Принципиально новый метод лечения бронхиальной астмы

Кошкаров Николай Николаевич, врач-терапевт
г. Харабали, Астраханской области.
nikolaj-koshkarov@yandex.ru

В данной статье «атопический марш», переходящий в бронхиальную астму, рассматривается как единый иммунный процесс. Поэтому, начиная с атопического дерматита, должна быть настороженность у лечащего врача о возможном развитии бронхиальной астмы. Это приведет к ранней диагностике развития бронхиальной астмы и раннему лечению больного.

Атопический марш, первичная сенсибилизация, вторичная сенсибилизация, общий иммуноглобулин Е (IgE), атопический дерматит.

Koshkarov N.N.

“A fundamentally new method for the treatment of bronchial asthma”.

In this article, “atopic march”, turning into asthma, treated as a single immune process. Therefore, starting with atopic dermatitis should be wary your doctor about the possible development of asthma. This will lead to earlier diagnosis of asthma and early treatment of the patient.

Atopic march, primary sensitization, secondary sensitization, total immunoglobulin E (IgE), atopic dermatitis.

«… Гипотезы стареют, а если они сохраняются, то это вызывает сомнение в их правомочности…» П.К. Анохин [1].

«Никакая теория не может быть воздвигнута на пустом месте. Как правило, созданию теории предшествует накопление обширнейшего теоретического материала. При этом именно критический анализ существующих положений, их пересмотр, отбор лучшего, что в них есть, и создание новой теории по принципу оптимальной преемственности – наиболее эффективный и прогрессивный путь в теоретических исследованиях. И хотя смена приоритетов, особенно если это касается основополагающих теорий, процесс чрезвычайно болезненный, - «какое счастье разрушить теорию…» (Клод Бернар).

Данная статья является дискуссионной.

Рассматривая данные «Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» [2], являющейся совокупным достижением международной деятельности медицины, мы имеем, что:

• бронхиальная астма является одним из распространенных хронических заболеваний детского возраста, за последние 20 лет распространенность этого заболевания заметно возросла;
• гиподиагностика и поздняя диагностика бронхиальной астмы остается проблемой современной отечественной педиатрии;
• детская бронхиальная астма является серьезной медико-социальной и экономической проблемой;
• в числе факторов риска смерти от бронхиальной астмы – тяжелое течение болезни, врачебные ошибки (неправильная терапия, отсутствие плана лечения и письменных рекомендаций для больного), подростковый и ранний детский возраст, низкий социальный статус семьи больного;
• начавшись в детстве, бронхиальная астма у многих больных продолжается и в зрелом возрасте.

Далее, предпринимаются меры в отношении раннего выявления астмы и ее профилактики. Постоянно разрабатываются и выпускаются более эффективные лекарственные препараты. Однако, несмотря на повсеместное наступление на болезнь, она, тем не менее, только усиливает свои позиции, количество людей, страдающих бронхиальной астмой, на сегодняшний момент от 5 до 15% мирового населения (300 миллионов человек) (данные всемирной организации здравоохранения). Причем тенденции к снижению распространенности этой болезни не наблюдается.

Чтобы начать критический разбор подхода в лечении бронхиальной астмы, хочется привести слова академика П.К. Анохина, возможно, они более глубоко раскроют причины возникновения ошибок в подходе изучения механизмов развития бронхиальной астмы и сверхсложный подход в разработках лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы, которые, в конечном счете, оказываются малоэффективными.

Он говорил: «Специализация медико-биологических наук все в большей степени приводит к потере «большого адреса» - организма как целого. Биологи и физиологи все чаще обращаются к проблемам биофизической и биохимической молекулярной организации живой материи. Организм же, как целое, все больше выпадает из поля зрения исследователей. Этому значительно способствуют и морфологические исследования. С морфологической точки зрения организм поделен на органы и ткани. Традиционно сложилась «органная» физиология – физиология печени, почек, легких, желудка и т.д. …».

Эти слова великого ученого косвенно указывают на некоторые отрицательные моменты в узкой специализации медицины.

При лечении бронхиальной астмы специалисты сталкиваются с таким фактом, когда перед развитием полной клинической картины бронхиальной астмы, больной ребенок страдал целым перечнем таких атопических заболеваний, как: атопический дерматит, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит (поллиноз). И вот здесь каждый специалист лечит свое заболевание, не задумываясь, что все эти атопические заболевания – результат единого нарушения иммунного ответа организма больного ребенка. И эти иммунные нарушения постепенно прогрессируют, переходя от атопического дерматита к атопическому риниту, поллинозу, а потом к атопической форме бронхиальной астмы. Рассмотрим эти моменты.

«Одним из факторов высокого риска развития бронхиальной астмы у детей считается атопический дерматит, который можно считать первым (по срокам возникновения) аллергическим заболеванием, а также начальным этапом «атопического марша»: атопический дерматит – аллергический ринит – поллиноз – атопическая форма бронхиальной астмы. Именно атопический дерматит является одним из самых распространенных (соматических) заболеваний у детей раннего возраста (первого года жизни). По данным В.А. Ревякиной и др. пик заболеваемости приходится на первый год жизни ребенка. Как правило, у подавляющего большинства (70-85%) детей атопический дерматит манифестирует в первые 6 месяцев жизни и лишь у 10-15% маленьких пациентов он может начинаться в более старшем возрасте. Атопический дерматит детского возраста следует рассматривать как важную медицинскую и социальную проблему. Тяжесть которая обусловлена не только широким распространением, но и началом «аллергического марша», когда болезнь прогрессирует от кожных до респираторных проявлений аллергии. Это в свою очередь, позволяет рассматривать атопический дерматит как «входные ворота» для последующих системных аллергических заболеваний, а, следовательно, имеется возможность с помощью эффективного лечения атопического дерматита предотвратить развитие респираторной аллергии или, по крайней мере, уменьшить степень тяжести бронхиальной астмы и аллергического ринита».[3].

«Наблюдения последних лет свидетельствуют о том, что имеется отчетливая тенденция к увеличению числа больных с сочетанными формами кожной и респираторной аллергии. Среди последних, одно из ведущих мест занимает сочетание бронхиальной астмы и атопического дерматита, получившее название «дермо – респираторный синдром» (ДРС), впервые предложенный еще в середине прошлого века Ratner. Дермо – респираторный синдром не является нозологической формой болезни и диагнозом в медицинском понимании, поэтому в рубрикации МКБ-10 он не используется. Несмотря на то, что данный термин вызывает определенную критику у некоторых специалистов, имеет смысл использовать его в практической работе, поскольку он подчеркивает единство патогенетических механизмов, лежащих в основе поражения как кожи, так и респираторной системы»[4].

«Дермо-респираторный синдром формируется у детей первых лет жизни, атопический дерматит при этом предшествует развитию бронхиальной астмы. Характерной особенностью данного синдрома является быстрое расширение спектра этиологически значимых аллергенов с формированием поливалентной сенсибилизации организма пищевыми, клещевыми, пыльцевыми, эпидермальными, лекарственными, грибковыми и бактериальными аллергенами, что обуславливает его непрерывно рецидивирующее течение. Обострение кожных проявлений при пищевой аллергии встречается у 95% детей с дермо-респираторным синдромом. У детей раннего возраста преобладает сенсибилизация к белкам коровьего молока, куриным яйцам. Значительную роль в развитии респираторной и кожной аллергии играют перекрестные реакции на различные группы аллергенов». [5].

Подводя итоги вышесказанному, можно сказать, что бронхиальная астма – это конечный этап в «атопическом марше», который прошел ребенок. Поэтому необходимо рассмотреть те начальные иммунные нарушения, которые в дальнейшем привели к развитию целой цепочки атопических заболеваний: атопический дерматит, атопический ринит, атопический конъюнктивит (поллиноз), атопическая форма бронхиальной астмы.

Чтобы быть последовательными в нашем аналитическом разборе, необходимо вспомнить такое понятие как «сенсибилизация» организма больного ребенка. Тем более понятие сенсибилизация является основой, на котором построено все учение об аллергии. Рассматривая атопические заболевания, необходимо отметить, что главная их особенность – это начало чрезмерной выработки иммуноглобулина IgE, который отвечает за протекание аллергических реакций немедленного типа (реагиновый тип повреждения тканей) в организме больного ребенка. Аллергические реакции немедленного типа - это опосредованные IgE-иммунные реакции, протекающие с повреждением собственных тканей. Здесь необходимо еще раз отметить тот факт, что не всякий антиген (аллерген, сенсибилизатор) может вызвать усиленную выработку иммуноглобулина IgE, ответственного за аллергическую реакцию немедленного типа, происходящую в последующем в организме больного ребенка.

«Далеко не все антигены могут обладать способностью сенсибилизировать нормальный организм. Последняя сенсибилизация присуща главным образом чужеродным протеинам (особенно при парентеральном их введении). Организм с уже измененной реактивной чувствительностью легко может подвергаться сенсибилизации (вторично) под влиянием самых различных агентов, даже неспецифических, не способных дать тот же эффект у индивидов с нормальной реактивной чувствительностью. Вместе с тем в организме, сенсибилизированном уже каким-нибудь агентом, реактивная чувствительность вообще становится лабильной, вследствие чего дальнейшие колебания чувствительности легко возникают под влиянием самых разнообразных причин (антигенов, аллергенов или сенсибилизаторов)»[6].

Возвращаясь к дермо-респираторному синдрому, обращаем внимание на тот факт, что при этом патологическом состоянии у больного ребенка «…наступает быстрое расширение спектра этиологически значимых аллергенов с формированием поливалентной сенсибилизации организма пищевыми, клещевыми, пыльцевыми, эпидермальными, лекарственными, грибковыми и бактериальными аллергенами, что обуславливает непрерывно рецидивирующее течение»[5].

Но это противоречит основным положениям аллергологии, где аллергическая реакция обладает узко-специфическим свойством. Специфичность – важнейшее свойство антитела, позволяющее им избирательно реагировать с тем аллергеном, которым был сенсибилизирован организм больного. Почему происходит быстрая смена аллергической реакции на совершенно разные по структуре и свойствам аллергены.

Чтобы это объяснить в свете иммунных механизмов, рассмотрим общий план строения антител и в первую очередь строение IgE.

Общий план строения иммуноглобулинов: 1)F_ab; 2) F_c; 3) тяжелая цепь; 4) легкая цепь; 5) антиген – связывающий участок; 6) шарнирный участок.

Макромолекула рассматриваемого IgE – антитела, являющегося мономером, включает одну (L-H)₂ – субъединицу. Макромолекула антитела имеет F_ab – фрагмент и F_c – фрагмент. Каждый F_ab–фрагмент содержит по одному активному центру, или антидетерминанте, т.к. соединяется с антигеном, но не может его приципитировать. В организации активного центра принимают участие вариабельные участки легкой и тяжелой цепей. Специфичность антитела определяется уникальностью строения антидетерминанты и является результатом пространственного соответствия между детерминантой антигена и аминокислотными остатками, выстилающими полость антидетерминты. Чем выше комплементарность, тем большее число не ковалентных связей возникает между детерминантой антигена и аминокислотными остатками антидетерминты и тем прочнее образующийся иммунный комплекс [7].

Строение антитела обеспечивает универсальность иммунного ответа организма. Так как шарнирный участок тяжелых цепей антитела дает возможность при любом строении антигена легко подобрать пространственное соответствие между антиген-связывающим участком F_aс – фрагмента и детерминантой антигена. Также в вариабельной области F_ac – фрагмента участки тяжелой и легкой цепей соединены ди-сульфидными (-s-s-) мостиками, что является также своеобразным шарнирным соединением и тем самым обеспечивает легкое достижение пространственного соответствия детерминант антигена с аминокислотными остатками антидерминанты антитела (IgE). Эта легкая подгонка захватывающих участков антитела (иммуноглобулина IgE) к любому антигену дает в последующем соответствующую выработку антител именно с таким пространственным расположением антидетерминант, что обуславливает узкую специфичность вновь вырабатываемых антител. Только разница между вновь образовавшихся антител, обуславливающих узкую специфичность с остальными неспецифическими иммуноглобулинами Е (IgE), составляющих общий IgE, в том, что шарнирные соединения последних будут неподвижными (зафиксированными), и поэтому они пространственно будут соответствовать детерминантам только тех антигенов, которые вызвали данную сенсибилизацию, а не любым другим. Неспецифические иммуноглобулины Е, составляющие общий IgE, будут готовы вступать в контакт с другими чужеродными антигенами, так как подвижность вариабельной области F_ac–фрагмента будет позволять сделать это.

Но каким образом происходит так легко смена сенсибилизации? Казалось бы, она развивается к совершенно разным антигенам (аллергенам): пищевым, клещевым, пыльцевым, эпидермальным, лекарственным, грибковым, бактериальным и т.д.?

Здесь необходимо привести такой факт: «Группа атопических заболеваний (атопическая форма бронхиальной астмы, поллиноз, атопический дерматит) сопровождаются увеличением уровня общего IgE, иногда значительным. Общим он называется потому, что в его состав входят как IgE–антитело, к определенному антигену (специфическим, тем самым определяя узкую специфичность), так и молекулы IgE, которые не являются специфичными к данному антигену. При этом, большая их часть приходится на молекулы неспецифического IgE; концентрация специфического IgE, как правило меньше[8].

Присутствие в крови больного неспецифического IgE дает способность этому иммуноглобулину искать новые чужеродные антигены (аллергены). При этом легкая подвижность захватывающего фрагмента F_ac IgE обеспечивает его пространственное соответствие к новому чужеродному антигену, с последующим клонированием узко-специфических антител на новый чужеродный антиген (аллерген). Только так можно объяснить нарастание аллергии у больных с бронхиальной астмой.

А общий механизм развития заболевания бронхиальной астмой будет такой: атопический дерматит развивается в первые месяцы жизни ребенка и, по сути, является первым аллергическим заболеванием. Причина его развития одна и единственная: поступление в кровь чужеродного белка (при кормлении искусственными смесями, основой которых является коровье молоко). Предполагаемая причина: дисбактериоз кишечника не может развиться за такой короткий срок. Функционально не развитый желудочно-кишечный тракт не переваривает полностью белок коровьего молока (не расщепляет молекулу белка на аминокислоты), тем самым чужеродный белок проникает через функционально не развитую слизистую желудка и кишечника и поступает в кровь ребенка. Тем самым выполняется одно из самых главных требований сенсибилизации организма - чужеродный белок должен попасть в кровь. (Здесь нет парентерального введения аллергена, но результат по сути тот же, из-за особенностей детского организма, его полного функционального недоразвития в первые недели жизни ребенка, когда он начинает принимать искусственные молочные смеси, при этом наблюдается большая проницаемость слизистой желудка и кишечного тракта). Что вызывает увеличение выработки иммуноглобулина IgE, являющегося, в последствии основной причиной начала развития «атопического марша», то есть последовательного появления симптомов атопического дерматита, ринита, поллиноза и, наконец, развитие полной клинической картины атопической формы бронхиальной астмы.

Что же происходит в организме больного ребенка? (В иммунологическом плане). Чужеродный белок, попадая в кровь, служит началом развития «первичной» сенсибилизации организма ребенка. Это выражается началом усиленной выработки иммуноглобулина Е. Часть этого иммуноглобулина IgE имеет узкую специфичность на белок коровьего молока. Эта аллергия останется у ребенка. Но остальная часть чрезмерно выработанного иммуноглобулина IgE не имеет эту узкую специфичность и готова участвовать во «вторичной» сенсибилизации организма. В данном случае развивается «вторичная» сенсибилизация, при которой развитие аллергии наступает гораздо быстрее и неспецифический иммуноглобулин IgE способен реагировать на чужеродные антигены (обладающие значительно меньшей иммуногенностью).

Это подтверждают данные: «Организм с уже измененной реактивной чувствительностью легко может подвергаться (вторичной) под влиянием самых различных агентов, даже неспецифических, не способных дать тот же эффект у индивидов с нормальной реактивной чувствительностью. Вместе с тем в организме, сенсибилизированном уже каким-нибудь агентом, реактивная чувствительность вообще становится лабильной, вследствие чего дальнейшие колебания чувствительности легко возникают под влиянием самых разнообразных причин»[6].

В данном случае циркулирующие в крови иммуноглобулины IgE оседают на внутренних стенках кровеносных сосудов (вдоль микроциркуляторного русла на тучных клетках) кожных покровов ребенка, что создаются условия для возникновения атопического дерматита.

Почему именно здесь появляются первые признаки атопического дерматита? Потому что развитие заболевания в первые месяцы жизни ребенка других контактов с чужеродной средой, кроме кожных покровов, не наблюдается, а если учесть, что организм уже сенсибилизирован, то контакт кожных покровов с внешней средой является решающим в развитии атопического дерматита. Если сравнивать содержание ребенка в утробе матери, то содержание ребенка в пеленках, смоченных мочой и калом (что случается при естественных отправлениях), или даже стерильных, все равно, значительно отличается, при условии наступившей вторичной сенсибилизации, когда незначительные раздражители могут послужить причиной развития данной аллергии. Кожные покровы ребенка недельного возраста также функционально не развиты и при контакте с незначительными антигенами при существующей «первичной» сенсибилизации становятся органом-мишенью, вследствие чего развивается атопический дерматит. Только наличие в крови повышенного содержания неспецифического IgE резко изменяет чувствительность кожи у грудного ребенка и дает начало к развитию атопического дерматита. Возможно, здесь наблюдается явление «хемотаксиса», когда циркулирующие антитела (IgE) направляются в те места, где имеется наличие «чужеродного» агента (антигена). В данном случае легко проницаемый кожный покров пропускает чужеродные антигены, становясь органом-мишенью для развития атопического дерматита.

В последующем при нарастающем количественно неспецифическом иммуноглобулине IgE, циркуляция его по кровеносному руслу приводит к оседанию и закреплению данного иммуноглобулина на эндотелии кровеносных сосудов слизистой носа (вдоль микроциркуляторного русла на тучных клетках) и контакту через слизистые носа с другими антигенами, например, домашней пылью, клещами домашней пыли, эпидермальными антигенами, лекарствами и т.д. Это дает начало развитию симптоматики следующего «маршевого» заболевания – атопического ринита.

При прогрессировании иммунных нарушений, связанных с чрезмерной выработкой иммуноглобулина IgE, насыщенное содержание неспецифического IgE в крови больного приводит в последующем к оседанию молекул иммуноглобулина на эндотелии кровеносных сосудов слизистых глаз (вдоль микроциркуляторного русла на тучных клетках) и контакту данного иммуноглобулина Е уже на слизистых век глаз с чужеродными антигенами. Развивается симптоматика поллиноза.

Следующим заболеванием в «атопическом марше» будет атопическая форма бронхиальной астмы. Когда иммуноглобулин Е (IgE) оседает на эндотелии кровеносных сосудов слизистой бронхов (вдоль микроциркуляторного русла на тучных клетках) «вторичная» сенсибилизация настолько делает организм аллергика чувствительным к любым, казалось бы, незначительным присутствиям любого чужеродного агента, что вызывает обострение аллергического заболевания. Поэтому у больного с атопической формой бронхиальной астмы могут быть приступы удушья от наличия незначительных примесей пыли (книжной, домашней, клещевой), других примесей химического происхождения. Здесь многие связывают ухудшение экологической обстановки окружающей среды, хотя причина в самом больном человеке, у которого развивается к тому времени «вторичная» сенсибилизация, особенностью которой является легкое развитие аллергии на незначительные раздражители (аллергены), не имеющие выраженную иммуногенность. Больной реагирует на незначительные примеси в воздухе – это частицы диоксида серы, окислы азота и т.д., когда основная масса здорового населения (не аллергиков) на это не реагирует. Хотя однозначно необходимо стремиться к тому, чтобы заводы и фабрики не загрязняли окружающую среду.

Подводя некоторые выводы выше сказанному, мы имеем целый перечень атопических заболеваний, которые не охватываются полной оценкой Международной классификации болезней МКБ-10. Каждое атопическое заболевание из «атопического марша» описывается отдельно, нет связи между ними в общем патологическом иммунном процессе. Каждый узкий специалист лечит данного ребенка, ограничиваясь своими узкими профессиональными знаниями, передавая больного ребенка друг другу: педиатр – дерматологу (с атопическим дерматитом), дерматолог – отоларингологу (с аллергическим ринитом и поллинозом), отоларинголог – пульмонологу и аллергологу (с бронхиальной астмой). Здесь отчетливо видна несостоятельность узкой специализации медицины.

Синдром дермо – респираторный так же будет не полностью информативен, так как будет запаздывать диагностика бронхиальной астмы, при наличии атопического дерматита, будет упускаться время, так как еще не будут четко выявляться клиническая картина бронхиальной астмы.

Необходимо вводить такое определение данной цепочки, последовательно развивающихся атопических заболеваний, которое будет целенаправленно указывать лечащему врачу о возможном развитии целого ряда атопических заболеваний. Таким определением может стать: «Синдром гипер-IgE-глобулинемии». Наличие IgE в крови у всех больных с заболеваниями «атопического марша» будет присутствовать. Данное название даст раннюю настороженность лечащему врачу о возможном развитии атопической формы бронхиальной астмы. А это на 4-5 лет раньше будет ставиться диагноз возможного развития атопической формы бронхиальной астмы, чем нынче существующая поздняя диагностика бронхиальной астмы, когда лечащий врач запаздывает с постановкой точного диагноза бронхиальной астмы. И, соответственно, происходит задержка с оказанием полноценного лечения больных детей с бронхиальной астмой. О чем говорится в «Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика»[2].

Все узкие специалисты объединятся в решении ранней диагностики и лечения бронхиальной астмы. Проблема глобального распространения бронхиальной астмы можно объяснить только новым массовым пополнением грудничков, находящихся на искусственном вскармливании. Здесь наступает массовая «первичная» сенсибилизация грудных детей (попадание чужеродного белка коровьего молока в кровь). Данное высказывание подтверждают выдержки из монографии докторов Bahna и Heiner «Аллергия на молоко».

«…Аллергия к коровьему молоку стала важной проблемой здравоохранения в начале XX века, когда началось массовое производство детских молочных смесей. В те времена считали, что молочными смесями следует пользоваться только в тех случаях, когда кормление грудью по каким-либо причинам невозможно. К сожалению. Современные женщины редко вспоминают об этой изначальной идеи. Использование молочных смесей, приготовленных на основе коровьего молока, получило по разным причинам столь широкое распространение, что большинство детей, особенно в развитых странах, никогда даже не пробовали пищи, созданной для них природой (грудного женского молока).

В середине ХХ века в США около 65% женщин после родов кормили детей грудью. В начале 70-х годов только 28% новорожденных в возрасте 1 недели получали грудное кормление, а у новорожденных в возрасте 2 недели этот процент снижался до 15%.

В Англии процент детей, которых кормили грудью, снизился с 60% в 1948г. до 40% в 1969г.

В Канаде в 1973г. 35% детей кормили грудью в течении 1-й недели жизни, 17% - в течении 3 месяцев и 6% - в течение 6 месяцев.

По мере уменьшения распространенности кормления грудью возрастало число болезненных состояний у детей, получавших молочные смеси. Аллергологам и педиатрам давно известно об увеличении числа случаев аллергии у детей в возрасте до 2 лет. В этом возрасте ребенок наиболее часто контактирует с аллергенами, содержащими именно в пище, причем в списке этих аллергенов коровье молоко занимает первое место.

Аллергией к коровьему молоку страдают в основном дети в возрасте до 2 лет; заболевание обычно проявляется в первые 2-3 месяца жизни. Первые симптомы аллергии появляются у детей до 1 месяца, в некоторых случаях первые симптомы аллергии появляются у детей в возрасте от 1 дня до 22 недель, в среднем составляя 9 недель.

Повышенная чувствительность к пищевым продуктам и, в частности, к коровьему молоку встречается значительно чаще у детей в возрасте до 2 лет, чем у детей более старшего возраста или взрослых.

Этот факт привел к наиболее логическому предположению о физиологической незрелости желудочно-кишечного тракта как основном факторе развития аллергии. Есть основания полагать, что проницаемость слизистой желудочно-кишечного тракта для макромолекул белков коровьего молока у детей больше, чем у взрослых»[9].

«Таким образом, доктора Bahna и Heiner указывают на исключительную важность грудного вскармливания для матери и ребенка, подчеркивая, сколь существенно оно для профилактики аллергии к коровьему молоку. Если их рекомендациям будут следовать так тщательно, как хотелось бы авторам, аллергия к коровьему молоку, подобно многим другим болезням (атопические заболевания), перестанут существовать»[9].

Необходимо добавить, что вместе с аллергией на белок коровьего молока, исчезли бы такие распространенные атопические заболевания как атопический дерматит, аллергический ринит, поллиноз, атопическая форма бронхиальной астмы и т.д.

Есть другое высказывание в пользу пищевой сенсибилизации грудных детей. «Чаще всего атопия у детей первого года жизни развивается в результате употребления в пищу белков коровьего молока. Распространенность пищевой аллергии у детей раннего возраста связана с недостаточностью барьерной функции желудочно-кишечного тракта, обусловленной его морфофункциональной и иммунной незрелостью (слабое развитие желудка, недостаточность полостного пищеварения, морфофункциональная незрелость эпителиальных клеток слизистой оболочки тонкой кишки, пиноцитозный механизм всасывания, транзиторная недостаточность SIgA). Естественное вскармливание ускоряет развитие желудочно-кишечного тракта. В связи с ранним переводом ребенка на искусственное вскармливание проникновение в организм значительных количеств чужеродных белков усиливается, что ускоряет появление пищевой сенсибилизации»[10].

Здесь пищевая сенсибилизация будет являться «первичной» сенсибилизацией, когда на фоне нормального содержания в крови общего IgE, происходит усиленная выработка IgЕ, в ответ на попадание чужеродного белка коровьего молока в кровь больного ребенка.

Все вышесказанное указывает на основную причину развития данной цепочки атопических заболеваний (в виде «атопического марша») – это увеличенная выработка иммуноглобулина Е (IgE). Поэтому, возможно, введение в ежедневную практику данного «Синдрома гипер-IgE-глобулинемии» облегчит диагностику бронхиальной астмы, так как начальные признаки атопического дерматита будут говорить о возможно предстоящей бронхиальной астме у ребенка.

Также необходимо утвердить термины «первичная сенсибилизация» - когда происходит первичная выработка иммуноглобулина E, при нормальных его показателях в крови, в результате введения чужеродного белка (парентеральным путем). И «вторичная сенсибилизация» - когда на фоне повышенного содержания неспецифического IgE будет развиваться вторичная сенсибилизация в ответ на введение в организм любого незначительного антигена, не обладающего выраженной иммуногенностью. Эти термины помогут разобраться в общей картине сенсибилизации больных и облегчат понимание в происходящих иммунных нарушениях больного ребенка с «атопическим маршем».

Диагностика бронхиальной астмы по спирометрии так же ошибочна, так как для сенсибилизации больного характерны отсутствие симптомов поражения, ребенок будет «практически здоров» при его обследовании. Сенсибилизация это скрытый период в развитии аллергии – человек является «практически здоров» и не подозревает о том, что его иммунная система уже активирована в нежелательном направлении (только лабораторно по повышенному содержанию в крови IgE можно судить о степени сенсибилизации организма). И только контакт с аллергеном, вызвавшим данную сенсибилизацию, в полной картине проявит степень болезненности ребенка в виде приступа бронхиальной астмы. Но такой приступ чаще всего наблюдается вне больницы в начальных стадиях заболевания. Затрудненное дыхание может наблюдаться при длительном течении болезни, когда неоднократные приступы удушья будут давать отечность слизистой бронхов. Но это уже поздняя диагностика болезни.

Лечение бронхиальной астмы так же несколько изменится. Здесь будет видно, что самым главным критерием в степени развития атопических заболеваний будет являться уровень общего (неспецифического и узко-специфического) иммуноглобулина Е (IgE). И при временном улучшении состояния больного нельзя прерывать или уменьшать дозу приема главного лекарственного средства при атопии – преднизолона и его аналогов. Только он может уменьшать аллергические проявления и быть мягким цитостатиком по отношению В-лимфоцитов, вырабатывающих иммуноглобулин E (IgE), что будет способствовать уменьшению уровня IgE. Только вопрос: «В каких дозах назначать ребенку?» В самых минимальных. Дозировка преднизолон-содержащих препаратов для детей разного возраста будет различна.

При фармакотерапии бронхиальной астмы рекомендуется «ступенчатый» подход, который включает в себя увеличение или уменьшение объема терапии в зависимости от выраженности клинических симптомов. В чем ошибочность данной рекомендации? В том, что клиническое улучшение не является результатом полного выздоровления. Почему? Потому, что при этом у больного остается высокий уровень в крови IgE. Больной возвращается к тому состоянию, когда у него была скрытая сенсибилизация, когда он был «практически здоров», но при этом он подходил к моменту проявления аллергии. Этому способствовал повышенный уровень IgEв крови. Поэтому клиническое улучшение больного необходимо оценивать в комплексе с уменьшением количества содержания в крови IgE, главного звена (составляющей) аллергической реакции немедленного типа. Поэтому только длительный прием лекарств, нормализующих содержание IgE в крови больного, может привести к эффективному лечебному исходу. Прерывание лечения или уменьшение дозы лекарственных препаратов приведет к затягиванию выздоровления (хроническому течению) или к дальнейшему обострению течения заболевания. Что, собственно, и наблюдается при действующих схемах и подходах в лечении атопической формы бронхиальной астмы.

Здесь еще выступает такой фактор, как боязнь назначать гормональные препараты больному. От них наступают многочисленные побочные эффекты. Один из главных побочных эффектов: развитие надпочечниковой недостаточности. Развитие данного побочного эффекта есть ошибочность назначения завышенных доз глюкокортикоидных лекарственных средств. Желание быстро уменьшить аллергическое состояние физиологически не оправдывает развитие последствий надпочечниковой недостаточности. При новом подходе в лечении бронхиальной астмы будет исключено развитие таких побочных эффектов. Уже начиная с момента появления клиники атопического дерматита, больному будут назначаться системные глюкокортикоиды в малых дозах, которые будут успешно справляться с корректировкой повышенного содержания IgE в крови. Только минимальные дозы преднизолона чуть выше физиологической нормы, могут оказывать лечебное действие, и при этом будут исключать развитие побочных эффектов.

Могу привести собственный пример приема глюкокортикоидов при лечении системной красной волчанки в течении 17 лет в дозе по пол-таблетки (5мг) в сутки. При этом системная красная волчанка не прогрессирует, но и развитие побочных лекарственных свойств не наблюдается. После перенесенного анафилактического шока появились клинические признаки системной красной волчанки, при консультации в областном центре был поставлен диагноз: дилатационная кардимиопатия неясной этиологии и нефропатия неясной этиологии. Прием глюкокортикоидов в дозе 5-10 таблеток (по 5 мг) мог однозначно вызвать полную атрофию коры надпочечников. Поэтому принял рискованное решение принимать преднизолон только минимальными дозами. Состояние нормализовалось. Частота сердечных сокращений с 120 уд. в минуту снизилось до нормы.

Чтобы не отклоняться от данной темы, только хочу сказать, что преднизолон оказывает вполне ощутимое лечебное действие при приеме минимальных доз. Что самое главное, о чем нигде этого не сообщается в медицинской литературе! Данный единичный случай в частной практике может давать идею об принципиально новом подходе в лечении, не более, а весь комплекс исследований и отработка доз лекарств должна происходить в научно-исследовательских центрах.

Ну а применение преднизолон - содержащих препаратов ингаляционно не физиологично, так как альвеолы – это самое защищенное в организме место и даже при благовидных намерениях нарушать эту защищенность ошибочно. Тем более при повышенной гиперчувствительности бронхов и нарастающей «вторичной» сенсибилизации, когда любые безобидные включения в ингаляционные лекарственные средства могут вызвать выработку очередных аллергий, усиливающих приступы бронхиальной астмы. Здесь главное лечебное действие гормон-содержащих препаратов является оказание мягкого цитостатического действия на В-лимфоциты и плазматические клетки, вырабатывающих IgE, противовоспалительное, противоаллергическое действие. А значит, поступление данных препаратов в организм может быть гораздо проще – “per os”, а не путем вдыхания через легкие.

Применение адреномиметиков для снятия приступов бронхиальной астмы практикуется очень давно. В момент развития приступа все средства хороши. Но в медицинской литературе имеются другие подходы в лечении бронхиальной астмы. Долгий диалог ведется в пользу проведения больным с бронхиальной астмой противовоспалительного лечения.

«Несмотря на то, что педиатры приносят пользу назначая лекарственные средства, которые снижают гиперактивность дыхательных путей, такие как сальбутерол, будущее за лекарственными средствами, которые действуют на воспалительный процесс, лежащий в основе воспаления. Ингаляционные стероиды – единственные лекарственные средства, которые уменьшают интенсивность воспаления, заболеваемость и смертность от персистирующей астмы. Астма продолжает занимать ведущее место среди хронических заболеваний у детей и подростков (пять миллионов детей в США в 2001 году).

«Мы игнорируем тот факт, что ключом к пониманию астмы является хроническое воспаление в легочной ткани, которое в действительности должно лечиться противовоспалительными лекарственными средствами» - сказала доктор Teresa Guilbert, профессор – педиатр из Аризонского университета на конференции и выставке Американской академии педиатрии в Сан-Франциско.

В педиатрической практике отсутствие назначения ингаляционных стероидов часто объясняют тем, что большинство детей имеют легкие формы заболевания и им не угрожает неблагоприятный исход заболевания. Однако это не согласуется с данными австралийского исследования Guilbert, который привел анализ 51 случая смерти детей от астмы в период между 1986 и 1989 годом и установил, что к моменту смерти, равные количества детей расценивались как больные страдающие легкой персистирующей астмой, астмой средней тяжести и тяжелой астмой.

Существуют опасения, что стероиды могут нарушить рост детей, но многочисленные исследования в настоящее время рассеяли эти опасения, в отношении стероидов назначаемых в малых и средних дозах».[11]

(Источник: Modified from the National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) Expert Panel Report, Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma – Update on Selected Topics 2002.

(Источник информации: http://www.idinchildren.com/200501/frameset.asp?article=asthma.sap Asthma needs to be treated with anti-intlammatories inhaled steroids intlammation and decrease morbidity по материалам: Szetler S, Guilbert T. Asthma therapy, new and coming. Presented at the 2004 AAP National Conference and Exhibition. Oct. 9-13, 2004. San Francisco.)

Рассматривая применение β₂-агонистов, при лечении бронхиальной астмы, необходимо уточнить некоторые моменты: какие конкретно факторы вызывают спазм мышц бронхов? Чтобы потом рассмотреть механизм лечебного действия β₂-агонистов и их мало - эффективность. Хочу сразу обратить внимание на то, что мышцы бронхов сокращаются от многочисленных факторов: гистамин повышает сосудистую проницаемость, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, усиливает продукцию слизи, лейкотриены LTC₄, LTD_4, LTE₄ - повышают сосудистую проницаемость, сокращают гладкую мускулатуру бронхов, усиливают продукцию слизи, лейкотриен LTB₄ - усиливает хемотаксис нейтрофилов, простагландины PGD₂/PGF_2cx - сокращает гладкую мускулатуру бронхов, тромбоксан TXA₂ -вызывает вазоконстрикцию, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, агрегацию тромбоцитов, фактор активации тромбоцитов PAF - повышает сосудистую проницаемость, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, вызывает хемотаксис и активацию эозинофилов и нейтрофилов, агрегацию тромбоцитов, цитокины: IL-4 cтимулирует гуморальный (Th2) и ингибирует клеточный (Th1) иммунный ответ, переключает В-клетки на синтез IgE, стимулирует экспрессию молекул адгезии VCAM-1 эндотелиальными клетками, активирует фибробласты, IL-5 активирует эозинофилы.

Повторюсь: в результате активации тучной клетки происходит высвобождение серии уже имеющихся липидных соединений (гистамина), а также образующихся вновь медиаторов, к которым относятся простагландины D₂ и F_2α, тромбоксан А₂, а также фактор активации тромбоцитов (PAF) и лейкотриены (LT) – LTB_4, LTD_4, LTC_4, LTE₄. С действием этих медиаторов связывают немедленный ответ – острый бронхоспазм, отек слизистых бронхов, гиперсекрецию бронхиальной слизи при бронхиальной астме. Эти же медиаторы (главным образом PAF и LTB₄) ответственны за продолжительную активацию эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов и Т-лимфоцитов, за формирование воспаления в тканях и развитие отсроченной реакции. У больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаружен в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости. Цистеиновые лейкотриены (ЦЛ) – это медиаторы, высвобождающиеся при бронхиальной астме. Цистеиновые лейкотриены вызывают выраженную бронхоконстрикцию в периферических и центральных дыхательных путях и являются наиболее сильными веществами, вызывающими сокращение бронхов в 100-1000 раз сильнее, чем гистамин.[12] (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика») Москва 2008г., стр.29-30).

Я веду данную мысль к тому, что при длительном течении бронхиальной астмы, каждый новый приступ удушья сопровождается более глубокими нарушениями в легких, приступ удушья бронхиальной астмы уже не просто можно снять приемом β₂-адреномиметиков короткого действия. При тяжелых формах течения бронхиальной астмы наблюдаются после каждого приступа удушья отсроченные реакции, то есть цистеиновые лейкотриены, являющиеся ключевыми компонентами как ранней, так и поздней фазы аллергического ответа, вызывающие спазм бронхов в 1000 раз сильнее, чем гистамин.

«Морфологические особенности бронхиальной астмы долгие годы оставались мало изученными. В последние 2-3 десятилетия, когда участились случаи смерти больных бронхиальной астмой, появились более обстоятельные исследования по патологической анатомии этого заболевания. Воспаление бронхов является главной отличительной чертой бронхиальной астмы и характеризуется дисплазией и десквамацией эпителия, увеличением числа бокаловидных желез, миграцией воспалительных клеток и продукцией различных медиаторов. Воспалительный процесс затрагивает все структуры стенки бронха: эпителиальный покров, базальную мембрану, бронхассоциированные лимфоидные узлы, сосуды, гладкие мышцы.

К сужению бронхов приводят следующие причины:

- Образование слизистых пробок. При астме образуется густая, вязкая слизь, содержащая слущенный эпителий бронхов, эозинофилы, кристаллы Шарко-Лейдена. Слизь может полностью закупоривать просвет бронхов. С длительностью и тяжестью приступа из-за дегидратации слизь становится более вязкой.

-Изменения стенки бронхов. При астме количество клеток мерцательного эпителия уменьшается, что способствует ухудшению эвакуации слизи из просвета бронхов. Бокаловидные клетки, секретирующие слизь, количественно увеличиваются, подвергаются гиперплазии. Возникает также эозинофильная инфильтрация, отек и утолщение базальной мембраны, в подслизистом слое наблюдается инфильтрация эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами, гипертрофия и отек желез. Мышечный слой бронхов гипертрофируется.»[13].

По данным Чучалина А.Г. при вскрытии умерших от бронхиальной астмы наблюдался наиболее характерный признак бронхиальной астмы – слизистые пробки. При разрезе и последующем сдавливании легкого они «подобно червякам» выходят на поверхность. Серые, блестящие слизистые пробки перекрывают продольный просвет мелких, средних и крупных бронхов и препятствуют поступления воздуха в легкие. При микроскопическом исследовании отмечают большую распространенность слизистых пробок, доходящих до легочной паренхимы. (Чучалин А.Г. «Бронхиальная астма», 1985г.).

Приведенные данные еще раз указывают на сложный механизм повреждения легочной ткани. В основе которого лежит аллергическая реакция немедленного типа. При фармакотерапии бронхиальной астмы рекомендуется «ступенчатый» подход, который включает в себя увеличение или уменьшение объема терапии в зависимости от выраженности клинических симптомов.

Рассмотрим «ступенчатый» подход лечения. При первых случаях приступов удушья, когда не выражены органные нарушения, адреномиметики могут хорошо купировать приступы удушья. Но когда наблюдаются грубые изменения тканей: десквамация реснитчатого эпителия, развиваются инфильтраты в подслизистом слое бронхов, гипертрофия мышц бронхов и самое главное массивное образование густой слизи с полной закупоркой просветов всех видов бронхов (крупные, средние, мелкие вплоть до альвеол), то адреномиметики не помогут больному и от тотальной закупорки бронхов больной умирает. В этом заключается ошибочность «ступенчатого» метода лечения больных с бронхиальной астмой. Здесь необходимо прервать аллергическую реакцию, где основной компонент последней является чрезмерная выработка антител (IgE). Каждый приступ удушья это результат контакта аллергена с антителом (IgE), который заканчивается не просто сокращением мышц бронхов, а постепенное наращивания воспалительного процесса в стенках бронхов, привлечения всех клеточных элементов иммунитета. Только изначально путем приема лекарственных средств приводить к норме повышенное количество иммуноглобулина Е (IgE) может привести к нормализации состояния больного. Не влияя на количество вырабатываемых антител (IgE), лечащий врач тем самым дает возможность дальнейшего продолжения аллергических реакций. Прервать данный аллергический процесс, можно только нормализовав и уменьшив количество вырабатываемого IgE, тем самым уменьшая сенсибилизацию организма больного.

В нынешнем методе ведения больного с бронхиальной астмой основное усилие направлено на ликвидацию последствий прошедшей аллергической реакции немедленного типа (снятия спазма бронхов с помощью адреномиметиков). При полной закупорке бронхов густой слизью адреномиметики уже не помогают, и больной остается наедине сам с собой, когда, спасая свою жизнь он превышает дозу приема адреномиметиков, усугубляя свое состояние передозировкой последними. На вскрытии у таких больных видно, что легкие полностью закрыты слизью и оксигенация легких полностью отсутствует. Что приводит к летальному исходу.

При новом подходе лечения больных с атопическими заболеваниями (атопический дерматит, аллергический ринит, поллиноз) основная цель лечения больного будет в приведении в норму содержания IgE в крови. Тогда прервется «атопический марш», а течение развивающейся бронхиальной астмы будет сведено в длительную ремиссию.

Список использованных источников.

1. П.К. Анохин «Вопросы философии», 1971, №3;
2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». (Москва, 2008г.);
3. В.А. Ревякина, Т.А. Филатова «От атопического дерматита до бронхиальной астмы у детей». Лечащий врач, 2001, №6;
4. Гущин Ю.С. «Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль».-М.: «Фармарус принт»-1998-251с;
5. В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин. «Сочетанные проявления респираторной и кожной аллергии у детей». Медицинский совет, 2008г, №5-6;
6. Сенсибилизация. Большая Медицинская Энциклопедия. (http://goo.gl/cCgsG); (дата обращения 08.03.2013г.);
7. Галактионов В.Г. «Иммунология», из-во МГУ, 1998г.;
8. В.И. Пыцкий и др. «Аллергические заболевания», М.:Медицина-1991,с.36;
9. Bahna и Heiner, «Аллергия на молоко», (http://www.medical-enc.ru/allergia-na-moloko/.) (Дата обращения 03.02.2013г.);
10. Н.А. Геппе, О.А. Пахомова, М.В. Нароган. «Блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов в терапии атопических заболеваний у детей». Лечащий врач, 2002г., №9;
11. (http://www.medafarm.ru Главная»Статьи доктору»Пульмонология и фтизиатрия)(Szefler S, Guilbert T. Asthma therapy, new and coming. Presented at the 2004 AAP National Conference and Exhibition, Oct.9-13, 2004. San-Francisco).(Дата обращения 03.02.2013 г.);
12. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». (Москва, 2008г., с. 29-30);
13. Чучалин А.Г. «Бронхиальная астма», М.: Медицина-1985г.