Иммунопатогенез и лечение новой короновирусной инфекции SARS-cоv-2 (COVID-19): позиция клинического фармаколога

Василевский И.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь

Резюме

Приведены современные данные по иммунопатогенезу и возможностям лечения новой короновирусной инфекции SARS-CоV-2 (COVID-19) с позиций клинической фармакологии.

Ключевые слова: Инфекция SARS-CоV-2, цитокиновый шторм, лечение.

Введение. Тяжелая форма новой короновирусной инфекции SARS-CоV-2 (COVID-19) характеризуется системным гипервоспалением, острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и полиорганной недостаточностью, часто приводящей к летальным исходам. Цитокиновый шторм относится к набору клинических состояний, вызванных чрезмерными иммунными реакциями; он был признан ведущей причиной тяжелой формы COVID-19.

Цель. Проанализировать литературные данные о роли иммунологических нарушений у пациентов при новой короновирусной инфекции SARS-CоV-2 с акцентом на MAS – синдром активации макрофагов и возможностям минимизации цитокинового шторма с позиций клинической фармакологии.

Материалы и методы исследования. В сообщении приведены важные для клинической практики врачей разных специальностей сведения, представленные в основных информационных источниках, включая базы данных PubMed.
Результаты исследования и обсуждение. В условиях глобальной пандемии новой короновирусной инфекции SARS-CоV-2 (COVID-19) тяжесть клинической картины у пациента и прогноз заболевания связаны с особенностями течения так называемого цито-кинового шторма [1]. Синдром высвобождения цитокинов, часто именуемый в литературе как «цитокиновый шторм» (англ. cytokine storm, cytokine release syndrome) представляет собой особую форму системной воспалительной реакции организма, характеризующейся чрезмерным синтезом цитокинов в очаге воспаления. Цитокиновый шторм может развиться в результате инфекционно-токсического шока, сепсиса, жёлтой лихорадки, лихорадки Эбола, тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом, острого панкреатита, тяжелых травм, реакции отторжения трансплантата и.т.д. Исследования показали, что быстрое клиническое ухудшение и высокий риск смертности при тяжелой форме COVID-19 могут быть связаны с цитокиновым штормом [2]. Ruan Q. et.al. в своем исследовании констатировали тот факт, что уровень IL-6 был значимо повышен у умерших пациентов в сравнении с выжившими от COVID-19. Это наблюдение позволило авторам предположить, что смертность от COVID-19 может быть связана с активированным вирусом цитокиновым штормом [3]. Herold T. et al. показали, что высокий уровень ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 является предиктором необходимости механической вентиляции легких [4]. Недавнее проспективное когортное исследование позволило заключить, что высокие уровни ИЛ-6 и d-димер отражали системное воспаление и тромботическое состояние и предсказывали внутрибольничную смертность от COVID-19 [5].

Недавние исследования показали, что нарушение ответа на интерфероны типа 1 на ранней стадии инфекции COVID-19 играет важную роль в развитии цитокинового шторма, а различные цитокины, такие как IL-6 и IL-1, участвуют в тяжелой форме COVID-19. Интерфероны типа 1 играют важную роль в подавлении ранней стадии инфекции COVID-19. Дендритные клетки и мононуклеарные макрофаги, распознающие вирусные антигены, вызывают реакцию острой фазы через провоспалительные цитокины, такие как IL-6, IL-1 и TNF-α. Среди них IL-6 стимулирует Т-клетки для активации адаптивного иммунитета. Активированные Т-клетки также стимулируют макрофаги и NK-клетки через IFN-γ, способствуя удалению вируса. Отсутствие первоначального иммунного ответа на IFN типа 1 чрезмерно увеличивает активность иммунной системы, что приводит к цитокиновому шторму [6].
Основными патологическими эффекторами при COVID-19 являются IL-6 и макрофаги. IL-6 - важный провоспалительный цитокин, обладающий плейотропным действием. Это вызвано инфекцией или повреждением тканей и быстро вызывает острые реакции, чтобы свести их к минимуму. IL-6 способствует выработке различных белков острой фазы в гепатоцитах и индуцирует дифференцировку иммунных клеток, таких как B- и T-клетки. Кроме того, IL-6 участвует в метаболизме железа, регулируя гепсидин, что делает микроокружение устойчивым к инфекции. Взятые вместе, IL-6 играет роль в инициации воспалительных реакций и в активации адаптивного иммунитета против инфекции или повреждения [7].

В связи с тем, что на данный момент только разрабатывается этиотропная терапия SARS-CoV-2, актуальным являются клинико-фармакологические подходы к патогенети-ческому лечению COVID-19, минимизации иммунологических осложнений в виде синдрома активации макрофагов, приводящего к синдрому цитокинового шторма. Именно раннее фармакологическое вмешательство при указанных иммунологических осложнениях уменьшит тяжесть заболевания и смертность при инфекции COVID-19. Учитывая, что вторичный синдром активации макрофагов (MAS)/гемофагоцитарный лимфогистоцитоз (ГЛГ) при COVID-19 является следствием массированной неконтролируемой активации иммунной системы (гипериммунной реакции), спровоцированной острой вирусной инфекцией, пациентам, наряду с симптоматическим и этиотропным лечением, в большинстве случаев должна проводиться иммуносупрессивная терапия [8].

С позиции клинической фармакологии обосновано положение о том, что потенциальная целевая терапия при этом – использование блокаторов и нейтрализаторов IL-6 [9]. В 12 версии Временных методических рекомендаций МЗ РФ по лечебно-профилактическим мероприятиям при COVID-19 (2021г.) указывается, что уже на ранних стадиях гемофагоцитарного синдрома (ГФС) целесообразно назначение человеческих моноклональных антител к рецептору ИЛ-6 (тоцилизумаба или сарилумаба) с целью подавления цитокинового шторма и предотвращения развития полиорганной недостаточности, ведущей к летальному исходу [10]. Следует заметить, что в течение ряда лет группа ингибиторов биологических эффектов ИЛ-6 была представлена одним препаратом – тоцилизумабом [11]. Новый препарат из этой группы сарилумаб – человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору ИЛ-6. Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα) и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением сигнального белка – гликопротеина 130 (gp130) и сигнальных белков STAT-3. Сарилумаб отличается более выраженной аффинностью в отношении связывания рецептора ИЛ-6, а также связывает рецептор более стабильно, чем тоцилизумаб. Сарилумаб по своим характеристикам близок к тоцилизумабу, хотя имеются и значимые различия. Так, сарилумаб – это антитело, идентичное человеческому, тогда как тоцилизумаб – гуманизированное антитело, то есть содержащее некоторое количество мышиного белка. Характерной чертой сарилумаба считается отсутствие комплемент-опосредованной и антителозависимой цитотоксичности. Имеется достаточно клинических данных, чтобы заключить, что сарилумаб, как новый представитель класса ингибиторов биологических эффектов ИЛ-6, имеет значительные перспективы для широкого внедрения в практику лечения больных с иммунопатологическими состояниями, включая возникающий ГФС при SARS-CoV-2 [12].

В настоящее время используется несколько подходов для лечения наблюдаемого при инфекции SARS-CoV-2 цитокинового шторма и определенные ожидания связаны с применением лекарственных препаратов, ингибирующих пути JAK. JAK - это внутриклеточная тирозинкиназа, которая опосредует сигналы цитокинов, гормонов и факторов роста. Преобразователь сигнала киназы Janus и активатор пути транскрипции (JAK / STAT) обычно участвует в различных процессах активации цитокинов. Ингибиторы JAK, включая руксолитиниб и барицитиниб, используются для лечения различных аутоиммунных и гематологических заболеваний. Считается, что ингибирование JAK может эффективно подавлять цитокиновый шторм, поскольку оно может неизбирательно подавлять активность многих цитокинов. Подавление JAK при COVID-19 дает два клинических преимущества. Ингибиторы JAK блокируют передачу сигналов цитокинов, тем самым снижая чрезмерные воспалительные реакции, а также проникновение SARS-CoV-2 на ранней стадии инфекции [13[. Известно, что вирус SARS-CoV-2 проникает в организм через рецептор ангиотензин-превращающего фермента-2 (ACE2) на альвеолярных клетках 2 типа в легких, и несколько регуляторов участвуют в опосредовании эндоцитоза и внутриклеточного транспорта через ACE2. AP2-ассоциированная протеинкиназа-1, один из таких регуляторов, является мишенью ингибиторов JAK, особенно барицитиниба. Таким образом, ингибиторы JAK могут препятствовать проникновению и распространению SARS-CoV-2 [14]. Соответственно, некоторые ингибиторы JAK, включая барицитиниб, руксолитиниб и федратиниб, изучаются для лечения тяжелой формы COVID-19. В частности, Cantini F. et al. в многоцентровом ретроспективном исследовании обнаружили тот факт, что барицитиниб снижал частоту госпитализаций и летальных исходов в ОИТР, а также увеличивал число выздоровевших пациентов [15].

Пожилой и старческий возраст не является противопоказаниями для применения моноклональных антител к цитокинам и их рецепторам. Пациентам, получающим лечение иммунодепрессантами при трансплантации органов, назначение данных препаратов возможо по решению врачебной комиссии с коррекцией исходной базовой иммуносупрессивной терапии. Необходимо однако помнить о том, что на фоне терапии блокаторами ИЛ 6 могут возникать нежелательные явления - инфекционные заболевания: бактериальная пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, и др.; сыпь, крапивница; повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП).

Противопоказания для назначения генно-инженерных биологических препаратов: сепсис, подтвержденный патогенами, отличными от COVID 19; гиперчувствительность к любому компоненту препарата; вирусный гепатит В; иммуносупрессивная терапия при трансплантации органов; нейтропения < 0,5×109/л; повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 норм; тромбоцитопения < 50×109/л; применение ГИБП при беременности возможно в случае, если потенциальная польза превышает риск [10].

Заключение. С учетом накопления современных данных по иммунопатогенезу новой короновирусной инфекции SARS-CоV-2 (COVID-19) в настоящее время используется несколько подходов для лечения наблюдаемого цитокинового шторма, связанного с COVID-19. Практический интерес с позиций клинической фармакологии представляют новые подходы к лечению инфекции SARS-CоV-2 (COVID-19), нацеленных на блокаду цитокинов. В частности, это использование ингибиторов IL-6 (тоцилизумаба, сарилумаба), ингибиторов IL-1 (анакинры), ингибиторов пути янус-киназы (JAK) (барицитиниба). В недавних исследованиях различных авторов реализация подобных подходов показала многообещаю-щий потенциал для лечения тяжелых форм COVID-19.

Литература

1. Hu B. et al. The cytokine storm and COVID-19. J Med Virol. 2021. Jan;93(1):250-256.
2. Mehta P. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–1034.
3. Ruan Q. et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020;46(5):846–848.
4. Herold T. et al. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):128–136.e4.
5. Cummings M.J. et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet. 2020;395(10239):1763–1770.
6. Kim J.S. et al. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics. 2021; 11(1): 316–329.
7. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(10):a016295.
8. Felsenstein S. et al. COVID-19: Immunology and treatment options. Clin Immunol. 2020 Jun; 215: 108448.
9. Coperchini F., Chiovato L., Rotondi M. Interleukin-6, CXCL10 and Infiltrating Macropha-ges in COVID-19-Related Cytokine Storm: Not One for All But All for One! Front Immunol. 2021; 12: 668507.
10. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой короновирусной инфекции (COVID 19). Версия 12. 2021. МЗ РФ.- 231 с.
11. Pelaia C. et al. Therapeutic Role of Tocilizumab in SARS-CoV-2-Induced Cytokine Storm: Rationale and Current Evidence. Int J Mol Sci. 2021 Mar; 22(6): 3059.
12. Инструкция по медицинскому применению. Сарилумаб (Кевзара). Видаль: справочник лекарственных средств. Дата перерегистрации 24.01.2019.
13. Seif F. et al. JAK Inhibition as a New Treatment Strategy for Patients with COVID-19. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(6):467–475.
14. Richardson P. et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395(10223 e):30–31.
15. Cantini F. et al. Beneficial impact of Baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia; multicentre study. The Journal of infection. 2020; S0163-4453(20)30433-3.
Сведения об авторе: Василевский Игорь Вениаминович, профессор, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии Белорусского государственного медицинского университета. г.Минск, автор около 740 научных публикаций.

(Опубликовано: Современные проблемы инфекционной патологии человека: сб. науч. тр. / М-во здравоохранения Респ. Беларусь. РНПЦ эпидемиологии и микробиологии; под ред. В.А. Горбунова. – Минск, 2021. – Вып. 14. – С. 171-174).