Патогенез
Ведущую роль в патогенезе заболевания имеет активация собственных
протеолитических ферментов (трипсина, химотрипсина, эластаз). В норме они
находятся в ткани ПЖ в виде проферментов и активируются в просвете ДПК для
последующего переваривания пищи. При ХП активация проферментов происходит внутри
ПЖ с дальнейшим «самоперевариванием» тканей в виде воспаления (альтерация,
экссудация, фиброз). Активация протеолитических ферментов совпадает по времени с
появлением преципитатов в панкреатическом соке при ОП. «Уклонение»
панкреатических ферментов в кровь является причиной полиорганной патологии у
пациентов с ХП (дистрофические изменения в легких, почках, сердце). Трипсин
активирует фосфолипазы панкреатического сока, которые разрушают фосфолипидный
слой клеточных мембран. В зоне воспаления отмечается усиленное образование
радикалов оксида азота (NO). NO представляет собой двухатомную
свободнорадикальную молекулу, отсутствие заряда и малые размеры которого
обеспечивают липофильность и высокую проницаемость через мембраны клеток и
клеточных структур. Среднее время жизни в биологических тканях составляет 5,6
секунд. Наличие одного электрона с неспаренным спином придает молекуле NO
высокую реакционную способность и широкий спектр биологического действия. NO
индуцирует вазодилатацию, локальное поражение паренхимы ПЖ и ее ишемию.
Повышенная продукция цитокинов при воспалении стимулирует синтез коллагена и
фибронектина и способствует фиброзированию ткани ПЖ. Замыкает патогенетическую
цепь апоптоз ацинарных клеток, ускоряющий процессы фиброгенеза в ПЖ.
В период обострения ХП повышается свертывающая активность крови с
одновременным угнетением активности фибринолиза. Повышается агрегация
тромбоцитов, нарушаются реологические свойства крови, ее вязкость, изменяются
физико-химические свойства эритроцитов. По данным тромбоэластограммы, четко
прослеживается гиперкоагуляционный синдром: двукратное уменьшение времени
реакции, образования сгустка, константы коагуляции и общей константы свертывания
крови. У больных ХП содержание фибриногена и эластичность сгустка повышается в
пределах 60 и 70% соответственно; в случае наличия калькулеза в ПЖ, кист,
панкреатогенного сахарного диабета явления гиперкоагуляции становятся более
выраженными: повышается содержание фибриногена, показатели общей константы
свертывания крови уменьшаются.
Атеросклеротическое поражение аорты и ее ветвей способствует ранней
клинической манифестации ХП. У пациентов с ХП, по данным допплерометрии,
отмечены нарушения кровотока, преимущественно в головке ПЖ. Обострение ХП
характеризуется натощаковой и постпрандиальной недостаточностью спланхнического
кровотока. По данным морфологического исследования резецированных участков ПЖ,
было установлено, что наиболее распространенным изменением внутриорганных
артериальных стволов ПЖ являются гипертрофия мышечного слоя, гиперэластоз,
дистонические изменения артерий среднего и малого калибра. Артериальный отдел
микроциркуляторного русла с чередующимися участками спазма и пареза сосудов,
стаза крови в них соседствовал с очагами периваскулярных изменений и отека.
Наблюдались инвагинаты артерий, выраженные внедрением спазмированного
проксимального участка артерии в паретически расширенный дистальный.
Инвагинированная часть сосуда оказывалась вывернутой, внутренняя эластическая
мембрана и интима располагались по наружной поверхности инвагината. Данные
изменения наблюдаются в 30% случаев, что позволяет сделать вывод о существенных,
возможно первичных нарушениях кровоснабжения ПЖ при обострении ХП.
Вследствие дистрофических и атрофических изменений слизистой оболочки ДПК
уменьшается число S-клеток, вырабатывающих эндогенный секретин.
В результате его дефицита происходят следующие изменения:
• уменьшение секреции жидкой части панкреатического сока и бикарбонатов, что
приводит к его сгущению и повышению в нем концентрации белка, увеличению
вязкости и снижению скорости оттока панкреатического секрета;
• повышение давления в ДПК и в протоках ПЖ;
• спазм сфинктера Одди.
Указанные факторы способствуют преципитации белка с образованием "белковых
пробок", которые частично или полностью вызывают закупорку различных отделов
панкреатических протоков и панкреатическую гипертензию. Проксимальнее мест
закупорки возникает компенсаторное расширение панкреатических протоков с
инфильтрацией окружающей межуточной ткани панкреатическим секретом с
формированием отека железы и нарушением метаболизма ее клеток. На тканевом
уровне развиваются гипоксия и деэнергизация клеток, увеличение количества и
снижение устойчивости ионов кальция, нарушение обмена адениловых нуклеотидов,
активация процессов липолиза и высвобождение лизосомальных ферментов в
цитоплазму, особенно в условиях внутриклеточного ацидоза. Повышение
проницаемости лизосомальных мембран и выход лизосомальных ферментов в цитоплазму
потенцируют реакции повреждения. Из пораженных клеток выделяются гистамин и
серотонин, резко усугубляющие патологический процесс. Под влиянием ингибирующих
факторов аутолитические процессы могут купироваться, а патологический процесс
завершается отечной формой панкреатита. В худшем случае под воздействием
фосфолипазы, эластазы и трипсина начинается протеолитический некробиоз
панкреоцитов. Из патологического очага в кровь и лимфу поступает значительное
количество токсигенных полипептидов, липидов, панкреатических ферментов,
биогенных аминов и других продуктов ферментативной аутоагрессии, которые
вызывают токсемию.
Стимулирует образование нерастворимых протеиново-кальциевых преципитатов
активация перекисного окисления липидов, особенно на фоне алиментарного дефицита
антиоксидантов. Максимальный дисбаланс антиоксидантной системы и перекисного
окисления липидов наблюдается при длительном течении ХП (более 10 лет) и частых
его рецидивах.
ХП - заболевание не только полиэтиологическое, но и полипатогенетическое.
Патогенез заболевания различен и в большой степени зависит от этиологии.
В патогенезе алкогольного панкреатита ведущую роль отводят повышенной
стимуляции внешней секреции ПЖ и задержке эвакуации панкреатического сока,
приводящей к повышению внутрипротокового давления. Этанол стимулирует слизистую
оболочку двенадцатиперстной кишки, повышая продукцию секретина, панкреозимина и
гастрина. Раздражение двенадцатиперстной кишки алкоголем приводит к спазму
сфинктера Одди и нарушению эвакуации панкреатического сока. В дальнейшем
возникает атония большого дуоденального сосочка, которая приводит к
дуоденопанкреатическому и билиарнопанкреатическому рефлюксу. Стенки билиарного и
панкреатического протоков становятся проницаемыми для ферментов, которые
активируются под действием лизосомальных гидролаз, «запуская» аутолиз ткани ПЖ.
Кроме того, этанол напрямую стимулирует преждевременную активацию трипсина за
счет повышения концентрации цитозольного Ca2+ в панкреатических ацинарных
клетках. Следует также учитывать, что жёлчь у больных ХП, страдающих
алкоголизмом, обладает выраженным панкреотоксическим эффектом из-за повышенного
содержания в ней свободных желчных кислот. Этанол нарушает микроциркуляцию в ПЖ
за счет перераспределения панкреатического кровотока от экзокринной к
эндокринной части через вагальные стимулы и оксид азота, что приводит к приросту
инсулиновой секреции и гипогликемии. Под влиянием алкоголя в начале заболевания
поражаются протоки 4–7-го порядка, для паренхимы характерны
дегенеративно-воспалительные изменения, затем происходит качественное изменение
состава панкреатического сока: повышается концентрация белка, снижается
концентрация бикарбонатов, что приводит к повышению вязкости секрета и выпадению
в осадок белковых преципитатов в виде пробок, которые затем кальцифицируются и
постепенно закупоривают протоки. Данный механизм объясняет наличие часто
регистрируемой кальцификации паренхимы ПЖ и конкрементов панкреатических
протоков (вирсунголитиаза) у больных алкогольным ХП, а также частое развитие
таких осложнений, как псевдокисты и панкреонекроз. В качестве лечения
панкреатита предлагают использовать бромгексина гидрохлорид, аффинный к
панкреатическим ациноцитам, с целью снижения вязкости панкреатического секрета.
Таким образом, при алкогольном ХП часто встречаются следующие морфологических
признаки в отличие от других форм панкреатита. Это кальцинаты, липоматоз,
жировой и геморрагический некроз, включения, сходные с алкогольным гиалином,
периневральная инфильтрация, утолщение оболочек нервов, дистрофия, некроз
ганглиозных клеток, белковые преципитаты, утолщение, метаплазия протокового
эпителия в области преципитатов.
Этанол угнетает биоэнергетические процессы в клетках, уменьшая их
устойчивость к повреждающим влияниям и ускоряя некротический процесс.
Кроме того, алкоголь и продукты его метаболизма (уксусный альдегид) оказывают
прямое токсическое действие; снижают активность фермента оксидазы и приводят к
образованию свободных радикалов, ответственных за развитие некрозов и воспаления
с последующим фиброзированием и жировым перерождением ткани ПЖ. Под влиянием
этанола в панкреатических ациноцитах достоверно снижается количество глютатиона
и сульфгидрильных групп и возрастает концентрация окисленного глютатиона и
малонового диальдегида, что приводит к оксидативному стрессу, т.е. дисбалансу
между образованием и нейтрализацией активных форм кислорода. ПЖ может разрушать
алкоголь, как путем окисления, так и неоксидативными механизмами, включая синтез
ацетальдегида и эфиров жирных кислот этанола соответственно. Доказано, что в
эксперименте эфиры жирных кислот этанола вызывают отек ПЖ, внутриклеточную
активацию трипсина и индукцию провоспалительных факторов транскрипции.
Хроническая алкогольная интоксикация приводит к оксидативному стрессу ЭПР, что
активирует белок развернутого ответа (the unfolded protein response, UPR) и
повышает уровень и активность его регулятора X box-binding protein 1 (XBP1). В
условиях генетически обусловленного дефицита XBP1 алкоголь приводит к
дезорганизации и растворению ЭПР, потере зимогенных гранул и ускоренной гибели
панкреатических ациноцитов.
Выделяют несколько групп кальцифицирующих панкреатитов:
• алкогольный;
• при воздействии органических растворителей, некоторых лекарств и химических
соединений;
• наследственный (врожденный или семейный) ХП;
• тропический;
• связанный с длительной гиперкальциемией при гиперпаратиреозе, гиперлипидемии,
хронических вирусных инфекциях,
• удвоение панкреатического протока (pancreas divisum),
• идиопатический (30%).
Для врожденного варианта ХП характерно наличие мелких нерастворимых
рентгеннегативных протеиновых пробок со слабой степенью кальцификации. При
алкогольном и тропическом ХП камни правильной формы с высокой степенью
кальцификации.
Примерно в 30% случаев этиология панкреатита остается невыясненной. В этой
ситуации термин "идиопатический" является общепринятым. В 30–75% случаев
причиной панкреатита является билиарный сладж. В этой связи предлагается не
использовать термин "рецидивирующий идиопатический панкреатит", если не была
проведена микроскопия желчи для выявления микрокристаллов в ней.
При хроническом обструктивном панкреатите не происходит образования
кальцификатов и камней ввиду отсутствия первичного изменения химизма сока ПЖ.
Билиарнопанкреатический и дуоденопанкреатический рефлюксы обусловливают
активацию жёлчью и энтерокиназой ферментов внутри ПЖ с последующим ее аутолизом.
Основные факторы риска обструктивного панкреатита:
- ЖКБ и холедохолитиаз, дисфункция сфинктера Одди.
- Женщины с 50-60 лет с метаболическим синдромом.
Остальные причины:
- обструкция главного панкреатического протока опухолью ПЖ,
- воспаление дуоденального сосочка или его стеноз,
- дуоденит при болезни Крона,
- закрытая травма живота,
- операции в пилородуоденальной зоне,
- псевдокисты ПЖ, врожденная аномалия (pancreas divisum).
В физиологических условиях ПЖ продуцирует сок в значительно большем объеме и
содержит в 10 раз больше ферментов и зимогенов, чем требуется для нормального
пищеварения. Внешнесекреторная панкреатическая недостаточность обусловлена
уменьшением массы функционирующей экзокринной части паренхимы ПЖ вследствие ее
атрофии, фиброза, неоплазии либо нарушением оттока секрета в ДПК из-за блока
протоков ПЖ конкрементом, опухолью, густым и вязким секретом. Существующая
долгое время внешнесекреторная панкреатическая недостаточность ПЖ приводит к
синдрому мальабсорбции и трофологической недостаточности. Диарея является
следствием снижения выработки ПЖ ферментов, участвующих в переваривании и
всасывании жиров (липаза, колипаза, фосфолипаза А), белков (трипсин,
химотрипсин, эластаза, карбоксипептидаза) и углеводов (амилаза). На фоне
нехватки панкреатических ферментов процессы всасывания перемещаются из ДПК в
дистальные отделы тонкой кишки. Упорная диарея с обильным жидким стулом
способствует дегидратации пациентов и развитию дисбиоза, усугубляющих течение ХП.
Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке вторичен по отношению к
экскреторной недостаточности, но значительно усиливает ее проявления, так как
бактериальные токсины повреждают полостные ферменты и ферменты, сорбированные в
пристеночном слое слизи. Клинические симптомы экзокринной недостаточности
обусловлены весьма значительным снижением секреции ПЖ – до уровня 5-10% от
величины нормальной физиологической гиперсекреции. Сначала снижается
панкреатическая секреция липазы, затем – амилазы и протеаз, что нужно учитывать
при назначении заместительной терапии.
|