Лечение хронического гепатита В

Целями лечения хронического гепатита В являются достижение стойкого подавления репликации вируса и ремиссии хронического гепатита В. Критериями, используемыми для оценки эффективности лечения, являются: нормализация уровня АЛТ в сыворотке крови, отсутствие HBV ДНК в сыворотке крови, определяемой неамплификационными методами, исчезновение HBeAg, улучшение гистологической картины печени. Несоответствие различных критериев ответа на лечение, отсутствие стандартизированных методов количественного определения HBV ДНК и неоднородность пациентов в различных группах не позволяют адекватно сравнить эффективность терапии при проведении клинических исследований. На последнем симпозиуме Ассоциации национальных институтов здоровья (США) “Ведение пациентов с гепатитом В 2000” было предложено разделить ответ на противовирусное лечение на следующие категории: биохимический ответ (БО), вирусологический ответ (ВО) и гистологический ответ (ГО); а также на категории в зависимости от сроков оценки: ответ на фоне терапии и стойкий ответ после завершения терапии (табл. 6) [1]. В настоящее время Администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA) для лечения хронического гепатита В одобрено 2 препарата.

Интерферон

Интерфероны (ИФН) обладают противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. Было установлено, что интерферон альфа (ИФН-альфа) эффективно подавляет репликацию вируса гепатита В и приводит к ремиссии заболевания. Тем не менее, сфера его применения ограничивается относительно небольшим количеством пациентов, соответствующим критериям отбора для терапии данным препаратом.

Эффективность ИФН-альфа у различных категорий пациентов.

1. Пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В
    а. Постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови. Данные показатели характерны для пациентов с “типичным” течением хронического гепатита В. Мета-анализ 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которые были включены 837 взрослых пациентов, показал, что у пациентов, получавших лечение интерфероном-альфа, вирусологический ответ наблюдался в значительно большем проценте случаев, по сравнению с пациентами, не получавшими лечение (табл. 7) [147]. Наиболее важными предикторами ответа на терапию ИФН-альфа являются: высокий уровень АЛТ до начала лечения и низкое  содержание HBV ДНК в сыворотке крови. 
    б. Нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови. Данные показатели наблюдаются, как правило, у детей и лиц молодого возраста с HBV-инфекцией, приобретенной перинатальным путем. Вирусологический ответ на терапию регистрируется менее чем у 10% этих пациентов [150-153]. 
     в. Пациенты из стран Азии. В клинических исследованиях, проведенных в странах Азии, в которые были включены пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, было обнаружено, что лица с нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови имеют неудовлетворительный ответ на лечение [153], тогда как у пациентов с повышенным уровнем АЛТ регистрируется ответ на терапию, сходный с таковым у представителей белой расы [150]. 
     г. Дети. Эффективность терапии у детей сходна с таковой у взрослых. В клинических исследованиях было установлено, что среди детей с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови элиминация HBeAg у получавших терапию ИФН-альфа наблюдалась в 30% случаев по сравнению с 10% у пациентов контрольной группы [154-156]. В то же время, элиминация HBeAg отмечалась менее чем у 10% детей, получавших терапию ИФН-альфа и имевших нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови [151, 152]. Мета-анализ исследований, включающий 240 детей показал, что терапия ИФН-альфа увеличивает частоту элиминации HBV ДНК (отношение шансов - 2,2), частоту элиминации HBeAg (отношение шансов - 2,2) и нормализацию уровня АЛТ (отношение шансов - 2,3) по сравнению с контрольными пациентами, не получавшими лечение [157]. Нежелательные лекарственные реакции были сходными с таковыми у взрослых пациентов.

2. Пациенты с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В
Исчезновение HBeAg или его сероконверсия у этой группы пациентов не могут служить критерием оценки ответа на терапию. В связи с этим ответом на терапию считается исчезновение HBV ДНК в сыворотке крови при исследовании неамплификационными методами и нормализация уровня АЛТ. Анализ результатов клинических исследований эффективности терапии ИФН-альфа у HBeAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом В затрудняется неоднородностью не только клинической картины заболевания, но также и гетерогенностью вируса и дизайна самих исследований. Согласно результатам четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований, включавших в общем 86 пациентов, получавших терапию ИФН-альфа, и 84 контрольных пациентов, ответ по окончании терапии наблюдался у 38-90% пациентов, получавших лечение, по сравнению с 0-37% в контрольной группе. Частота стойкого ответа, регистрируемого через 12 месяцев после завершения терапии, составляла от 10% до 47% (в среднем 24%) среди пациентов, получивших лечение по сравнению с 0% у пациентов контрольной группы [158-161]. Ни факторы до начала терапии, ни доза ИФН-альфа не имели прогностического значения в определении ответа на лечение. Однако более продолжительные курсы лечения (12 месяцев vs £6 месяцев) опосредуют в 2 раза более высокую частоту достижения стойкого ответа [1, 162, 163]. Основной проблемой при лечении ИФН-альфа пациентов c HBeAg-негативным хроническим гепатитом В является рецидивирование заболевания. Приблизительно у 50% пациентов с ответом на терапию после завершения лечения регистрируются рецидивы заболевания [164]. Рецидивирование хронического гепатита В может наблюдаться еще в течение 5 лет после завершения терапии [164]. Тем не менее, стойкий ответ может быть достигнут в 15-25% случаев, а длительные наблюдения показали, что у 15-30% пациентов со стойким ответом на терапию отмечается элиминация HBsAg из организма [1, 164].

3. Пациенты с отсутствием ответа на терапию ИФН-альфа
Во многих клинических исследованиях была продемонстрирована низкая эффективность повторных курсов ИФН-альфа у пациентов с отсутствием эффекта на ранее проводимую терапию ИФН-альфа. Тем не менее, в недавно проведенном исследовании было показано, что частота элиминации HBeAg у пациентов, получавших повторный курс лечения ИФН-альфа, составляет 33% по сравнению с 10% у пациентов, не получавших лечение [165]. Однако в описанное исследование были включены пациенты, предварительно получавшие субоптимальные дозы ИФН-альфа, в связи с чем существует опасность переоценки преимуществ назначения повторных курсов терапии ИФН-альфа.

4. HBV ДНК-позитивные пациенты с циррозом печени
Приблизительно у 20-40% пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В на фоне терапии ИФН-альфа регистрируется внезапное резкое повышение уровня АЛТ в сыворотке крови (“цитолитический криз”). Предполагается, что повышение уровня АЛТ в процессе лечения является отражением индуцированного интерфероном иммуннологически опосредованного разрушения инфицированных гепатоцитов и представляет собой предиктор ответа на терапию. У пациентов с циррозом печени цитолитический криз может сопровождаться развитием печеночной недостаточности. В двух клинических исследованиях по оценке эффективности терапии ИФН-альфа у пациентов с циррозом печени, относящихся по степени тяжести к классу В и С (гистологический индекс Child-Pugh), не было выявлено никаких преимуществ проводимой терапии. Более того, у пациентов развивались серьезные нежелательные лекарственные реакции, обусловленные присоединением бактериальной инфекции и обострением патологического процесса в печени, которые наблюдались даже при использовании низких доз ИФН-альфа (3 млн МЕ в сутки через день) [166, 167]. Тем не менее, ИФН-альфа является безопасным препаратом и может эффективно использоваться у пациентов с компенсированным циррозом печени. Так, до 60% пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, включенных в исследования, имели гистологически подтвержденный цирроз печени, при этом печеночная недостаточность развилась менее, чем у 1% пациентов, получавших стандартные дозы ИФН-альфа [149, 150].

Режим дозирования

ИФН-альфа назначается в виде подкожных инъекций. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 5 млн МЕ ежедневно или 10 млн МЕ 3 раза в неделю и 6 млн МЕ/м2 3 раза в неделю для детей (максимальная разовая доза - 10 млн МЕ). Рекомендуемая продолжительность терапии для пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В составляет от 16 до 24 недель. В настоящее время имеется мало данных по изучению эффективности более длительных курсов лечения пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В [168-170]. В одном клиническом исследовании было выявлено, что ответы на терапию ИФН-альфа у пациентов после 12- и 24-недельного курса лечения, были одинаковыми [169]. В другом клиническом исследовании у пациентов с сохраняющимся HBeAg в крови после завершения 16-недельного курса терапии ИФН-альфа, рандомизированных для продолжения лечения общей продолжительностью 32 недели, частота элиминации HBeAg была значительно выше, по сравнению с пациентами, прекратившими лечение [170]. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что длительность терапии для пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В должна составлять не менее 12 месяцев, однако остается неясным, будут ли более длительные курсы лечения увеличивать частоту достижения стойких ответов.

Предварительная терапия глюкокортикоидами (“преднизолоновый прайминг”)

Обоснованием для назначения до начала противовирусной терапии курса глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы (“преднизолоновый прайминг”) является то, что восстановление функционирования иммунной системы, развивающееся после отмены кортикостероидов, может оказывать дополнительный эффект, особенно если по времени оно совпадает с началом терапии ИФН-альфа. Мета-анализ 7 рандомизированных клинических исследований эффективности монотерапии ИФН-альфа и комбинации терапии ИФН-альфа и “преднизолонового прайминга” у 376 пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, не подтвердил существования дополнительных преимуществ предварительного назначения глюкокортикоидов [171]. Однако проведенное позже исследование, в которое были включены 200 пациентов, показало, что среди пациентов, получивших “преднизолоновый прайминг” частота развития сероконверсии HBeAg оказалась значительно выше [172]. Несмотря на это, необходимо помнить, что “преднизолоновый прайминг” оказывает дополнительный эффект при лечении лишь небольшого числа пациентов, в то время как у пациентов с сопутствующим циррозом печени существует риск развития тяжелых обострений. В связи с этим назначение “преднизолонового прайминга” не рекомендуется в качестве стартовой терапии хронического гепатита В.

Нежелательные лекарственные реакции

Для терапии ИФН-альфа харктерно большое количество нежелательных лекарственных реакций. Наиболее распространенными из них являются гриппоподобный синдром, общая слабость, лейкопения и депрессия. Тогда как у большинства пациентов гриппоподобный синдром исчезает в течение первой недели после начала лечения, такие симптомы как слабость, анорексия, выпадение волос и эмоциональная лабильность, включая тревогу, раздражительность и депрессию, могут сохраняться на протяжении всего курса лечения, а также в течение нескольких недель после его завершения. Терапия ИФН-альфа может также способствовать развитию обострений сопутствующих аутоиммунных заболеваний. Анализ 9 рандомизированных контролируемых клинических исследований (n=552) показал, что у 35% пациентов, получавших терапию ИФН-альфа, пришлось уменьшить дозу препарата, а в 5% случаев досрочно прекратить лечение [173].

Длительность ответа и отдаленные исходы у пациентов, получавших терапию ИФН-альфа

Согласно результатам клинических исследований длительное, в течение 4-8-летнего периода наблюдения отсутствие HBeAg в крови после лечения ИФН-альфа было зарегистрировано у 80-90% пациентов [80, 81, 174-176]. Тем не менее, содержание HBV ДНК в сыворотке крови у многих из этих пациентов оставалось на уровне, определяемом методом ПЦР. В 5 клинических исследованиях, проведенных в Европе и США, была выявлена замедленная элиминация HBsAg, наблюдавшаяся у 12-65% пациентов, HBeAg-негативных уже на протяжении 5 лет; в то же время в 2 других исследованиях, проведенных в Китае, не было зарегистрировано задержки элиминации HBsAg [78-81, 174, 175, 177]. Достижение стойкого вирусологического ответа на терапию обычно сопровождается снижением активности воспалительного и некротического процессов в печени, однако достаточно часто при этом сохраняются остаточные изменения в печени [178]. Согласно данным нескольких клинических исследований общая 5-летняя частота элиминации HBeAg оказалась сходной у пациентов, получавших лечение, и пациентов контрольной группы, однако у пациентов, получавших терапию ИФН-альфа, в большем проценте случаев регистрировался нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови и элиминация HBsAg [79, 179]. Эти результаты позволяют говорить о том, что основная роль ИФН-альфа заключается в сокращении продолжительности периода активности процесса в печени путем ускорения освобождения организма от вируса. Количество данных по длительности сохранения эффекта от терапии ИФН-альфа весьма ограничено в связи с тем, что хронический гепатит В является “коварной” болезнью, и такие неблагоприятные исходы, как трансформация в цирроз, развитие печеночной недостаточности или ГЦК могут не иметь клинических проявлений в течение нескольких десятков лет. Более того, пациентам, первоначально рандомизированным в контрольную группу, после завершения клинического исследования назначается противовирусная терапия. В настоящее время имеются результаты всего одного клинического исследования, в котором сравнивались исходы заболевания у пациентов, получавших лечение, и пациентов контрольной группы.

Результаты 8-летнего наблюдения пациентов мужского пола (n=101), включенных в контролируемое клиническое исследование эффективности терапии ИФН-альфа, проведенное на Тайване, показали, что пациенты, получавшие лечение, имели более низкую частоту развития ГЦК (1,5% против 12%, р=0,04) и более высокий показатель выживаемости (98% против 57%, р=0,02) [80]. В других клинических исследованиях не было достоверно подтверждено, что терапия ИФН-альфа снижает частоту развития ГЦК у пациентов из Европы и Северной Америки, что, вероятно, обусловлено низкой распространенностью ГЦК у лиц, не получавших лечение [79, 81]. В клинических исследованиях, сравнивавших исходы заболевания у пациентов, достигших ответа на лечение, и пациентов с отсутствием эффекта от терапии, было обнаружено, что HBeAg-негативные пациенты имели более высокие показатели выживаемости в целом и периода выживаемости без развития печеночной недостаточности в частности[78, 80, 81].

Количество данных по отдаленным клиническим исходам заболевания у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, получавших лечение, в настоящее время ограничено. Согласно результатам клинических исследований у 20% лиц со стойким ответом на терапию элиминация HBsAg наблюдалась через 5 лет после завершения терапии [1, 164]. Более того оказалось, что лица со стойким ответом на терапию имели сниженный риск развития ГЦК и летальных исходов от различных заболеваний печени [164].

Ламивудин (Эпивир-HBV, 3TC)

Ламивудин представляет собой (-) энантиомер 2’-3’дидеокси-3’-тиацитидина. Встраивание активного трифосфата (3TC-TP) в растущие цепи ДНК приводит к преждевременному завершению репликации и таким образом подавляет синтез HBV ДНК.

Эффективность ламивудина у различных категорий взрослых пациентов.

1. Пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатиом В
     а. Постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови. В трех клинических исследованиях, включавших 730 не получавших ранее лечения пациентов, которые в течение 1 года получали ламивудин, сероконверсия HBeAg (определялась как отсутствие HBeAg, наличие в крови анти-HBe и отсутствие в сыворотке крови HBV ДНК, определяемое неамплификационными методами) наблюдалась в 16-18% случаев по сравнению с 4-6% в контрольной группе [180-182] (табл. 7). Улучшение гистологической картины печени, определяемое как снижение индекса активности некротического и воспалительного процессов более, чем на 2 балла, отмечалось у 49-56% пациентов, получивших лечение, и у 23-25% пациентов в контрольной группе. Результаты многоцентрового клинического исследования, проведенного в Азии, показали, что частота сероконверсии HBeAg увеличивается параллельно с увеличением длительности терапии с 17% при продолжительности курса лечения, составляющем 1 год, до 27%, 33% и 47% при длительности 2, 3 и 4 года соответственно [183-185]. Вопрос о том, является ли увеличение частоты сероконверсии HBeAg результатом увеличения продолжительности терапии ламивудином остается неясным. Это объясняется тем, что многие из пациентов, рандомизированных в группу плацебо, на втором году исследования были переведены на лечение ламивудином.

Было установлено, что уровень АЛТ в сыворотке крови до начала лечения является наиболее важным предиктором ответа на терапию [186]. Результаты нескольких клинических исследований, в которые были включены 406 пациентов, в течение 1 года получавших ламивудин в дозе 100 мг ежедневно, показали, что сероконверсия HBeAg отмечалась у 2%, 9%, 21% и 47% пациентов с нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови до начала терапии, повышенным в 1-2 раза, 2-5 раз и более чем в 5 раз, соответственно [187]. Эти же показатели у 196 пациентов в группе плацебо составили 0%, 5%, 11% и 14% соответственно.
     б. Нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови. Сероконверсия HBeAg наблюдалась менее, чем у 10% пациентов, имевших до начала терапии уровень АЛТ в сыворотке крови, повышенный по сравнению с нормой менее, чем в 2 раза [186, 187].
     в. Пациенты из стран Азии. Характер ответа на терапию ламивудином у пациентов из стран Азии сходен с таковым у представителей белой расы.
     г. Дети. В настоящее время опыт применения ламивудина у детей ограничен. В одно контролируемое клиническое исследование были включены 286 детей в возрасте от 2 до 17 лет с уровнем АЛТ в сыворотке крови, превышающим нормальные значения более чем в 1,3 раза. Все дети были рандомизированы в 2 группы в соотношении 2:1, в одной из которых получали ламивудин в дозе от 3 мг/кг/сут до 100 мг/сут в течение 52 недель, другая группа была контрольной, в которой дети получали плацебо. Предварительные результаты этого исследования показали, что у детей, получавших лечение, частота сероконверсии HBeAg была значительно выше и составляла 23% по сравнению с 13% в контрольной группе [187а]. Также как и у взрослых, частота сероконверсии HBeAg оказалась выше у тех детей, у которых уровень АЛТ в сыворотке крови до начала терапии превышал нормальные значения более, чем в 2 раза (34% против 16%). Частота и характер нежелательных лекарственных реакций оказались сходными в обеих группах. Эти данные свидетельствуют о том, что ламивудин представляет собой безопасный и эффективный препарат для лечения детей, однако возможные преимущества его применения должны быть тщательно взвешены с риском селекции мутантных штаммов вируса, резистентных к препарату. В этом исследовании ламивудинорезистентные штаммы вируса гепатита В были выделены от 18% детей, получавших препарат.

2. Пациенты с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В.
В клинических исследованиях было продемонстрировано, что ламивудин обладает эффективностью у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В [188-193]. В одном клиническом исследовании вирусологический и биохимический ответ был достигнут у 34 из 54 пациентов (63%), получавших терапию ламивудином в течение 24 недель, по сравнению с 3 из 53 пациентов (6%) контрольной группы (р<0,001). Из 54 пациентов, которые получали терапию ламивудином в течение 1 года, концентрация HBV ДНК в сыворотке крови достигла уровня, не определяемого методом Branched DNA у 65%, и методом ПЦР у 39% пациентов, при этом улучшение гистологической картины печени наблюдалось в 60% случаев [188]. Другие исследования сообщают о сходной частоте ответа (70%) у пациентов, получавших лечение в течение 1 года [189, 191, 193]. Тем не менее, у подавляющего большинства пациентов (90%) после прекращения терапии возникали рецидивы заболевания [194].

3. Пациенты с отсутствием ответа на терапию ИФН-альфа.
В одном многоцентровом клиническом исследовании, 238 пациентов с отсутствием эффекта на терапию ИФН-альфа, были рандомизированы в 3 группы, в одной из которых проводилась монотерапия ламивудином в течение 52 недель, в другой пациенты получали терапию ламивудином в течение 8 недель с переходом на комбинированную терапию ламивудином и ИФН-альфа в течение последующих 16 недель, в третьей группе пациенты получали плацебо. У пациентов, получавших монотерапию ламивудином, отмечалась самая высокая частота сероконверсии HBeAg, которая составила 18%, по сравнению с соответственно 12% и 13% в двух других группах, однако различия оказались статистически незначимыми [195]. Эти данные позволяют предположить, что пациенты с отсутствием эффекта на терапию ИФН-альфа, имели ответ на терапию ламивудином, сходный с таковым у ранее не получавших лечение пациентов, а повторные курсы терапии комбинацией ИФН-альфа и ламивудина не обладают преимуществами по сравнению с дополнительным курсом монотерапии ламивудином.

4. HBsAg-позитивные пациенты с циррозом печени.
Исследования по изучению эффективности терапии ламивудином у пациентов с декомпенсированным циррозом печени показали, что препарат обладает хорошей переносимостью и способствует улучшению течения заболевания у многих пациентов [196-199], однако оптимальные сроки начала лечения и категории пациентов, у которых будет достигаться наиболее выраженный эффект, остаются неизвестными. В одном клиническом исследовании, в которое были включены 35 пациентов (10 пациентов были отнесены к классу С по шкале Child-Pugh и 25 – к классу В), улучшение течения заболевания, определяемое как снижение индекса степени тяжести цирроза по шкале Child-Pugh более, чем на 2 балла, наблюдалось у 22 из 23 пациентов, которые прошли минимальный 6-месячный курс терапии. Несмотря на это, у 7 пациентов заболевание приобрело прогрессирующий характер, что потребовало проведения трансплантации печени и привело к 5 летальным исходам в течение первых 6 месяцев. Основной проблемой, связанной с ранним началом терапии, является селекция мутантных штаммов вируса, резистентных к ламивудину. В упомянутом выше исследовании [197] у 3 пациентов было зарегистрировано развитие обострения инфекции на фоне терапии.

Несмотря на то, что во всех 3 случаях пациенты остались клинически стабильными, необходимо провести исследования, которые позволят установить характер отдаленных исходов у пациентов с циррозом печени и развившейся резистентностью к ламивудину, а также риск развития у них рецидивов гепатита В и эффективность применения специфического иммуноглобулина против гепатита В для предотвращения рецидивирования после трансплантации печени.
 

Нежелательные лекарственные реакции

В целом ламивудин обладает хорошей переносимостью. Различные нежелательные реакции, включая умеренное (в 2-3 раза) повышение уровня АЛТ в сыворотке крови, отмечались у пациентов, получавших ламивудин, однако эти реакции наблюдались с такой же частотой и у пациентов контрольной группы [180-182].

Длительность ответа на терапию

В настоящее время имеется небольшое количество данных, касающихся длительности сероконверсии HBeAg после прекращения терапии ламивудином. По предварительным данным исследования пациентов с положительной динамикой во II или III фазе клинических исследований эффективности ламивудина у 34 из 42 пациентов (81%) с сероконверсией HBeAg наблюдался длительный ответ на терапию через 21 месяц периода наблюдения (колебания от 0 до 30 месяцев). Нормальные значения уровня АЛТ отмечались у 28 пациентов (65%). Более того, у 9 пациентов (21%) наблюдалась сероковнерсия HBsAg [200]. Однако в 2 клинических исследованиях, проведенных в Азии, отмечалась более низкая частота длительного ответа на терапию, составлявшая от 38% до 73% [185, 201]. В исследовании, проведенном в Корее, у 34 пациентов сероконверсия HBeAg произошла после завершения курса лечения, составившего в среднем 9,3 ? 3,0 месяцев [201]. Общая частота развития рецидивов заболевания через 1 и 2 года после завершения лечения составила 38% и 49% соответственно. В большинстве случаев (у 12 из 16 пациентов) рецидивы заболевания развивались в течение первых 12 месяцев после прекращения терапии. При проведении множественного анализа было установлено, что длительность дополнительных курсов терапии ламивудином, проводимой после сероконверсии HBeAg и уровень HBV ДНК в сыворотке крови являются независимыми предикторами рецидивирования заболевания после завершения терапии.

Резистентность к ламивудину

Селекция ламивудинорезистентных штаммов является основной проблемой при лечении ламивудином. Наиболее распространенной является мутация YMDD участка, кодирующего ДНК-полимеразу вируса гепатита В (М204V/I, или по старой классификации M552V/I) [202, 203]. Эта мутация часто сопровождается мутацией L180M (по старой классификации L528M). Резистентность к ламивудину проявляется, как правило, в виде развития обострения инфекции на фоне терапии, определяемого как повторное выявление неамплификационными методами HBV ДНК в сыворотке крови, регистрируемое 2 или более раз после ее первоначального исчезновения. Однако возникновение обострения на фоне терапии ламивудином также может быть следствием низкойy комплаентности пациента. Генотипически обусловленная резистентность может выявляться у 14-32% пациентов через 1 год после завершения лечения [180-182]. В исследовании, проведенном в Азии, уровень генотипически обусловленной резистентности, составлявшей через 1 год после завершения лечения 14%, вырос до 38%, 49% и 66% соответственно через 2, 3 и 4 года после завершения терапии [183-185]. Клиническое течение заболевания у пациентов с HBV-инфекцией, вызванной ламивудинорезистентными штаммами, носит разнообразный характер, а изучение отдаленных исходов терапии требует дальнейшего исследования. У некоторых пациентов появление ламивудинорезистентных штаммов вируса может сопровождаться обострением патологического процесса в печени, и в редких случаях развитием печеночной недостаточности [204-206].

Несмотря на это, у большинства пациентов, которые продолжают терапию ламивудином, отмечаются более низкие по сравнению со значениями до начала лечения уровни HBV ДНК и АЛТ в сыворотке крови. Сохраняющаяся эффективность лечения, возможно, связана с подавляющим эффектом ламивудина на сохранившийся в организме вирус дикого типа и нарушенной способностью мутантных штаммов вируса к репликации [207, 208]. Более того, приблизительно у 25% пациентов, продолживших лечение после выделения у них ламивудинорезистентных штаммов вируса, была зарегистрирована сероконверсия HBeAg [183, 204].

Клинические исследования показали, что распространенность резистентности вируса к ламивудину подвержена большим колебаниям у получавших лечение пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В (0-27% через 1 год после прекращения терапии и 10-56% - через 2 года) [188-190, 192]. Для того, чтобы выявить распространенность резистентных штаммов вируса к ламивудину у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В и определить характер клинических исходов у пациентов, у которых развивается “обострение инфекции на фоне терапии ламивудином”.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза для взрослых с сохраненной функцией почек (клиренс креатинина более 50 мл/мин) и отсутствием коинфекции ВИЧ составляет 100 мг в сутки ежедневно. Рекомендуемая доза для детей составляет 3 мг/кг/сут (максимальная суточная доза – 100 мг/сут). У пациентов с почечной недостаточностью требуется уменьшение дозы. Пациенты с сочетанной ВИЧ- и HBV-инфекцией должны получать 150 мг ламивудина 2 раза в сутки ежедневно в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Конечной целью лечения HBeAg-позитивных пациентов является достижение сероконверсии HBeAg. В целом, ламивудин следует принимать в течение 1 года, так как уменьшение длительности терапии ассоциируется с более низкой частотой сероконверсии HBeAg [180-182, 209, 210]. Лечение должно быть завершено у тех пациентов, которые прошли годовой курс терапии и имеют стойкую сероконверсию HBeAg (отсутствие HBeAg, наличие в крови анти-HBe и отсутствие HBV ДНК в сыворотке крови при определении неамплификационными методами, в нескольких исследованиях, проведенных с интервалом 2-3 месяца).

Предполагается, что стойкий ответ на терапию после завершения лечения будет достигаться в 70-80% случаев. Вопрос о том, можно ли прекратить терапию ламивудином у тех пациентов, прошедших годовой курс терапии, у которых отмечается стойкое отсутствие HBeAg в крови, и отсутствие анти-HВe, остается открытым. На основании результатов исследования, проведенного в Корее, была установлена нецелесообразность назначения терапии длительностью менее 1 года у пациентов с ранней сероконверсией HBeAg [201].

В связи с тем, что сероконверсия HBeAg может возникать при увеличении длительности терапии, лечение ламивудином может быть продолжено у пациентов, не достигших сероконверсии HBeAg и не имеющих признаков “обострения инфекции на фоне терапии” [183]. Однако целесообразность увеличения продолжительности терапии более 1 года до конца не изучена, а ее преимущества должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска селекции резистентных штаммов вируса.

У пациентов с развитием “обострения на фоне терапии ламивудином”, обусловленной появлением ламивудинорезистентных штаммов вируса, терапия может быть продолжена до тех пор, пока она сохраняет свои преимущества (эффективность оценивается на основании клинических данных, определения уровня АЛТ и HBV ДНК в сыворотке крови). Пациенты, у которых регистрируется ухудшение течения патологического процесса в печени, вызванное ламивудинорезистентными штаммами вируса, должны включаться в клинические исследования для проведения им “спасительной” терапии другими аналогами нуклеозидов/нуклеотидов, такими как адефовира дипивоксил и энтекавир.

Обострения хронического гепатита с/без развития печеночной недостаточности могут возникать после прекращения терапии ламивудином. Обострения могут развиваться даже у пациентов с достигнутой сероконверсией HBeAg и наблюдаться в течение до 1 года (в среднем 4 месяца) после завершения терапии [211]. Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением в течение как минимум 1 года после завершения лечения. Назначение повторных курсов терапии ламивудином обычно оказывается эффективным при контроле обострений хронического гепатита В у пациентов без “обострений инфекции на фоне терапии” в анамнезе, лечение ламивудином которых может способствовать возникновению в последующем сероконверсии HBeAg [211]. Однако у пациентов с развитием “обострений инфекции на фоне терапии ламивудином”, эффект от повторного лечения ламивудином является кратковременным, что связано с быстрой селекцией резистентных штаммов вируса, наблюдающейся после отмены препарата [192].

Критерии оценки эффективности терапии пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В окончательно не установлены. Рецидивы заболевания после завершения лечения могут развиваться даже у пациентов с уровнем HBV ДНК в сыворотке крови, не определяемым методом ПЦР. В связи с высокой частотой рецидивирования заболевания у пациентов с ответом на терапию, развившимся после 12-месячного курса лечения, может потребоваться назначение более длительных курсов терапии. Тем не менее, до настоящего времени не определены критерии завершения терапии, а клиническое значение ламивудинорезистентных штаммов у пациентов, имеющих мутации в core promoter/precore участках HBV ДНК, остается неясным.

Другие препараты

Фамцикловир представляет собой препарат-пролекарство, действующим веществом которого является пенцикловир. В клинических исследованиях было показано, что фамцикловир обладает хорошей переносимостью и эффективно подавляет репликацию вируса гепатита В, однако его противовирусная активность уступает таковой ламивудина. При проведении фазы III клинического исследования, в которое были включены 417 пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, была зарегистрирована более высокая, по сравнению с контрольной группой, частота сероконверсии HBeAg (9% против 3%) [212]. В некоторых исследованиях была выявлена резистентность вируса к фамцикловиру, обусловленная мутацией L180M (по старой классификации L528M) [213]. Учитывая низкую эффективность препарата, обуславливающую необходимость трехкратного приема препарата в течение суток, и перекрестную резистентность с ламивудином, маловероятно, что фамцикловир будет играть большую роль в лечении хронического гепатита В.

Адефовир дипивоксил представляет собой пролекарство, действующим веществом которого является адефовир. Фазы I и II клинических исследований препарата показали, что адефовир снижает уровень HBV ДНК в сыворотке крови в 100-10000 раз [214]. В высоких дозах адефовир обладает нефротоксичностью. В настоящее время проводится фаза III клинических исследований, целью которой является изучение безопасности и эффективности низких доз адефовира. Данные in vitro и предварительные результаты клинических исследований показывают, что адефовир эффективно подавляет репликацию ламивудинорезистентных штаммов HBV [215, 216].

Другие противовирусные препараты.

К другим противовирусным препаратам, продемонстрировавшим в клинических исследованиях обнадеживающие результаты, относятся эмтрицитабин (FTC) [217] и энтекавир [218]. In vitro исследования показали, что энтекавир обладает активностью в отношении ламивудинорезистентных штаммов HBV [219], однако в настоящее время отсутствуют данные по его эффективности in vivo у пациентов с “обострениями инфекции на фоне терапии ламивудином”, обусловленными мутантными штаммами вируса.

Тимозин. Известно, что пептиды, являющиеся производными компонентов вилочковой железы, могут стимулировать Т-клеточный иммунитет. В клинических исследованиях была выявлена хорошая переносимость тимозина, однако данные по его эффективности остаются весьма противоречивыми [220-223]. Таким образом, необходимо провести больше клинических исследований, прежде чем можно будет рекомендовать применение тимозина для лечения хронического гепатита В.

Комбинированная терапия

Комбинированная терапия может обеспечивать аддитивное или синергичное противовирусное действие, а также снижать резистентность к препаратам или тормозить ее развитие. Доказано, что комбинированная терапия обладает большей эффективностью при лечении пациентов с хронической HCV-инфекцией и ВИЧ-инфекцией. К недостаткам комбинированной терапии относятся более высокая стоимость, повышенная токсичность и особенности лекарственного взаимодействия.

Комбинация ИФН-альфа и ламивудина. Эффективность комбинирванной терапии ИФН-альфа и ламивудином оценивалась в 2 клинических исследованиях. В одном иследовании 226 не получавших ранее лечения пациентов были рандомизированы в 3 группы, в одной из которых пациенты получали монотерапию ламивудином в течение 52 недель, в другой – монотерапию ИФН-альфа в течение 16 недель, в третьей – монотерапию ламивудином в течение 8 недель с последующим переходом на применение комбинации ламивудина и ИФН-альфа в течение еще 16 недель. Через 52 недели от начала лечения частота сероконверсии HBeAg в группах пациентов составила соответственно 18%, 19% и 29%, однако различия между группами оказались статистически незначимыми [182]. Эти результаты указывают на то, что годовой курс монотерапии ламивудином обладает такой же эффективностью, как и 16-недельный курс ИФН-альфа, а комбинированная терапия ламивудином и ИФН-альфа не обладает дополнительными преимуществами. Подобные результаты были получены и в другом исследовании, оценивавшем эффективность различных схем терапии у пациентов с хроническим гепатитом В, у которых ранее не был достигнут ответ на терапию [195]. Однако недостатки дизайна этих двух исследований, связанные с размером групп, более короткой продолжительностью терапии ламивудином (24 недели по сравнению с 52) в группе пациентов, получавших комбинацию препаратов, и сроками проведения повторной биопсии печени (28 недель после завершения терпии по сравнению с биопсией во время лечения) не позволяют сделать окончательного заключения по поводу эффективности комбинированной терапии ламивудином и ИФН-альфа. В настоящее время проводятся исследования, использующие другие режимы терапии. Таким образом, комбинированная терапия ИФН-альфа и ламивудином не может быть рекомендована для лечения пациентов с хроническим гепатитом В до тех пор, пока не будет получено достаточное количество достоверных данных.

Комбинация ламивудина и фамцикловира. В исследованиях in vitro и in vivo, проведенных на североамериканских лесных сурках, было показано, что комбинация ламивудина и фамцикловира обладает аддитивным или синергидным противовирусным действием. В одном пилотном исследовании было установлено, что короткий курс комбинированной терапии ламивудином и фамцикловиром оказывает аддитивный противовирусный эффект [224]. Вопрос о том, будет ли этот эффект способствовать увеличению частоты достижения стойкого ответа на противовирусную терапию или снижению развития резистентности, требует дальнейшего изучения.