3.4. Патоморфология деструктивного панкреатита

Среди морфологов сложилось мнение, что отнесение острого панкреатита к группе воспалительных процессов весьма условно. Термин «панкреонекроз» точнее отражает суть патологического процесса, поскольку в основе острого панкреатита лежат первичные деструктивные изменения ацинусов, обусловленные активизацией секреторной деятельности, с последующим ферментным аутолизом ацинарных клеток и образованием очагов некроза и асептического воспаления.

Электронно-микроскопическое исследование поджелудочной железы, выполненное на различных стадиях экспериментального панкреонекроза (Титова Г.П., 1989), позволило детально описать развитие этих изменений. Вначале отмечается некроз ацинарных клеток с формированием большого количества аутофагосом, накоплением в цитоплазме многочисленных липидных вакуолей с последующим прогрессирующим аутолизом ацинусов. Эти изменения сопровождаются значительной перестройкой функции ацинарных клеток, что приводит к появлению мерокринового и микроголокринового типа секреции вместо обычного апокринового типа. Отмечается также своеобразное перебазирование гранул зимогена, содержащих весь набор пищеварительных ферментов, в базальные отделы цитоплазмы ацинарных клеток. Деструкция базальной мембраны приводит к парадоксальному выбросу секреторных гранул не в просвет канальцев, а в интерстиций, откуда они резорбируются в кровяное и лимфатическое русло. Резорбции секрета способствуют повреждение эндотелия капилляров и интенсивный отек стромы. Эти изменения сопровождаются быстрой активизацией калликреин-трипсиновой системы и фосфолипазы А с прогрессирующим аутолизом и образованием очагов асептического некроза.

Нарушения проницаемости капилляров уже в первые 1—2 часа после деструкции ацинусов сопровождаются диапедезом лейкоцитов. В это же время в отечной строме появляется большое количество тучных клеток (лаброцитов), с которыми связана продукция биологически активных веществ. Через 1-2 суток вокруг очагов некроза возникает демаркационный вал, состоящий из лейкоцитов и ядерного детрита, гистиоцитов, лимфо-плазмоклеточных элементов. Для панкреонекроза характерна быстрая активизация фибробластов с интенсивным образованием коллагена, формированием соединительнотканных капсул и полей фиброза.

Общепринятой патологоанатомической классификации острого панкреатита не существует. Большинство патологоанатомов различают острый серозный отек поджелудочной железы и некротические, а затем гнойные ее изменения.

Для начальной фазы острого панкреатита (острый отек поджелудочной железы) характерны не только дистрофические, но и некротические изменения панкреоцитов как проявление первичного ферментолиза с па-рапедезом в интерстициальное пространство протеолитических, липоли-тических ферментов и реактивным отеком стромы железы (Титова Г.П., 1989). Острый серозный панкреатит (острый отек поджелудочной железы) чаще подвергается обратному развитию, но иногда переходит в деструктивный. При отеке макроскопические изменения могут быть минимальными, с немногочисленными жировыми некрозами в окружающей клетчатке. Микроскопически обнаруживают изменения, характерные для диффузно-мелкоочагового панкреатита.

Морфологические изменения при геморрагическом панкреонекрозе зависят от масштабов поражения и продолжительности заболевания. Морфогенез складывается из первичного протеолиза ацинарной паренхимы и последующего геморрагического пропитывания зон деструкции вследствие локальных гемореологических расстройств в системе микро-циркуляции.

Для жирового панкреонекроза характерен коагуляционный некроз ацинарной и жировой ткани поджелудочной железы под воздействием панкреатической липазы. Продукты незавершенного липолиза и протеолиза вызывают интенсивную лейкоцитарную реакцию с развитием асептического гнойного воспаления.

В зависимости от распространенности процесса выделяют три формы острого панкреатита: диффузно-мелкоочаговый, крупноочаговый, субтотальный (тотальный). При каждой форме возможен различный тип поражения поджелудочной железы: геморрагический, жировой или смешанный. Эти формы — фазы единого процесса, клинические проявления которого обусловлены степенью ферментной аутоагрессии.

При диффузно-мелкоочаговой форме очаги некроза имеют диаметр до 1 см, желтоватый или красный цвет; четко отграничены от здоровой паренхимы железы. Микроскопически отмечается прогрессирующий склероз некротических участков, постепенный распад лейкоцитов и смена клеточного состава воспалительного инфильтрата лимфоплазмокле-точными и гистиоцитарными элементами. Капсула железы не подвергается деструкции, некрозы в окружающей клетчатке единичны. При благоприятном исходе развивается диффузно-очаговый фиброз и липоматоз железы, имеется пролиферация мелких протоков, но регенерации ацинусов не происходит.

При крупноочаговой форме образуется один или несколько очагов некроза диаметром до 3—4 см неправильных очертаний. Очаги некроза желтого цвета, захватывают капсулу железы. Крупные очаги некроза часто подвергаются диффузному расплавлению и секвестрации с образованием абсцесса или ложной кисты. При благоприятном течении происходит замещение участков некроза фиброзной тканью, особенно при локализации участков некроза в хвосте поджелудочной железы.

При геморрагическом панкреонекрозе имеются обширные кровоизлияния в ткань железы и окружающую клетчатку. Микроскопически выявляется тромбоз капилляров, венул, пристеночный тромбоз крупных вен. Степень поражения венозного русла определяет геморрагический характер некроза и его масштабы. Затем следует стадия расплавления и секвестрации некротических участков поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки. В последней стадии нередко возникает нагноение, которое вначале имеет асептический характер.

В фазе гнойных осложнений образуется массивный воспалительный инфильтрат в зоне поджелудочной железы с вовлечением забрюшинной клетчатки и соседних органов (желудка, поперечной ободочной кишки, двенадцатиперстной кишки). Гнойное воспаление железы может иметь диффузный характер. При формировании абсцесса его полость, заполненная тканевым детритом, секретом поджелудочной железы, гноем, окружена плотной фиброзной капсулой. Склеротические процессы могут быть настолько интенсивными, что все органы верхней части брюшной полости оказываются спаянными в один конгломерат, который нередко принимают за опухоль.

В дальнейшем возможен прорыв гнойника в свободную брюшную полость с развитием перитонита, эрозии стенок окружающих органов с образованием внутреннего гнойного свища, аррозии крупного артериального или венозного ствола с кровотечением в брюшную полость или просвет полого органа. Наиболее благоприятным вариантом является образование ложной кисты с плотной капсулой. Микроскопически стенки кисты или абсцесса представлены гиалинизированной фиброзной тканью с диффузно-очаговыми инфильтратами, состоящими из лимфоцитов, плазматических клеток (гистиоцитов). Внутренняя оболочка кисты покрыта некротическим налетом и фибрином с лейкоцитарным детритом и отдельными лейкоцитами.

Учитывая значение временного фактора, следует помнить, что отек и некроз железы развиваются обычно в ближайшие часы после начала заболевания.

Комплексное морфологическое изучение поджелудочной железы при экспериментальном панкреатите (Титова Г.П., 1989) позволило ответить на ряд спорных и нерешенных вопросов его морфогенеза, исследовать начальные и прогрессирующие морфологические изменения.

Морфологически интерстициальный отек железы, как правило, сочетается с интраацинарным отеком и дистрофически-некротическими изменениями панкреоцитов, которые определяют парапедез ферментов в интерстиций и кровь. Гистологически уже в первые 15 мин. после воспроизведения экспериментального панкреатита были выявлены признаки дискомплексации ацинусов, диссоциации секреторных гранул во все отделы цитоплазмы, нарушение выделения секрета в просвет протоков и парапедез секреторных гранул в интерстиций. Электронно-микроско-пически при этом определялись признаки набухания митохондрий, цистерн гранулярной и гладкой эндоплазматической сети, сочетающегося с их фрагментацией, микровезикуляцией и очаговой деградацией органелл в виде фокальных некрозов, не имеющих тенденции к отграничению от жизнеспособной части ацинарных клеток. Повреждающий токсический эффект желчных кислот на мембранные структуры панкреоцитов, проникновение дериватов желчи в цитоплазму клеток и интерстиций, а также нарушение экструзии ферментов в просвет протоков — это те факторы, которые обусловливают внутриклеточный отек и дезинтеграцию органелл. С другой стороны, фрагменты разрушенных клеток способствуют внутриклеточной и интерстициальной активации трипсина путем диссоциации его устойчивого комплекса трипсин-ингибитор.

Высвобождение активных форм ферментов и кининов, в свою очередь, запускает механизм аутоферментной агрессии в ткани железы и внутрисосудистые реологические расстройства. В зависимости от качества первичного повреждающего фактора (инстилляция в просвет протоков желчи, оливкового масла или других агентов), а также степени предшествующих дистрофических и метаболических нарушений ацинарной ткани органа, преобладает активизация протеолитических или липолити-ческих ферментов, определяющих структурные изменения ткани органа и варианты панкреонекроза — геморрагический и жировой.

Морфологически прогрессирующее течение геморрагического панкреонекроза проявляется не только колликвационным некрозом железистой паренхимы, но и аутолитическими повреждениями клеточных элементов стенок кровеносных сосудов и внутрисосудистыми реологическими расстройствами в виде локального или диссеминированного внутрисосуди-стого свертывания. Изучение титра панкреатических ферментов и вазоак-тивных кининов показало, что в первые 30-60 мин наблюдается повышение активности всех ферментов. Однако при геморрагическом панкреонекрозе преимущественно прогрессивно повышается титр суммарной ВАЭЭ-эстеразной активности, а при жировом — панкреатической липазы. В дольках железы вслед за деструкцией ацинусов ферментному протеолизу подвергаются эндотелиоциты и перициты капилляров. Причем в повреждениях ультраструктур просматривались некоторые различия: протеолиз в одних клетках приводил к везикулярной деградации органелл, в других — к пластинчатой мембраноподобной трансформации. Во всех наблюдениях первоначально лизировались клеточные мембраны. При некрозе эндотелиоцитов и перицитов капилляров сохра-няющаяся базальная мембрана сосудов не представляла особого препятствия для выхода эритроцитов в периваскулярное пространство. Эритроциты проникали как в межацинарный интерстиций, так и в цитоплазму дистрофически измененных ацинарных клеток, подвергаясь при этом гемолизу. Контакт эритроцитов с панкреатическими ферментами интер-стиция обусловливает in vivo формирование сложных соединений типа гсмахромогена и вазоактивных пептидов, обладающих высокотоксическим и повреждающим действием на клеточные мембраны и вызывающих внутрисосудистую гемокоагуляцию.

При плазматическом пропитывании некротизированных эндотелиоцитов формировался фибриноидный некроз их стенок. При этом стенки капилляров были представлены различной толщины слоями аморфных, электронно-плотных масс с включением фрагментов цитоплазмы разрушенных клеток, а также гранулированного и волокнистого фибрина. Просветы таких сосудов были выполнены агрегированными тромбоцитами и эритроцитами. Иногда при внутрисосудистом выпадении фибрина формировались тромбоцитарно-фибриновые или смешанные тромбы. Проявлением повреждающего действия протеолитических ферментов интерстиция вне зон ацинарной деструкции явились морфологические изменения междольковых и внутридольковых артериальных и венозных сосудов. Изменения артериол несколько запаздывали и носили довольно пестрый характер. Если в первые 60 мин после воспроизведения панкреатита эндотелиоциты и гладкомышечные клетки артерии были отечны, с разобщенными органеллами, то на высоте ферментемии (через 2 часа после воспроизведения панкреатита) в их цитоплазме обнаруживались признаки меж- и внутриклеточного выпадения фибрина. В случаях коа-гуляционного некроза гладкомышечных клеток их цитоплазма пропитывалась белками, имеющими вид войлокоподобной массы с вызреванием в ней отдельных пучков фибрина. Гистохимически при этом в стенках артерий выявлялись признаки фибриноидного некроза гладкомышечных клеток. Как в капиллярах, так и в артериях разного калибра возникающее сегментарное фибриноидное пропитывание не сопровождалось тромбозом и спадением просвета сосудов.

Наблюдение в динамике развития тромбов при экспериментальном панкреатите позволило выявить различную ультраструктурную организацию и признаки стабилизации в них фибрина. Так, гистологически и гистохимически при специальных окрасках на фибрин тромбы капилляров и артериол чаще имели вид розовых гиалиноподобных масс, всегда дающих положительную реакцию на фибрин. Электронно-микроскопи-чески, как правило, это были фибриново-тромбоцитарные тромбы, где фибрин имел неоднородную структуру. Чаще он был представлен неправильно ориентированными или скомпанованными в пучки субфибриллами без поперечной исчерченности, среди которых встречались пучки поперечно исчерченного фибрина, а также скопления его микроглобулярных частиц.

Выявленные при геморрагическом панкреонекрозе повреждения сосудистых стенок, таких как некроз эндотелиоцитов, перицитов, гладкомышечных клеток, и внутрисосудистые реологические расстройства в виде гиперагрегантного состояния форменных элементов крови и тромбоз следует рассматривать как проявления повреждающего эффекта ферментной агрессии. Именно присоединившиеся сосудистые расстройства обеспечивают прогрессировать некроза и его геморрагический характер.

После воспроизведения экспериментального панкреатита гистологически можно было видеть мозаично разбросанные очаги ацинарной деструкции, отличающиеся диффузной эозинофилией цитоплазмы ацинарных клеток, потерей визуализации секреторных гранул и стиранием контуров ядер. Электронно-микроскопически в таких панкреоцитах обнаруживались признаки лизиса плазматических и внутриклеточных мембран гладкой и гранулярной эндоплазматической сети, митохондрий, секреторных гранул с «утечкой» в цитоплазму панкреатических ферментов. В таких «агонирующих» клетках еще были различимы ядра, лишенные наружной мембраны, с признаками хроматолиза, отека кариоплазмы и конденсацией ядрышкового материала. Как панкреоциты, так и эндотелий капилляров в зонах повреждений подвергались коагуляционному некрозу, а цитоплазма их заполнялась миелиноподобными мембранными структурами. Межацинарные капилляры перинекротических зон и внутридольковые венулы в жизнеспособной паренхиме характеризовались умеренным полнокровием и интенсивным лейкодиапедезом.

Некроз как ацинарной, так и жировой ткани железы имеет асептический ферментный характер с интенсивной эмиграцией лейкоцитов из зоны еще незавершенного некроза или некробиотические поврежденных ациноцитов. Ультраструктурно выявленные особенности некроти-шрованных клеток, а именно наличие миелиноподобных структур, содержащих белково-фосфолипидные компоненты мембран, доказывает, что панкреатическая липаза, воздействуя на липидные компоненты мембран и демаскированный цитоплазматический жир, не приводит к завершенному протеолизу. Именно недоокисленные продукты белково-фосфо-липидного распада, по-видимому, и обладают мощной хемотаксической активностью, вызывая интенсивную миграцию лейкоцитов. Известно, что катализатором собственных протеолитических ферментов является трипсин. Однако, как показывают энзимологические исследования, активность трипсина и кининов в сыворотке крови и лимфе при жировом панкреонекрозе невелика. Повышение их содержания наступало через 1-1,5 часа после воспроизведения панкреатита, держалось кратковременно, не достигало высоких цифр и не имело тенденции к росту. При этом антитриптическая активность не только не снижалась, а имела тенденцию к росту, что указывает на сохранение в железе при жировом панкреонекрозе собственной антипротеолитической активности.

При жировом панкреонекрозе была выявлена однотипная морфологическая картина коагуляционного некроза ацинарной и жировой ткани поджелудочной железы. Этот факт является подтверждением действия одного повреждающего агента — панкреатической липазы на различные ткани органа. Поэтому логично говорить не о жировом, а о липолитическом панкреонекрозе, подразумевая при этом некроз ацинарной и жировой ткани органа под воздействием липолитических ферментов. Увеличение масштабов деструкции при жировом панкреонекрозе как у экспериментальных животных в контроле, так и на клиническом материале, сопровождалось прогрессированием нагноения некротизированных тканей, их расплавлением и формированием абсцессов, а также полостей гнойно-некротического распада.

Таким образом, основными морфологическими признаками жирового (липолитического) панкреонекроза являются: коагуляционный некроз ацинарной и жировой ткани железы, раннее и массивное асептическое воспаление с расплавлением и абсцедированием некротизированных тканей и отсутствие внутрисосудистых гемореологических расстройств.