Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Опыт использования различных схем лечения хронического
гепатита C
В. А. Максимов*, доктор медицинских наук, профессор
А. Л. Чернышев*, доктор медицинских наук, профессор
В. А. Неронов*, доктор медицинских наук
Е. Е. Шелемов*, кандидат медицинских наук
Г. Г. Евстигнеева**
* Межотраслевое научно-техническое объединение «Гранит», Москва
** 1586-й Окружной военный клинический госпиталь Минобороны РФ, Подольск
По прогнозам ВОЗ, в ближайшие 10–20 лет ведущей проблемой в здравоохранении
будет борьба с гепатитом С (HCV-инфекция), распространение которого приведет к
тому, что на 60% увеличатся хронические гепатиты, на 70% увеличится
заболеваемость раком печени, на 280% будет увеличиваться печеночная
декомпенсация и в два раза возрастет смертность [1].
Правительство РФ предпринимает ряд мер, направленных на снижение угрозы
заражения вирусными гепатитами и лечение больных вирусными гепатитами. Таким
образом, проблема вирусных гепатитов заслуживает самого глубокого и комплексного
изучения.
Современный подход к лечению вирусного гепатита С
Внедрение препаратов интерферона альфа (ИФН-α) в клиническую практику в
середине 80-х гг. открыло новую эру в лечении вирусных гепатитов, позволив
проводить этиотропную терапию этих болезней. Они представляют собой сочетание
пептидов, которые синтезируются лимфоцитами и макрофагами. Название «интерферон»
происходит от слова интерференция (взаимное влияние). В настоящее время
препараты ИФН-α являются самыми распространенными и наиболее изученными
противовирусными агентами, применяемыми в лечении вирусных гепатитов [2, 3].
Среди более чем 20 подтипов ИФН-α наиболее биологически значимы α2,
рекомбинантными аналогами которого являются препараты Роферон-А (α2а), Интрон А
(α2b), а также отечественный Реаферон-ЕС. Все вышеперечисленные препараты
обладают высокой эффективностью. Однако препараты вводятся в организм больного
парентеральным путем (внутривенно, внутримышечно, подкожно) и, как правило, в
высоких дозах (3–10 млн ME в сутки). При этом наблюдаются побочные эффекты:
гриппоподобный синдром, сильные головные боли, артралгия, депрессивное
состояние, галлюцинации, выпадение волос, диарея [4, 5].
В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов
ФГБУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ (Москва) под
руководством проф. Малиновской В. В., была найдена реальная возможность обойти
сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов интерферонов. В
процессе углубленных исследований функционирования системы интерферона в
онтогенезе [6] был выявлен ряд закономерностей, позволивший решить стоявшие
перед разработчиками задачи: снижение дозировки интерферона при однократном его
введении; пролонгирование действия интерферона; устранение побочных эффектов,
характерных для парентерального введения препаратов интерферона; обеспечение
возможности применения препаратов интерферона не только для лечения взрослых, но
и в педиатрической (неонатологической) и акушерской практике. Результатом
проведенной работы стал препарат Виферон®, производимый в четырех различных
дозировках в зависимости от содержания интерферона (150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1
млн МЕ, 3 млн МЕ) [7–9, 29].
Выбранная лекарственная форма — суппозитории обеспечивает простой, безопасный
и безболезненный способ введения, что особенно актуально для педиатрии (неонатологии),
а также при амбулаторном лечении и самостоятельном приеме препарата больными
[9–11].
В качестве действующего начала был выбран человеческий рекомбинантный ИФН-α2b
— один из наиболее распространенных в клинической практике. Кроме того, в состав
препарата Виферон® помимо рекомбинантного ИФН-α2b вошли мембрано-стабилизирующие
препараты — антиоксиданты α-токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота
(витамин С) в терапевтически эффективных дозах [7, 12, 13].
Комбинированная терапия (КТ) ИФН с рибавирином в настоящее время является
мировым стандартом в лечении HCV-инфекции [14–17].
Важно отметить, что свой противовирусный эффект при хроническом вирусном
гепатите С рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапия рибавирином
неэффективна) и препятствует формированию резистентности вируса гепатита C к
терапии.
Рандомизированное контролируемое исследование КТ рибавирина и ИФН в качестве
первичной терапии HCV-инфекции показало увеличение устойчивого ответа в 2 раза.
Причем у пациентов с высокой репликативной активностью — более 3 млн gE/мл —
выявлено 10-кратное возрастание частоты постоянного ответа по сравнению с
монотерапией ИФН (41% и 4% соответственно). У пациентов с низкой концентрацией
вирусной РНК — менее 3 млн gE/мл — не наблюдали преобладания эффективности КТ по
сравнению с монотерапией ИФН. Частота постоянного ответа составляла 29% и 25%
соответственно [3, 18–20].
У больных HCV-инфекцией с исходно высоким уровнем виремии удлинение сроков КТ
с 24 до 48 нед на 10% увеличивает эффективность, тогда как у пациентов с низким
уровнем виремии существенной разницы между эффективностью курсов выявлено не
было [21].
При генотипе 1b КТ ИФН с рибавирином в течение 24–48 нед в 2–3 раза более
эффективна, чем монотерапия ИФН. У пациентов с генотипом 1b 24-недельного курса
КТ может быть достаточно в случае исходно низкого уровня виремии (менее 2 млн gE/мл),
а при уровне виремии более 2 млн gE/мл требуется 48-недельный курс КТ. При
других генотипах бывает достаточно 24-недельного курса КТ независимо от уровня
виремии [5, 21].
Немаловажным звеном в лечении HCV-инфекции является применение озонотерапии
(ОТ). При этом используется доказанный многими авторами выраженный антивирусный
эффект [22], который проявляется как через непосредственное воздействие озона на
вирус, так и опосредованно — через воздействие на вирус пероксидов, образующихся
в результате взаимодействия озона с биологическими структурами организма,
иммуномодулирующим действием озона [22]. Важным оказывается и то, что озон
стимулирует фагоцитоз, оказывает защитный эффект на здоровые клетки, в то же
время повышая элиминацию клеток, пораженных вирусом.
Основным методом применения ОТ при гепатитах является внутривенное капельное
введение 400 мл озонированного физиологического раствора в дозировке 4–6 мг/л,
несколькими процедурами в зависимости от формы ВГ. Различие в дозах при остром и
хроническом гепатите связано с тем, что при этом используются различные эффекты
ОТ. При остром гепатите необходимо антивирусное воздействие, а при хроническом
важны иммуномодулирующий, протективный, стимуляция репарации [22–24, 26].
Целью данной работы было изучить эффективность различных схем лечения
HCV-инфекции с последующим сравнительным анализом.
Материалы и методы исследования
Проведено лечение 96 больных хроническим вирусным гепатитом С с высоким
уровнем репликации (РНК HСV более 2 млн копий в 1 мл). Из них 55 мужчин и 41
женщина, средний возраст больных составил 33 ± 6 лет. При генотипировании HCV
генотип 1b был выявлен у 83 человек, 1а — у 5 больных, 2а — у 1 больного и 3а —
у 7 больных. Все больные были разделены на 3 группы. Длительность заболевания
составила 5 ± 2,5 года, из всех обследованных HCV впервые выявлен был у 29
человек, 28 обследованных получали ранее противовирусную терапию в виде
монотерапии α-интерферонами, длительностью не более 6 месяцев, первичный ответ
был у 12 из этих больных. Лица, получавшие лечение ранее, были равномерно
распределены в 2-й и 3-й группах. В 1-ю группу вошли больные с сопутствующей
соматической патологией, а также 8 человек, ранее получавшие лечение, у которых
были отмечены выраженные побочные эффекты интерферонотерапии (в том числе у 5
больных наблюдалась лейко- и тромбопения, вследствие чего ранее полученное
лечение было прервано). Больные с генотипами 1а, 2а и 3а HCV были равномерно
распределены в группах больных.
Первая группа больных (26 человек) получала лечение препаратом Виферон®,
суппозитории ректальные в суточной дозировке 6 млн МЕ на двукратный прием, в
течение 3 месяцев, далее трехкратно в неделю, в течение 48 недель в комбинации с
Рибаверином из расчета 15 мг/кг массы тела ежедневного приема на протяжении
всего периода терапии.
Вторая группа больных (32 человека) получала стандартную базисную терапию:
диету № 5, противовирусную терапию препаратами Реаферон-ЕС (интерферон α2b) или
Роферон-А (интерферон α2a) по схеме: 6 млн МЕ внутримышечного или подкожного
введения ежедневно в течение месяца, далее трехкратно в неделю в течение 48
недель в сочетании с постоянным приемом противовирусного препарата Рибаверин из
расчета 15 мг/кг массы тела ежедневного приема на протяжении всего периода
терапии.
Третья группа больных (38 человек), изъявивших добровольное согласие,
получали комплексное лечение, включавшее диету № 5 с расширением рациона,
содержащего пищевые волокна, витаминотерапию и ИФТ (Реаферон-ЕС или Роферон-А в
дозе 6 млн МЕ внутримышечного или подкожного введения ежедневно в течение
месяца, далее трехкратно в неделю в течение 48 недель) в сочетании с постоянным
приемом противовирусного препарата Рибаверин из расчета 15 мг/кг массы тела
ежедневного приема на протяжении всего периода терапии. В дополнение к
комбинированной противовирусной терапии все больные получали ОТ, проводимую
двумя курсами по 10 инфузий озонированного физиологического раствора с
концентрацией озона 4–5 мг/л трижды в неделю на курс лечения в начале и спустя
три месяца от начала интерферонотерапии.
Эффективность терапии оценивалась по степени выраженности побочных эффектов
терапии, биохимическому ответу, вирусологическому (первичному и стойкому)
ответу, а также по истечении трех месяцев от начала курса терапии была оценена
внешнесекреторная функция печени путем проведения этапного хроматического
дуоденального зондирования (ЭХДЗ) [27, 28].
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием
программы Primer of Biostatistics (v 4.03). Для анализа качественных признаков
таблиц сопряженности использовался критерий хи-квадрата (χ2). Анализ
эффективности лечения проводился с помощью критерия Стьюдента, используемого в
непараметрической статистике при сравнении двух статистических выборок.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе проведенного исследования были получены следующие результаты. Все
больные прошли полный курс терапии (48 недель), прерывания курса лечения в связи
с выраженными побочными эффектами не было.
Оценка переносимости противовирусной терапии
Все больные HCV-инфекцией прошли полные курсы противовирусной терапии. В
начале лечения были отмечены следующие побочные эффекты (рис. 1).
Как видно из данных, представленных на рис. 1, у всех больных HCV-инфекцией
были отмечены побочные эффекты проводимой терапии, наиболее часто наблюдался
астенический синдром, реже лихорадка и в отдельных случаях лейко- и
тромбоцитопения. По частоте выявленных побочных эффектов — во 2-й группе
наблюдались: астения — у 28 больных (87,5%), лихорадка — у 24 (75%) и лейко- и
тромбоцитопения — у 5 (15,6%) больных HCV-инфекцией; в 3-й группе: астения — у
26 больных (68,4%), лихорадка — у 25 (65,8%) и лейко- и тромбоцитопения — у 4
(10,5%) больных; в 1-й группе, получавшей Виферон®, побочные эффекты выявлены:
астения — у 11 больных (42,3%), лихорадка — у 5 (19,2%), лейко- и
тромбоцитопении — не наблюдались. Полученные результаты, безусловно,
положительно характеризуют препарат Виферон®, а использование озонотерапии
снижает уровень возможных побочных явлений терапии, однако в группе, получавшей
Виферон®, уровень побочных эффектов достоверно ниже.
Оценка биохимического ответа
У всех больных HCV-инфекцией проводилось изучение основных биохимических
показателей. Результаты основных из них приведены в табице.
Из данных, приведенных в таблице, видно, что у всех групп больных
HCV-инфекцией достоверно увеличены основные биохимические показатели печеночного
метаболизма, после проведенного курса терапии у всех групп также достоверно
улучшились все исследуемые критерии. В 1-й группе больных HCV-инфекцией
результаты статистически сопоставимы с результатами во 2-й и 3-й группах, что
положительно характеризует все использованные методы терапии.
Оценка вирусологического ответа при лечении вирусных гепатитов
Оценка вирусологических показателей проводилась с учетом первичного ответа
(исчезновение РНК HCV и ДНК вируса гепатита В (HBV)), зафиксированные не менее 2
раз с интервалом не менее 2 недель) и стойкого ответа (исчезновение РНК HCV и
ДНК HBV, зафиксированное через 6 месяцев после окончания курса лечения).
Результаты представлены на рис. 2.
Как видно из результатов, представленных на рис. 2, у всех групп больных
HCV-инфекцией получены достоверные результаты, так, в 1-й группе первичный ответ
наблюдался у 14 (53,8%), стойкий — у 6 (23,1%) больных во 2-й группе; первичный
ответ — у 18 (56,3%) больных, стойкий — у 9 (28,1%) больных, у больных в 3-й
группе первичный ответ был — у 21 (55,3%) больного, стойкий — у 12 (31,6%)
больных.
В 1-й группе, несмотря на более низкие показатели первичного и стойкого
вирусологического ответа в лечении HCV-инфекции, нежели в группах больных,
получавших парентеральные интерфероны, результаты сопоставимы с результатами во
2-й и 3-й группах, что заставляет признать приоритетное право использования
препарата Виферон® у больных с сопутствующей соматической патологией и при
тяжелых побочных эффектах лечения HCV-инфекции.
Оценка внешнесекреторной функции печени у больных HCV-инфекцией
При оценке внешнесекреторной функции печени путем проведения ЭХДЗ учитывалось
наличие билиарной недостаточности (БН) (уменьшение количества желчи и желчных
кислот, поступающих в кишечник за 1 час после введения раздражителя, меньше 1,2
ммоль/час [28]). Результаты представлены на рис. 3.
Из данных, представленных на рис. 3, видно, что у подавляющего большинства
больных HCV-инфекцией присутствует синдром БН, при проведении противовирусной
терапии отмечено достоверное купирование последнего, так, в 1-й группе до
лечения БН присутствовала у 25 (96,2%), после — у 19 (73,1%) больных, во 2-й
группе до лечения — 30 (93,8%), после — у 24 (75%) больных, в 3-й группе до
лечения БН присутствовала — у 37 (97,4%) больных HCV-инфекцией, после — у 26
(68,4%).
Полученные результаты свидетельствуют о результативном использовании
озонотерапии в комплексном лечении синдрома БН у больных HCV-инфекцией.
Выводы
- Введение больным озонированного физиологического раствора при лечении
HCV-инфекции способствует уменьшению проявлений побочных эффектов
интерферонотерапии (лихорадки, астении, лейко- и тромбоцитопении), однако
уровень побочных проявлений лечения остается достоверно повышенным по
сравнению с группой получавших ректальные интерфероны (Виферон®).
- Несмотря на более низкие показатели биохимического и вирусологического
ответа, Виферон® является единственным альтернативным препаратом в лечении
HCV-инфекции у лиц с сопутствующей соматической патологией и тяжелыми
побочными проявлениями лечения парентеральными препаратами интерферонов.
Литература
- Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей, М.:
Геотар Медицина, 1999. 119 с.
- Блохина Н. П. Новые стратегии интерферонотерапии больных
хроническим гепатитом С // Вирусные гепатиты. 1999. Т. 2, № 6. С. 11–18.
- Ястребова О. Н. Гепатит C. Кольцово, 2003. 36 с.
- Гепатит С у детей. Пособие для врачей. М., 2001. 28 с.
- Шерлок Ш. Антивирусная терапия хронического гепатита С // Русский
медицинский журнал. 1996. № 3 (12). С. 758–62.
- Малиновская В. В. Особенности системы интерферона в онтогенезе. В
кн.: Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996, С.
117–134.
- Виферон. Руководство для врачей. М., 2005. 56 с.
- Нисевич Н. И, Учайкин В. Ф., Черидниченко Т. В., Харламова Ф. С.,
Ковалев О. Б., Баранова Е. Б. Лечение рекомбинантными альфа-2
интерфероном детей с хроническими гепатитами B и C // Эпидемиология и
инфекционные болезни. 1996. № 3. С. 36.
- Учайкин В. Ф., Чаплыгина Т. В., Конев В. А., Баранова Е. Б.,
Афанасьева А. А., Мешкова Е. Н., Паршина О. В., Мезенцева М. В., Гусева Т. С.
Применение рекомбинантного альфа-2 интерферона в виде ректальных свечей у
детей с хроническими гепатитами B и C // Педиатрия. 1998. № 1. C. 13–21.
- Чистова Л. В., Шеляпина В. В., Строкова Т. В., Королькова Е. Л. «Виферон»
в комплексном лечении хронических вирусных заболеваний печени у детей / Тезисы
докладов 2-й Российской научно-практической конференции с международным
участием, 14–16 октября 1997. C. 241.
- Uchaikin V., Cherednichenko T., Malinovskaya V., Orlova T., Kovalev
O., Kharlamova F., Chaplygina G., Konev V., Voronina F., Delenian N. Use
of recombinant alpha-2 b-interferon in combination with antioxidants in the
form of rectal suppositories (viferon) in children with chronic hepatitides B
and C // Acta Virol. 2000 Apr; 44 (2): 79–83.
- Малиновская В. В., Макашова В. В., Деленян Н. В., Паршина О. В.,
Павлова Л. Е. Применение Виферона у больных хроническим вирусным
гепатитом С. В кн.: Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии. M.,
1997. C. 57–58.
- Малиновская В. В. Виферон — новый противовирусный и
иммуномодулирующий препарат // Лечащий Врач. 1998. № 1. С. 32–37.
- Горбаков В. В. Современные подходы к диагностике и лечению
вирусного гепатита С // Российские медицинские вести. 1998. № 2. C. 46–53.
- Вирусные гепатиты. Приказ Комитета здравоохранения г. Москвы «О
совершенствовании медицинской помощи больным вирусными гепатитами». Стандарты
медицинской помощи больным. М., 2000. 98 с.
- Царегородцева Т. М., Зотина М. М., Серова Т. И. и др.
Иммунодиагностика и интерферонотерапия хронических вирусных гепатитов //
Гастробюллетень. 2001. № 2–3. С. 93.
- Pol S., Nalpas В., Bourliere M. et al. Combination of ribavirin
and interferon-alpha surpasses high doses of interferon-alpha alone in
patients with genotype- Ib-related chronic hepatitis С // Hepatology. 2000.
Vol. 31. P. 1338–1344.
- Горбаков В. В. Оценка эффективности противовирусной терапии
хронического гепатита С. Консенсус Европейской группы по изучению гепатита (Еврогеп)
по критериям ремиссии // Российские медицинские вести. 1997. № 4. С. 28–30.
- Gane E. J., Lo S. K., Riordan S. M. et al. A randomized study
comparing ribavirin and interferon alfa monotherapy for hepatitis C recurrence
after liver transplantation // Hepatology. 1998. V. 27. P. 1403–1407.
- Poynard T., Marcellin P., Lee P. et al. Randomized trial of
interferon alpha-2 b plus ribavirin for 48 weeks versus interferon alpha-2 b
plus placebo for 48 weeks treatment of chronic with hepatitis C // Lanset.
1998. V. 352. P. 1426–1432.
- Wong J., Poynard T., Ling M. et al. Cost-effectiveness of 24 or
48 weeks of interferon alfa-2 b alone or with ribavirin as initial treatment
of chronic hepatitis C // Am J Gastroenterol. 2000. V. 95. P. 1523–1530.
- Змызгова А. В., Максимов В. А. Клинические аспекты озонотерапии.
М., 2003. 288 с.
- Катюхин В. Н., Рудницкая И. П., Рудницкий А. П. Применение
медицинского озона при комплексном лечении паренхиматозных заболеваний
печени/Озон в биологии и медицине. Тезисы докл. 5-й Всерос. научно-практ. конф.
Н. Новгород, 2003. C. 88.
- Алехина С. П., Щербатюк Т. Г. Озонотерапия: клинические и
экспериментальные аспекты. Н. Новгород: Изд-во «Литера». 2003. 164 с.
- Максимов В. А., Чернышев А. Л., Карасев А. В., Пархоменко Н. А.,
Неронов В. А. Озонотерапия в комплексном лечении больных хроническим
вирусным гепатитом С с генотипом 1 b/Тезисы XII Российского национального
конгресса «Человек и лекарство» 18–22 апреля 2005 г., Москва. C. 95.
- Неронов В. А. Нарушение желчеобразующей и желчевыделительной
функции печени у больных вирусными гепатитами. Автореферат дис. … кан. мед.
наук. М., 2005. 23 с.
- Максимов В. А., Чернышев А. Л., Тарасов К. М. Лабораторная
диагностика при нарушениях функции печени и моторики билиарного тракта //
Медицинская газета. 1997. № 27. C. 8–9.
- Этапное хроматическое дуоденальное зондирование. Методические рекомендации
№ 30. Правительство Москвы Департамент здравоохранения. ЦНИИГ. 2004. 24 с.
- Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. 2-е изд. СПб: Теза, 1998. 131
с.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач