Этиология

Наиболее частыми причинами ХП являются:

• Употребление алкоголя (25-80% всех ХП, наиболее частая причина у мужчин; частота выявления ХП при аутопсии у интенсивно пьющих людей достигает 45–50%) с дальнейшим развитием кальцифицирующего панкреатита. Еще в 1878 г. алкоголь был признан фактором риска острого и хронического панкреатита. Ежедневный прием алкоголя в пересчете на чистый этанол в количестве 80-150 г в течение 3-15 лет может вызвать ХП. Важное значение имеет абсолютное количество потребляемого этанола, обладающего токсическим действием: у лиц, употребляющих более 100 г этанола в сутки, риск развития ХП повышен в 11 раз по сравнению с непьющими людьми. В отдельных исследованиях показан повышенный риск развития панкреатита только при потреблении пива более чем 14 доз (drinks) в неделю, и не выявлена аналогичная ассоциация с потреблением вина или спирта. Протективный эффект потребления вина может быть обусловлен его антиоксидантными компонентами. Однако валидность таких выводов ограничена небольшим числом исследований, посвященных сравнению влияния вина и спирта на ПЖ, а также тот факт, что потребление вина обычно ассоциируется с более здоровым образом жизни в целом. Поскольку и жёлчнокаменная болезнь является важным фактором риска панкреатита, риск развития панкреатита в зависимости от алкоголя возрастает, когда в математическую модель включают желчные камни.
  У женщин и у чувствительных к токсическому влиянию алкоголя лиц доза и длительность его приема меньше. При курении более 20 сигарет в сутки (дополнительный фактор риска) на фоне хронической алкогольной интоксикации ХП формируется в более молодом возрасте.

Алкоголь и его метаболиты повреждают ацинарные клетки, что способствует преждевременной внутриклеточной активации пищеварительных ферментов и аутоперевариванию ПЖ. Панкреатические звездчатые клетки (ПЗК) активируются непосредственно алкоголем и его метаболитами, а также цитокинами и факторами роста, выбрасываемыми во время алкоголь-индуцированного некровоспаления в ПЖ. Активизированные ПЗК ответственны за формирование волокон соединительной ткани (т.е. фиброгенез) в ПЖ при алкогольном ХП.

• Обструкция протока ПЖ при: 1. Заболеваниях желчевыводящей системы (дискинезии, желчнокаменная болезнь, холециститы) (25-40% всех ХП, чаще у женщин). К этой группе примыкает паразитарный ХП: кошачья, или сибирская двуустка, паразитирующая в желчных путях, желчном пузыре и протоках ПЖ, способствует развитию хронического обструктивного панкреатита. 2. Патологии большого дуоденального сосочка как при болезнях билиарной системы, так и заболеваниях ДПК (у 4-5% пациентов) - функциональных нарушениях и органической патологии сфинктера (стенозирующий дуоденальный папиллит, аденома фатерова соска, несостоятельность вследствие папиллосфинктеротомии, парафатеральный дивертикулез с дивертикулитом и др.). Заболевание усугубляет дуоденостаз и замедление эвакуации (синдром функциональной неязвенной диспепсии, язвенная болезнь, дуодениты, стенозирующие опухоли ДПК и проксимального отдела тощей кишки, рубцовые сужения ДПК, сдавление дуоденального перехода верхнебрыжеечными сосудами - артериомезентериальная непроходимость, лимфаденит в области связки Трейтца, синдром приводящей петли после резекции желудка и др.).

Основные этиологические формы ХП - алкогольный и билиарный - чаще встречаются в развитых странах и странах с высоким потреблением алкоголя, белка и жира. Существует логарифметическая зависимость ХКП от суточного потребления алкоголя и белка. Выявлена U-образная зависимость от суточного потребления жира. Избыточное питание способствует функциональной перегрузке ПЖ, что в сочетании с нарушенным пассажем пищевого комка приводит к внутрипротоковой гипертензии.

• В 20-30% случаев ХП развивается вследствие перенесенного ранее острого панкреатита, причем в 10% случаев ОП переходит в хронический в результате присоединяющихся осложнений (псевдокисты, абсцессы, флегмоны). Способствует переходу острого в ХП не диагностируемый вовремя в 60% случаев ОП.
• Язвенная болезнь ДПК в 10,5-16,5% случаев является непосредственной причиной развития ХП. Большее значение придается пенентрирующей в ПЖ язве ДПК. В развитии панкреатита при анацидных состояниях играют роль замедление пассажа кишечного содержимого, бактериальная контаминация тонкого кишечника с избыточным бактериальным ростом.
• Часто употребляемый термин "реактивный панкреатит" определяет реакцию ПЖ на фоне острой, либо обострения хронической патологии органов, функционально и морфологически связанных с ПЖ (например, длительно рубцующаяся язва ДПК). Реактивный панкреатит заканчивается при ликвидации обострения основного заболевания, поэтому в качестве хронической формы течения реактивный панкреатит не существует и в диагноз вынесен быть не может.

• Старческие формы панкреатита, связанные в первую очередь с недостаточностью пищеварения (ферментная недостаточность, недостаточность всасывания).

• Наследственные нарушения обмена отдельных аминокислот (лизина, глицина, цистеина, орнитина и др.) в связи с мутацией гена, кодирующего синтез трипсина, что приводит к нарушению механизмов защиты от внутриклеточной активации трипсина. Эта мутация гена в плече 7-й хромосомы (7q35) приводит к изменению молекулы трипсина: в 105 положении аргинин заменяется гистидином. В итоге возникает врожденный (семейный) ХП. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с пенентрантностью 80% и чаще встречается у лиц с 0 (1) группой крови. В семьях, где есть пациенты с ХП, вероятность его развития выше, чем в целом в популяции. Описаны семьи, в которых больные ХП встречались в течение нескольких поколений. В связи с улучшением качества диагностики частота семейного ХП за последние три десятилетия возросла более чем в 4 раза.

Клинические проявления заболевания возникают в детском (чаще 2-летнем) возрасте. Течение – прогрессирующее с частым развитием осложнений. К семидесятилетнему возрасту риск развития рака ПЖ у больных наследственным панкреатитом возрастает до 40%. Через 8-10 лет у 20% пациентов развивается сахарный диабет, у 15-20% - выраженная стеаторея. Заподозрить наследственную форму панкреатита позволяют отсутствие этиологических факторов и случаи панкреатита в семье у родственников больного.

• Наследственно обусловленное заболевание – муковисцедоз, редко встречаемое у взрослых, – приводит к кистозному фиброзу ПЖ, желез кишечника, дыхательных путей и дальнейшему расстройству пищеварения и всасывания в кишечнике за счет закупоривания выводных протоков ПЖ вязким секретом.
• При идиопатическом гемохроматозе и синдроме гемохроматоза вследствие повышенного поступления железа в организм, массивных трансфузиях, хроническом гемодиализе, алкогольном циррозе печени, анемиях отложение железосодержащего пигмента в паренхиме ПЖ способствует межуточному воспалению и фиброзным изменениям с дальнейшей атрофией островков ПЖ и развитию СД у 80% больных.
• Наследственная гиперлипидемия Фредериксона 1, 4 и 5 типов и ожирение. При гиперлипидемиях клиническая картина ХП развивается в детском и юношеском возрасте. В механизмах развития ХП имеют значение жировая инфильтрация панкреатоцитов, микроэмболия сосудов ПЖ жировыми частицами, тромбозы микрососудов. Наблюдается редко и представлена в основном эпизодами острого или рецидивами острого панкреатита, редко ХП.
• Вторичный ХП, связанный с заболеваниями сосудов, и ишемический панкреатит могут быть при системных васкулитах, атеросклерозе брюшной части аорты, от которой отходят сосуды, питающие ПЖ. Эндовазальные окклюзии вследствие хронической ишемии ПЖ приводят к появлению и прогрессированию дистрофических и атрофических изменений в ПЖ (атрофия ацинусов и островков Лангергарса, выраженная жировая дистрофия с образованием кист и цистаденом). При коллагенозах, во-первых, поражаются сосуды ПЖ, во-вторых, ХП может явиться следствием применения базисных лекарственных средств (см. ниже). Висцеральная форма системной склеродермии сопровождается специфическим поражением микрососудистого русла ПЖ с нарушением ее инкреторной и внешнесекреторной (стеаторея, истощение) функций при слабо выраженной боли. Поражение ПЖ в комплексной симптоматике узелкового периартериита проявляется клиническими обострениями панкреатита и развитием вторичного сахарного диабета наряду с вовлечением других органов желудочно-кишечного тракта. При системной красной волчанке возникают дегенеративные изменения стенок сосудов, связанные с отложением в них иммунных комплексов и внутрисосудистым тромбозом. ХП встречается редко, но имеет тяжелое течение. При других заболеваниях соединительной ткани клинически значимый ХП встречается крайне редко.
• Хроническое неполноценное питание (употребление менее 50 г белка и 30 г жира в сутки) с последующим развитием неалкогольного «тропического» панкреатита - одна из основных причин в слаборазвитых странах Азии и Африки (Индонезия, Южная Индия, Тропическая Африка, Латинская Америка). Определенную роль имеет недостаток антиоксидантов, микроэлементов (селена, магния) и наличие в пище токсинов (например, гидроциановой кислоты, содержащийся в кассаве). Вследствие дефицита белка увеличивается выход его из богатых белком ацинозных клеток ПЖ, что постепенно приводит к атрофии экзокринной паренхимы ПЖ и нарушению синтеза ингибиторов панкреатических ферментов, что способствует прогрессированию ХП. После длительного периода недостаточного питания ПЖ более уязвима к действию других этиологических факторов, в частности алкоголя. Заболевание обычно развивается в детском и молодом возрасте и протекает с рецидивирующей болью высокой интенсивности, быстрым развитием кальцификатов ПЖ и развитием внешнесекреторной недостаточности ПЖ (тропический кальцифицирующий ХП) и сахарного диабета (фиброкалькулезный панкреатический диабет).
• Длительная гиперкальциемия у больных гиперпаратиреозом или при передозировке эргокальциферола, протекающая с нарушением обмена кальция и фосфора, в 3,5-5 % случаев осложняется хроническим кальцифицирующим панкреатитом.
• Лекарственный панкреатит встречается в 2% случаев чаще в группах риска - у детей и ВИЧ-инфицированных больных. ХП является редким побочным действием ряда лекарств и чаще развивается на фоне их длительного приема. Чаще это эстрогены и эстрогеносодержащие контрацептивы, кортикостероиды, НПВС, тетрациклин, сульфаниламиды, гипотиазид, фуросемид, метилдофа, азатиоприн, 6-меркаптопурин, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, аспаргиназа, препараты кальция, вальпроевая кислота, алкалоиды барвинка. Развитие «стероидного» ХП и ХП, связанного с приемом эстрогенов, связано с гиперкоагуляцией, гиперлипидемией, повышением вязкости секрета ПЖ.
• В отдаленном периоде после закрытой травмы живота основной причиной смерти больных может быть хронический посттравматический панкреатит. У 30% пострадавших причиной травмы является сильный удар в верхнюю часть живота, в результате которого происходит сдавление ПЖ между травмирующим предметом и телами позвонков, вплоть до разрыва железы. При посттравматическом панкреатите имеют значение ишемия ПЖ, механическое повреждение протоков и развитие протоковой гипертензии.
• Вирусную природу заболевания можно подозревать у больных, страдающих хроническим вирусным гепатитом (HBV-, НСV-инфекция) или имеющих вирусные заболевания иной природы (чаще герпетическая инфекция: герпес 1 и 2-го типов, герпангина, ветряная оспа, корь, паротит, предшествующие обострению ОРВИ). При достаточно продолжительном анамнезе рецидивирования вирусных инфекций и репликации вируса в ткани ПЖ возникают:

– рецидивирующие боли в верхней части живота, иногда только слева или только справа;

– развитие и прогрессирование внешнесекреторной панкреатической недостаточности;

– эндокринные расстройства (чаще связанные с гиперинсулинизмом).

Основой диагностики может служить предлагаемая триада признаков (см. выше). При УЗИ выявляют выраженный фиброз ПЖ.

Эффективность полиферментной терапии ex iuvantibus у больных с поздним панкреатитом трансплантата косвенно подтверждает правомочность выделения данной формы как самостоятельной нозологической единицы.

• Наиболее характерным критерием аутоиммунного ХП является диффузное иррегулярное сужение главного панкреатического протока. Оно сочетается с невыраженными болевыми приступами, диффузным увеличением ПЖ, повышением уровня сывороточного глобулина или иммуноглобулина G, наличием аутоантител. Принята следующая классификация аутоиммунного ХП:

1. Изолированный аутоиммунный ХП.
2. Синдром аутоиммунного ХП:

• ХП, ассоциированный с синдромом Шегрена;
• ХП, ассоциированный с НЯК, болезнью Крона;
• ХП, ассоциированный с первичным билиарным циррозом.

При синдроме Шегрена как аутоиммунной эндокринопатии наблюдается лимфоцитарная инфильтрация экзокринных желез, приводящая к уменьшению и (или) прекращению их секреции. У 58% больных синдромом Шегрена имеется ХП, у 37,5% больных нарушена экзокринная функция ПЖ.

У 50% больных неспецифическим язвенным колитом при аутопсии выявлены гистологические доказательства поражения ПЖ. Проявлением полигландулярного синдрома является секреторная недостаточность ПЖ с развитием стеатореи при первичном билиарном циррозе. В его возникновении имеют значение перекрестные иммунные реакции, связанные с общностью тканевых антигенов разных органов, и циркулирующие в крови иммунные комплексы.