническим алкоголизмом.
Принято считать, что поражение сердца, в том числе и дефицит белка в миокарде,
обусловлены прежде всего непосредственным воздействием алкоголя на миокард.
Длительное время (с 20-30-х годов XX века) обсуждается
роль дефицита витамина В, в развитии алкогольной кардиомиопатии. В эти годы в
США и странах Западной Европы бьш обнаружен дефицит витамина В, у больных
хроническим алкоголизмом с поражением сердца. Витамин В, участвует в ферментных
реакциях окислительного декарбоксилирования кетокислот, входящих в состав
кофермента ти-аминпирофосфата. При дефиците витамина В, нарушается обмен
углеводов, накапливаются пировиноградная и молочная кислоты, снижается
образование энергии. Развитие тканевого ацидоза в связи с накоплением
пировиноградной и молочной кислот обусловливает раскрытие артериовенозных
шунтов, расширение периферических сосудов, приводит к увеличению минутного
объема крови, развитию гиперкинетического типа гемодинамики и последующей
недостаточности кровообращения.
Однако в настоящее время установлено, что дефицит тиамина (витамина В,)
имеется лишь у 10 - 15% больных хроническим алкоголизмом, а поражение сердца у
алкоголиков без дефицита витамина В,, в отличие от классической болезни
бери-бери (гиповитаминоз Bj), протекает без
периферической вазодилатации и увеличения минутного объема крови. Лечение
тиамином в этих случаях неэффективно. Таким образом, дефицит витамина В, не
является ведущим патогенетическим фактором алкогольной кардиомиопатии и может
иметь значение лишь у отдельных больных.
Окончательно роль иммунологических нарушений в патогенезе алкогольной
кардиомиопатии не уточнена, но предполагается, что они могут играть роль в
развитии поражения миокарда при алкогольной интоксикации. У половины больных с
тяжелой алкогольной кардиомиопатией обнаружены циркулирующие в крови антитела к
миокардиальным белкам, модифицированным ацетальдегидом. Эти антитела не были
выявлены в крови обследованных лиц различных контрольных групп. Предполагается,
что антитела к миокардиальным белкам усугубляют повреждающее влияние алкоголя и
ацетальдегида на миокард.
При хронической алкогольной интоксикации имеется угнетение Т-клеточ-ного
иммунитета. Это может способствовать персистенции различных вирусных инфекций у
больных алкогольной кардиомиопатией. В развитии алкогольной кардиомиопатии и
воспалительной реакции, возможно, вторичной (в ответ на формирование антител к
комплексу белок-ацетальдегид), а также редуцированной экспрессии
р-адренорецепторов в миокарде и коронароспазма.
Большую роль в развитии алкогольной кардиомиопатии играет артериальная
гипертензия, возникающая при злоупотреблении алкоголем. Небольшие дозы алкоголя
(15-20 г в день) не приводят к повышению артериального давления. Превышение
указанной дозы сопровождается подъемом артериального давления и обусловливает
развитие артериальной гипертензии у 10-20% мужчин-«гипертоников». Доказано
существование прямой связи между количеством ежедневно употребляемого алкоголя и
уровнем артериального давления. Сокращение приема алкоголя до 15-20 г в день или
полное прекращение его приема может привести к нормализации артериального
давления. Индуцированная приемом алкоголя артериальная гипертензия, разумеется,
вносит свой дополнительный, весьма существенный вклад в развитие гипертрофии и
дисфункции миокарда при алкогольной кардиомиопатии.
|