3.2. Патогенез деструктивного панкреатита

Развитие острого панкреатита связывают с активизацией протеолити-ческих ферментов и аутокаталитическим процессом в железе на фоне повреждения ацинарных клеток различными факторами (Гостищев В.К. и соавт., 1977; Напалков П.Н. и Шехтель Р.В., 1977; Огнев Ю.В. и Колодий СМ., 1977; Коновалов Е.П., 2000). Это заболевание рассматривают как вызванное функциональной перегрузкой поджелудочной железы, асинхронной работой отдельных ацинусов, нарушением внутриклеточной регенерации (Пермяков Н.К. и соавт., 1973; Ивашкевич Г.А., 1978; Владимиров В.Г., 1978). Механизм развития панкреонекроза с точки зрения ряда авторов (Чаплинский В.В. и Гнатышак А.И., 1972; Величенко В.М., 1980) объясняется аутолизом ткани железы собственными ферментами вследствие усиления их выработки в силу различных причин и затруднения оттока секрета железы.

Основным звеном в патогенезе острого панкреатита (см. схему) является активизация калликреин-кининовой системы, собственных ферментов поджелудочной железы (трипсина, химотрипсина, эластазы, липазы, фосфолипазы и др.), которая происходит в условиях гиперсекреции и нарушения оттока секрета железы с последующим ферментативным пора-жением забрюшинной клетчатки и ткани железы в виде отека и некроза. Процесс идет по типу цепной реакции. Начинается он с выделения из поврежденных клеток паренхимы железы цитокиназы, под действием которой трипсиноген переходит в трипсин. Панкреатический калликреин, активизированный трипсином, действует на кининоген, образует высокоактивный пептидкаллидин, который превращается в брадикинин. Последний может образоваться непосредственно из кининогена.
Трипсин вызывает аутокаталитическую активизацию трипсиногена, активизирует все зимогены поджелудочной железы: химотрипсин, калликреиноген, проэластазу, прокарбоксипептидазы А и В, фосфолипазу. Под действием трипсина из различных клеток поджелудочной железы освобождаются гистамин и серотонин. Через лимфатические и кровеносные сосуды ферменты попадают в общее кровяное русло. В крови трипсин активизирует фактор Хагемана и плазминоген, тем самым оказывая влияние на процессы гемокоагуляции и фибринолиза. Трипсин в больших дозах способен самостоятельно вызывать некроз железы.

Большая роль в патогенезе заболевания принадлежит калликреин-кининовой системе. При отеке железы показатели кининовой системы в пределах нормы. При деструктивных формах отмечается их активизация, в результате которой возникают явления ишемии и некроза, активизируются процессы свертывания крови и фибринолиза. Трипсин и активные кинины вызывают резкое повышение проницаемости капилляров, стаз, микроциркуляторный блок, ишемию, гипоксию, перестройку метаболических процессов на анаэробный лад, ацидоз, потребление ряда факторов свертывания, нарушение гемокоагуляции — диссе-минированное внутрисосудистое свертывание крови (Буромская Г.А. и соавт., 1979; Маргулис М.С. и соавт., 1976; W. Steinberg и S. Tenner, 1994; Е. Klar, 1990).

Важное значение приобретают изменения коагуляционных свойств крови: повышается уровень фибриногена, развивается тромбоцитопения, увеличивается содержание фактора VIII, снижается уровень фактора V. Вначале отмечается уменьшение, а затем увеличение протромбинового времени; изменяется тромбоэластограмма, замедляется эуглобулиновый лизис, повышается уровень плазминогена и антиплазмина, нарастает титр антитромбина, повышается толерантность плазмы к гепарину. Одновременно угнетается фибринолиз, снижается уровень свободного гепарина и антитромбиновая активность. Наступает агрегация тромбоцитов в сосудах, связанная с фагоцитарной активностью лейкоцитов, а с другой стороны — разрыв лизосом лейкоцитов вызывает аутолиз образовавшегося тромба. Выявление внутрисосудистых фибриновых тромбов указывает на внутрисосудистую коагуляцию, способствующую ран-нему увеличению катаболизма фибриногена при остром панкреатите (Сыновец А.С. и соавт., 1970; Котельников В.П. и соавт., 1977; Кириллов Ю.Б. и Потапов А.А., 1978; Крючок А.Г., 1976; Маят B.C. и соавт., 1978; Bryne et al., 1971; Kwaan et al., 1971; Raby, 1974; Ranson et. al, 1977). Вначале возникают сосудистые изменения: сужение, а затем расширение сосудов, повышение проницаемости сосудистой стенки, замедление кровотока, выход жидкой части крови и форменных элементов из просвета сосудов в окружающие ткани, что приводит к серозному, серозно-геморрагическому, геморрагическому отеку, массивным кровоизлияниям в парапанкреатической и забрюшинной клетчатке.

Возникают очаги некроза паренхимы поджелудочной железы и окружающей жировой клетчатки на фоне тромбообразования, нарушения кровообращения, тканевого обмена и непосредственного воздействия ферментов железы.

Из разрушенных клеток высвобождается липаза. Распространение последней по сосудистому руслу приводит к появлению стеатонекрозов в отдаленных органах (средостение, перикард и т.д.). Фосфолипаза А повреждает клеточные мембраны, сурфактант легких; гидролизует жиры и фосфолипиды, вызывая жировой некроз поджелудочной железы. Активизированная липаза вызывает жировой некроз парапанкреатической клетчатки, а продукты, выделяемые при жировом некрозе, оказывают прямое влияние на ацинарные клетки.

Изучение в эксперименте липолитических ферментов (Гарелик П.В., 1983) показало, что липаза и фосфолипаза А в ткани поджелудочной железы изменяются иначе, чем в крови. Динамика ферментных сдвигов согласуется с деструктивными изменениями в поджелудочной железе. На третьи сутки экспериментального панкреонекроза активность липазы в железе увеличилась в 3 раза, фосфолипазы А — в 5 раз по сравнению с таковыми у здоровых животных. На 5-й и 7-й дни показатели липаз снизились до нормальных величин, несмотря на прогрессирование деструктивного процесса. В более отдаленные сроки активность липолитических энзимов уменьшилась (показатели ниже нормальных величин), вероятно, в результате развития функциональной неполноценности неповрежденных ацинозных клеток . Механизмы возникновения гиперлипаземии неодно-значны; она возникает не только в связи с проникновением энзимов в кровь, но также и за счет тканевых липаз, в основном жировой ткани; поступления ферментов из экссудата брюшной полости. Таким образом, при жировом панкреонекрозе наблюдается гиперлипемия на высоте активности липазы, увеличение содержания неэстефицированных жирных кислот и лизофосфатидилхолинов. Гиперлипемия не является отрицательным явлением; ее следует рассматривать как защитную реакцию организма, адаптацию его к высокому уровню активности ферментов липолиза в крови. В кровь поступают субстраты-триглицериды и жирные кислоты из жировой ткани, необходимые для гидролиза липазой. Высокая активность ферментов липолиза в крови и тканях ставит вопрос о необходимости ингибирования ее в процессе лечения панкреатита. Одним из препаратов, способных ингибировать синтез липолитических ферментов, является циклофосфан. В экспериментах доказано, что он достоверно снижает активность липазы и фосфолипазы А. В наибольшей степени угнетается активность ферментов липолиза в экссудате брюшной полости.

В эксперименте и клинике при панкреонекрозе наблюдается повышение протеолитической и амилолитической активности сыворотки крови, снижение активности ингибиторов протеаз, уменьшение отношения «ингибиторы протеаз — протеазы». Это приводит к преобладанию в крови протеолитических ферментов даже при относительно небольшом повышении их уровня. Увеличивается токсичность плазмы крови, которая через 6-12 часов нарастает быстрее, чем активность ферментов. Под воздействием протеолитических ферментов, биологически активных полипептидов и продуктов тканевого распада нарушаются функции печени.

Изменения в организме вначале обусловлены ферментативной, а затем тканевой интоксикацией. Поступление ферментов и токсинов из железы в окружающую клетчатку обусловливает появление обширных некротических участков. Нередко при минимальных изменениях в железе обнаруживается массивное поражение парапанкреатической клетчатки, определяющее тяжесть течения и летальный исход заболевания.

В связи с генерализованным воздействием на сосудистое русло вазоактивных веществ возникают расстройства кровообращения на всех уровнях: тканевом, органном, системном. Циркуляторные расстройства в сердце, легких, печени и других внутренних органах приводят к дистрофическим, некробиотическим, некротическим изменениям в них с разви-тием вторичного воспаления.

Экссудация в ткани и полости, выраженные функционально-морфологические изменения во внутренних органах приводят к тяжелым нарушениям водно-электролитного, углеводного, белкового и жирового обмена.

Наконец, инфицирование некротизированных тканей вызывает нагноение обширных участков железы и забрюшинной клетчатки, что в еще большей степени усиливает интоксикацию и углубляет функциональные расстройства.

В последние годы большое внимание уделяется изучению внутриклеточных механизмов развития острого панкреатита. При продолжительной активизации секреторной функции поджелудочной железы, особенно при длительном питании жирами, белково-дефицитной пищей, синхронность работы ацинарных клеток нарушается, расширяется эндоплазма, появляются в ней вакуоли, имеющие аутофагические свойства (с признаками локальной дегенерации). Начинается аутофагоцитоз, за счет которого клетки восполняют дефицит аминокислот, необходимый для перестройки ферментов. Изменение метаболизма в ацинарных клетках приводит к депрессии генома и синтезу неполноценного белка. Это объясняется изменением информации отдельных молекул РНК и рибосом, что вызывает искажение передачи генетической информации. Присутствие в ацинарных клетках дифференцированных молекул информационной РНК приводит к резкому снижению синтеза одних белков (ингибиторов ферментов) и относительному увеличению скорости образования других (Владимиров В.Г. и со-авт., 1978; Helin et al., 1980). Нарушение синтеза белков может способствовать образованию продуктов протеинкиназной природы, создающих первичное токсическое «поле» в клетке, вследствие чего нарушаются внут-риклеточные регенерационные процессы, активируются лизосомальные ферменты, катионные белки и кининовая система. В последующем происходит освобождение гистамина, серотонина и других биогенных аминов. Нарушаются механизмы микроциркуляции и возникает деструктивный процесс в поджелудочной железе. Таким образом, основную роль играют два тесно связанных фактора: ферментная токсемия и нарушение синтеза белков.

На основании сказанного выше можно сделать вывод, что в патогенезе острого панкреатита главная роль принадлежит внутриклеточным нарушениям метаболизма и энергетических процессов, в результате чего нарушается синтез белка в ацинарных клетках, функции калликреин-кини-новой системы, свертывающей системы крови, микроциркуляции в железе; возникают деструктивные изменения ткани железы, а в последующем в различных органах и системах организма.


Геморрагический панкреонекроз

Как показали экспериментальные и клинические исследования B.C. Савельева и соавт. (1983), наиболее выраженные изменения гемодинамики происходят при геморрагическом панкреонекрозе. На основании комплексных исследований объема циркулирующей крови (ОЦК), минутного объема сердца (МОС), давления в аорте, легочной артерии, центрального венозного давления (ЦВД), общего периферического сопротивления (ОПС), индекса сократимости миокарда, напряжения кислорода в артериальной крови и других показателей установлены глубокие нарушения кровообращения, газообмена, метаболической функции легких, транспорта кислорода. Эти нарушения тесно взаимосвязаны и обу-
словливают тяжелое течение заболевания. В первые часы геморрагического панкреонекроза снижается ОЦК, уменьшается приток венозной крови к сердцу, падает сердечный выброс. Периферическая вазоконст-рикция позволяет поддерживать высокое артериальное давление в большом и малом кругах кровообращения, однако все же развивается метаболический ацидоз в результате ухудшения перфузии тканей. Реологиче-ские свойства крови меняются мало, так же как напряжение кислорода в артериальной крови. Морфологические изменения в легких минимальны. В связи с периферической вазоконстрикцией микроциркуляторное русло большого круга кровообращения выключается из кровообращения, что предотвращает поступление микротромбов и продуктов тканевого метаболизма в общий и легочный кровоток. Легкие участвуют и инактивации эластазы и кининовой системы, регулируют концентрацию этих ферментов в артериальном кровотоке; таким образом предупреждается развитие глубоких нарушений циркуляции и газообмена. Артериальное давление, ОПС, производительность миокарда, напряжение кислорода в крови остаются на высоких цифрах, но происходит снижение доставки кислорода тканям в результате уменьшения сердечного выброса. Увеличение экстракции кислорода из крови обеспечивает поддержи-вание метаболизма в тканях.

На втором этапе экспериментального геморрагического панкреонекроза отмечено прогрессирующее снижение сердечного выброса и ОЦК, критическое уменьшение ОПС, артериальная гипотензия. Помимо этого выявлены значительное возрастание структурной и динамической вязкости крови, повышение агрегационной активности эритроцитов, подъем легочного артериального сопротивления (ЛАС), давления в легочной артерии и увеличение легочного шунта с развитием выраженной артериальной гипоксемии как результат уменьшения общей поверхности капиллярного русла легких вследствие повреждения легочной ткани.

При гистологическом исследовании обнаружена микроэмболия сосудов легких, коллапс альвеол, интерстициальный отек легочной ткани.

В результате периферической вазодилатации в легочное сосудистое русло в большом количестве поступают микротромбы и продукты метаболизма, углубляющие нарушение кровообращения в малом круге кровообращения и увеличивающие гипоксию. Изменения в легких при экспериментальном панкреатите характеризуются как синдром шокового легкого и заканчиваются острой дыхательной недостаточностью.

По мере прогрессирования панкреонекроза легкие утрачивают барьерную функцию, что приводит к повышению активности эластазы и кининовой системы в артериальной крови с последующим уменьшением ОПС и артериального давления, снижению производительности сердца и усилению гипоксии.

Таким образом, возникает порочный круг: повреждение легких под влиянием ферментов — нарушение барьерной функции легких — увеличение концентрации ферментов в артериальной крови — ухудшение кровотока в большом и малом кругах кровообращения.

В финале отмечается резкое ухудшение показателей транспорта кислорода в результате дыхательной недостаточности. Увеличенная экстракция кислорода из крови не обеспечивает необходимый уровень тканевого метаболизма, так как сердечный выброс и кислородная емкость крови снижаются до критических величин. Потребление кислорода уменьшается в результате срыва основных механизмов компенсации циркуляторной и дыхательной гипоксии и развития рефрактерного шока.

При изучении гемодинамики в клинических условиях у больных с геморрагическим панкреонекрозом получены аналогичные результаты. Отмечено снижение ОЦК и сердечного выброса, уменьшение ЦВД, артериальная гипотензия, нарушение сократимости миокарда, несмотря на проводимую интенсивную терапию. Среднее артериальное давление изменялось в широких пределах, что свидетельствовало о различной степени вазоконстрикции. Наблюдалось значительное увеличение ОПС (в среднем на 90% от должного уровня), что обеспечивало поддержание артериального давления на субнормальных цифрах, несмотря на низкий сердечный выброс. У части больных отмечено увеличение ЛАС с развитием легочной гипертензии. Увеличение ЛАС на фоне низких значений сердечного выброса указывало на ухудшение перфузии легких и газообмена. Различная степень артериальной гипоксии обнаружена у всех больных. У 50% больных наблюдалась острая дыхательная недостаточность по типу шокового легкого.
У 70% имелась гиподинамическая реакция кровообращения первого и второго типов.

A. Schafmayer et al. (1989) при изучении гемодинамики у больных с верифицированным панкреонекрозом в группе с летальным исходом установили следующее: снижение АД, повышение давления в легочных артериях, снижение тонуса периферических сосудов, повышение сопротивления легочных сосудов. Исследование кислотно-щелочного состояния (КЩС) у 70% больных выявило декомпенсированный метаболический ацидоз с газовым алкалозом, у остальных —сочетание респираторного и метаболического алкалоза.
Отмечено резкое повышение активности калликреин-кининовой системы в венозной крови: увеличение содержания калликреина и повышение суммарной эстеразной активности на фоне подавления ингибирующего звена системы. Активность кининовой системы варьировала в широких пределах и зависела от метаболической (барьерной) функции легких. У 20% больных активность кининовой системы в артериальной крови была высокой, что свидетельствовало о расстройстве легочного и системного кровообращения.

B.C. Савельев и соавт. (1984) при изучении гемодинамики и портального кровотока у больных с геморрагическим панкреонекрозом обнаружили достоверное снижение ОЦК на 18%, тахикардию до 112,8 ± 2 уд./мин., повышение гематокрита до 51,8 ± 0,62%, снижение показателей сердечного выброса в среднем на 35%. Наибольшее прогностическое значение имело снижение ударного индекса. Так, у больных, у которых заболевание закончилось летально, он составил 29,75, а у выживших был выше на 44,6%. В основе этих изменений лежит обезвоживание, нарушение сосудистой проницаемости, секвестрация жидкости и крови в забрюшинной клетчатке.

Гиповолемия обусловила повышение ОПС на 69%, с увеличением среднего АД до 13,41 ± 0,31 кПа. Высокий уровень среднего АД обусловлен резким возрастанием ОПС за счет периферической вазоконстрикции. Снижение объема печеночного кровотока до 60% не было связано с изменением артериальной перфузии печени, напротив, отмечено усиление кровотока в печеночной артерии, обнаружено резкое возрастание давления в воротной вене, свидетельствующее о выраженной редукции портального кровотока. Снижение притока артериальной крови к печени наблюдается редко и указывает на неблагоприятное течение заболевания. Гак, у умерших больных скорость кровотока в печеночной артерии не превышала 4 мл/с. Такие же изменения отмечены при экспериментальном панкреатите, когда кровоток в печеночной артерии снижался в два раза. Повышение портального давления до 4,03 кПа являлось крайне неблагоприятным прогностическим признаком. У выживших больных давление составило 2,79 - 0,24 кПа. Расстройство печеночной гемодинамики не имеет прямой зависимости от нарушения центральной гемодинамики.

В.В. Лаптев и X. Дадаев (1984) изучали гидрогемодинамические показатели в эксперименте. Было установлено, что развитие панкреонекроза сопровождается гиповолемиеи и гипотонией на всем протяжении модели заболевания. Давление в печеночных венах практически не изменялось, а в воротной вене по сравнению с исходными данными увеличилось в 1,5 раза. При отечной форме дефицит внеклеточной жидкости достигал 10%, при деструктивной форме — 28%. У больных с панкреонекрозом дефицит общей жидкости организма в среднем составляет 5%, внеклеточной жидкости — 25%. Отмечается перераспределение жидкости из внеклеточного во внутриклеточное пространство; последнее увеличивается в среднем на 3,4%. Дефицит ОЦК составляет в среднем 29% и обусловлен снижением плазменного и глобулярного объемов.


Жировой панкреонекроз

Изучение гемодинамических и морфологических изменений при жировом панкреонекрозе было проведено СВ. Бузенковым (1988). В эксперименте путем введения в протоки железы оливкового масла, липофундина или панкреатической липазы удалось получить модель, близкую к жировому панкреонекрозу человека. Классический вариант жирового панкреонекроза возникает в случае преимущественной активизации ферментов липолиза. Это достигалось направленным пуском активности панкреатической липазы на гидролиз триглицеридов, вводимых в протоковую систему поджелудочной железы.

Морфологические исследования позволили установить быстрое про-грессирование некротических изменений железистой и жировой ткани поджелудочной железы без реактивного воспаления на ранних этапах заболевания. Особенностью экспериментального жирового панкреонекроза явилась сохранность кровеносных сосудов микроциркуляторного русла по всей площади паренхимы и капилляров вне зон некротического поражения. Внутрисосудистые геморрагические расстройства отсутствовали, сохранилась способность к лейкодиапедезу в сосудах венозного коллектора, что вызвало развитие достаточно ранней, интенсивной воспалительной реакции на повреждение. При ультраструктурной микроскопии было выявлено повреждение плазматических мембран, внутриклеточных мембранных структур, ядерных мембран и митохондрий — изменения, возникающие в результате действия липолитических ферментов.

Через 7 суток после развития экспериментального панкреонекроза в зонах железистой ткани выявлены признаки выраженного междолькового фиброза с фрагментами долек и формированием ложных долек, разделенных прослойками фиброзной ткани. Через 14 суток при гистологическом исследовании были обнаружены признаки субкапсу-лярного межклеточного и внутриклеточного склероза. Дольки были окружены плотной фиброзной тканью с атрофией ацинусов и замещением их соединительной тканью.
Изменения функциональной деятельности поджелудочной железы при жировом панкреонекрозе выглядят следующим образом: повышается в 3-4 раза активность панкреатической липазы и амилазы и сохраняется на нормальном уровне антитриптическая активность при незначительных колебаниях ВАЕЕ-эстеразной активности в сыворотке крови.

При жировом панкреонекрозе изменения центральной и легочной гемодинамики не носят столь драматического характера, как при геморрагическом; они характеризуются более легкими нарушениями периферической гемодинамики.

Клинические наблюдения больных с жировым панкреонекрозом подтвердили данные экспериментов.

Таким образом, жировой панкреонекроз протекает более благоприятно, чем геморрагический, без выраженных расстройств центральной гемодинамики, с превалирующим нарушением периферического кровообращения. По клиническому течению жировой панкреонекроз в ранние сроки мало отличается от отека поджелудочной железы (абортивный панкреонекроз).

Изменения протоковой системы при панкреонекрозе

На основании морфорентгенологических исследований протоковой системы поджелудочной железы больных, у которых панкреонекроз закончился летально, Б.М. Даценко и соавт. (1991) обнаружили феномен разгерметизации протоковой системы. На рентгенограммах был зафиксиро-иан выход контрастной массы в паренхиму органа. Удалось идентифицировать периферический и центральный панкреонекроз; последний может иметь очаговый или диффузный характер. Для периферического панкреонекроза характерна разгерметизация протоков пятого-седьмого порядка, что клинически проявляется мелкоочаговым панкреонекрозом; главный панкреатический проток и протоки первого-четвертого порядка не изменены. При прогрессировании процесса постепенно захватываются протоки первого-четвертого порядка, что клинически проявляется переходом от мелкоочаговой к крупноочаговой деструкции. Центральный панкреонекроз характеризуется первичной деструкцией протоков первого-третьего порядка или даже главного панкреатического протока. Наиболее выраженные изменения протоковой системы обнаруживаются при тотальном панкреонекрозе, при котором протоковая система разгерметизируется на различных уровнях — протоки исчезают, особенно в области хвоста железы, и контрастное вещество выходит в ткань железы.

При сегментарной разгерметизации протоков возникают «острые фистулы», которые можно разделить на передние и задние. При передних фистулах панкреатический сок поступает в сальниковую сумку, а затем в брюшную полость. Клиническим проявлением данного феномена является панкреатогенный перитонит с высоким содержанием ферментов в экссудате. При задних фистулах панкреатический секрет поступает в за-брюшинную клетчатку, вызывая явления парапанкреатита. Резкое снижение содержания ферментов в крови у больных с панкреонекрозом может указывать на возникновение подобных фистул.

Исходя из данной информации, следует признать целесообразным при панкреонекрозе проведение ретроградной панкреатохолангиогра-фии (РПХГ), так как при наличии фистул или крупных дефектов протоковой системы в зависимости от их локализации планируется хирургическое лечение по типу дренирования забрюшинной клетчатки или резекции поджелудочной железы на различных уровнях. Однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.