Лечение

Лечение патологических состояний, связанных с желчным рефлюксом, начинают с диеты. При этом учитывают влияние пищевых продуктов на секрецию желчи. Однако эффект диеты сомнителен [47, 63].

Основными препаратами лечения ГЭРБ остаются ИПП. Однако при наличии ДГЭР наряду с ИПП должны быть  назначены прокинетики и препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [19]. Применяют также антациды, холестирамин, сукральфат, баклофен [6, 25, 35, 51, 84, 99].

УДХК (Урсофальк) занимает значительное место и эффективна не только в лечении билиарного сладжа, но и целого ряда других заболеваний ЖП, желчных путей и печени.

Выделенная более ста лет назад УДХК в практической медицине стала применяться с середины 70-х годов прошлого века после описания ее способности десатурации желчи и растворения холестериновых камней.

По мере накопления клинического опыта были получены другие эффекты положительного влияния УДХК на внутрипеченочную циркуляцию желчи, метаболизм гепатоцитов и слизистую оболочку верхней половины пищеварительного тракта, что значительно расширило показания к ее применению.

В настоящее время УДХК используется при ЖКБ, холестатических заболеваниях печени, вирусных, алкогольных гепатитах, неалкогольном стеатогепатите, холестерозе ЖП, рефлюкс-гастритах и других состояниях.

В печени из холестерина синтезируются холевая и хенодезоксихолевая кислоты (первичные желчные кислоты). Из них в кишечнике в результате реакций деконъюгации и дегидроксилирования под влиянием кишечной флоры образуются деоксихолевая и литохолевая кислоты (вторичные желчные кислоты). УДХК - третичная гидрофильная желчная кислота, которая образуется из хенодезоксихолевой кислоты. УДХК составляет не более 5% от общего пула желчных кислот, содержащихся в желчи. Гидрофобные свойства желчных кислот и связанная с ними токсичность нарастают в следующем порядке: холевая кислота → УДХК → хенодезоксихолевая кислота → деоксихолевая кислота  → литохолевая кислота. Такая связь гидрофобности и токсичности желчных кислот обусловлена тем, что гидрофобные кислоты липофильны, что обеспечивает их проникновение в липидные слои, в т. ч. в клеточные мембраны и мембраны митохондрий, что вызывает нарушение их функций и гибель [24, 41].

Более высокая полярность УДХК коррелирует с меньшей тенденцией к образованию мицелл, чем объясняют отсутствие токсичности этой кислоты. При назначении в дозе 13-15 мг/кг/сут. УДХК замещает токсичные желчные кислоты и составляет около половины пула желчных кислот в желчи [24, 27].

Механизмы действия УДХК (рис. 18) [6, 18].

Рис. 18. Механизмы действия УДХК [97]

Литолитический эффект:

• снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней.

Антихолестатический эффект:

• подавление секреции токсических желчных кислот в желчь за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;
• стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации кальций-зависимой а-протеинкиназы, что вызывает уменьшение концентрации гидрофобных желчных кислот.

Холеретический эффект [20]:

• индукция бикарбонатного холереза, усиливающего выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник;
• вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке.

Цитопротективный эффект:

• встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны с ее стабилизацией и повышением устойчивости к повреждающим факторам.

Дифференцированное влияние на регенерацию гепатоцитов [49, 65]:

• стимуляция митоза гепатоцитов и регенерации печени после резекции печени у экспериментальных животных;
• торможение пролиферации клеток гепатомы у человека. 

Модуляция апоптоза [52, 71, 74, 87]:

• снижение концентрации кальция в клетках, предотвращающее выход цитохрома С из митохондрий, в свою очередь блокирующего активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов;
• торможение апоптоза гепатоцитов при холестатических заболеваниях печени;
• антиапоптотический эффект УДХК не ограничивается только печенью, но имеет место и в центральной нервной системе;
• в слизистой толстой кишки УДХК влияет на апоптоз противоположно - стимулирует его.

Иммуномодулирующий эффект:

• уменьшение экспрессии молекул HLA 1-го класса на гепатоцитах и HLA 2-го класса на холангиоцитах, что снижает их аутоиммунность; снижение продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, у-интерферона) [26].

Противовоспалительный эффект [44, 54, 67, 68, 69, 70]:

• снижение исходно повышенного уровня эозинофилов и содержания простагландина Е2 в крови у пациентов с первичным билиарным циррозом;
• уменьшение активности фосфолипазы А2 в крови больных сЖКБ;
• торможение высвобождения воспалительных медиаторов из тучных клеток при воспалительных заболеваниях кишечника.

Антитоксический эффект в отношении центральной нервной системы и печени [87, 91]:

• торможение индуцированного гипербилирубинемией апоптоза астроцитов (в экспериментах на животных);
• мобилизация транспортных систем нейронов центральной нервной системы, ответственных за элиминацию из нее токсических желчных кислот;
• нейропротекторное действие;
• индукция CYP3A4 в печени.

Гипохолестеринемический эффект:

• снижение всасывания холестерина в кишечнике, синтеза холестерина в печени и экскреции холестерина в желчь.

Противоопухолевый эффект [95]:

• предотвращение специфичных для рака толстой кишки клеточных (Ras)-мутаций;
• блокирование активации «диких» типов Ras;
• подавление экспрессии на раковых клетках циклооксигеназы-2;
• стимуляция апоптоза в слизистой толстой кишки.

Приведенный выше перечень не вместил всех свойств УДХК. На рис. 18 эффекты Урсофалька отражены более полно.

Назначение УДХК способствует повышению ее концентрации в рефлюктате и желудочном соке. В результате уменьшается повреждение слизистой рефлюктатом [73], в то время как противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства УДХК полезны в отношении уменьшения выраженности симптомов. Кроме того, УДХК способствует нормализации моторики пищеварительного тракта [72]. Этот эффект очень уместен для подавления ДГР и ДГЭР.

В последнее время доказан еще один механизм действия УДХК при билиарном рефлюкс-эзофагите. Изучается патогенетическая роль желчных кислот и кассеты гена фактора транскрипции CDX-2 в канцерогенезе при пищеводе Барретта: экспрессия mRNA протеина CDX-2 и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) повышена. Она еще больше увеличивается при ацидификации пищевода и при забросе дезоксихолевой кислоты при пищеводе Барретта. G. Burnat показал, что при рефлюксе УДХК дальнейшего роста экспрессии mRNA CDX-2 и VEGF не происходит, что снижает риск малигнизации [48]. При приеме УДХК изменяется процентное соотношение желчных кислот и снижается тяжесть эзофагита. Цитопротективный эффект УДХК послужил основанием для применения ее при гастрите и эзофагите, обусловленном ДГР и ДГЭР. Вытеснение пула гидрофобных желчных кислот и предотвращение индуцированного ими апоптоза эпителиоцитов ведет к редукции клинической симптоматики и эндоскопических признаков повреждения слизистой оболочки желудка и пищевода [6, 50, 58]. Подобный эффект имеет место и при лечении пожилых больных [14, 29, 53].

В двойном слепом исследовании больным с рефлюкс-гастритом и диспептическими жалобами назначали УДХК по 150 мг 2 раза в день в течение 14 дней. Результаты лечения УДХК были значительно лучше, чем плацебо [61].

В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 26 пациентов с диспепсией были разделены на две группы: пациенты первой группы получали УДХК по 300 мг в день в течение 20 дней, пациенты второй группы получали плацебо. Значительное уменьшение жалоб достигнуто у 55% больных первой группы, тогда как во второй группе подобный результат имел место только у 21% больных (рис. 19) [98].

Рис. 19. Значительное уменьшение выраженности симптомов у больных с рефлюкс-гастритом при лечении УДХК по сравнению с плацебо (по L. Aggio et al., 1986 [98])

P. Pazzi et al. назначали УДХК в дозе 300 мг в день в течение месяца одной группе пациентов с рефлюкс-гастритом, в то время как остальные больные получали плацебо. В группе УДХК получено уменьшение выраженности симптомов на 50% (использовали шкалу тяжести симптомов), а в группе плацебо подобный эффект зарегистрирован только у 1/10 больных. Клиническое улучшение в группе УДХК коррелировало с эндоскопической картиной [81].

P. Ventura et al. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании получили уменьшение или полное исчезновение диспептических жалоб у 80,4% больных, получавших УДХК по 250 мг 2 раза в день в течение 2 месяцев [100].

Е.В. Онучина с соавт. провели исследование, подтвердившее эффективность УДХК в лечении больных с пищеводом Барретта. Авторы обследовали 62 больных с длиной метаплазии менее 3 см. Методом рандомизации больные были разделены на две группы. Больные первой группы получали омепразол в суточной дозе 40 мг, а больные второй группы омепразол в той же дозе сочетали с приемом УДХК в суточной дозе 10 мг/кг. Результаты оценивали через пять лет. Комбинированная терапия омепразолом и УДХК способствовала положительной динамике, которая заключалась в отсутствии метаплазии у 32,3% больных, тогда как в группе омепразола такой результат достигался достоверно реже - только у 6,5% пациентов. Частота диагностики эрозивного эзофагита в группе омепразола снизилась с 80,6% до 51,6% (недостоверно), тогда как в группе комбинированной терапии - с 86,7% до 16,1% (р<0,001). Вероятность персистирования пищеводных жалоб на фоне монотерапии ИПП была в 2,8 раза, а боли в эпигастрии в 6,0 раз выше по сравнению с группой больных с пищеводом Барретта, получавших омепразол и УДХК. К моменту завершения исследования в группе с УДХК внепищеводные жалобы и тяжесть в эпигастрии вообще отсутствовали, тогда как в группе принимавших только ИПП частота таких жалоб составила соответственно 16,1 % и 22,6%. В группе ИПП+УДХК неопластическую прогрессию не регистрировали ни в одном случае. В то же время у 16,1% больных из группы ИПП на фоне кишечной метаплазии обнаружили развитие дисплазии. Эти данные убедительно демонстрируют эффективность УДХК в лечении больных с пищеводом Барретта [29].

Безусловно, в ряде случаев при рефрактерности к консервативному лечению возникает необходимость в эндоскопических и оперативных вмешательствах для уменьшения выраженности ДГЭР и ликвидации вызванных им осложнений, в частности, метаплазии пищеводного эпителия [25, 51].