Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Особенности кислого
гастроэзофагеального рефлюкса у подростков с
кардиоваскулярной формой диабетической
автономной нейропатии
Костяков С.Е., Алимова И.Л.
ГБОУ ВПО Смоленская государственная
медицинская академия, Смоленск (ректор –
профессор И.В. Отвагин)
Цель. Оценить клинико-функциональные
особенности гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни у подростков с кардиоваскулярной
формой диабетической автономной нейропатии.
Материалы и методы. Обследовано 52
подростка с сахарным диабетом 1 типа (СД1) в
возрасте от 12 до 17 лет. В соответствии с
результатами 2 вегетативных тестов (кардиоинтервалография,
проба Вальсальвы) пациенты были распределены
на две группы: 1-я группа – 14 подростков с
кардиоваскулярной формой диабетической
автономной нейропатии, 2-я группа – 38
подростков, не имеющих проявлений
кардиоваскулярной формы диабетической
автономной нейропатии. Суточный рН-мониторинг
пищевода проводился на аппарате "Гастроскан
24". Для исключения влияния экзогенных
факторов (прием пищи, физическая активность,
изменение положение тела) на кинетическую
функцию пищевода отдельно анализировались
показатели рН-метрии за дневной (08:00–22:00)
и ночной (22:00–08:00) периоды времени.
Результаты. У пациентов 1-й группы
патологический кислый гастрозофагеальный
рефлюкс встречался чаще (78,5%), чем во 2-й
группе (36,8%; р=0,018). В этой группе жалобы
на изжогу предъявляли 14,3% пациентов и в
целом встречались с одинаковой частотой в
обеих группах (р=0,91). В 1-й группе у
пациентов с патологическим кислым рефлюксом
суточное количество рефлюксов (86 [62–141])
превышало аналогичный показатель у пациентов
2-й группы (52,5 [24–108]; p=0,047) за счет
преобладания рефлюксов в ночной период
исследования. Корреляционный анализ показал,
что по мере нарастания парасимпатической
недостаточности кислый рефлюкс приобретает и
усиливает свои патологические свойства.
Заключение. У подростков, больных
СД1, диабетическая автономная нейропатия
является значимым фактором риска развития
патологического кислого гастроэзофагеального
рефлюкса, клинико-функциональной особенностью
которого является малосимптомное течение и
нарушенный суточный паттерн. Ключевые слова:
сахарный диабет 1 типа; диабетическая
автономная нейропатия; кислый
гастроэзофагеальный рефлюкс
Первое описание взаимосвязи диабетической
автономной нейропатии и моторной дисфункции
пищевода было представлено Madelstam P. и
Lieber A. в 1967 г., когда с помощью
рентгенокинематографии пищевода исследователям
удалось выявить замедление эзофагеального
транзита и сниженное количество сократительных
волн пищевода у пациентов с диабетической
гастроэнтеропатией [1]. В дальнейшем
немногочисленные исследования в этой области
подтвердили данную взаимосвязь. Так, у
взрослых больных сахарным диабетом 1 типа
(СД1) с кардиоваскулярной формой автономной
нейропатии (КАН) при проведении сцинтиграфии,
эзофагоманометрии, рН-метрии были выявлены
различные варианты моторной дисфункции
пищевода разной степени выраженности с высокой
частотой [2–5].
У детей и подростков, больных СД1, подобные
исследования являются единичными. Так, по
данным изотопного дыхательного теста с
13С-каприловой кислотой, моторно-эвакуаторная
функция желудка оказалась замедленной у 42%
детей и подростков с СД1 [6], а применение
суточной рН-метрии позволило диагностировать
патологический кислый гастроэзофагеальный
рефлюкс (ГЭР) у 48,1% больных данной группы
[7]. Причем результаты проведенных
исследований показали преобладание
субклинических форм моторных нарушений верхних
отделов пищеварительного тракта у детей и
подростков, что свидетельствует о начальных
стадиях их формирования и необходимости
применения инструментальных методов
диагностики данной патологии.
Учитывая вышеизложенное, вопрос о роли
диабетической автономной нейропатии в
формировании моторных нарушений пищевода у
детей и подростков является актуальным и
требует дальнейших исследований.
Цель
Оценить клинико-функциональные особенности
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у
подростков с КАН.
Материалы и методы
Обследовано 52 подростка с СД1 в возрасте
от 12 до 17 лет. Все пациенты получали
заместительную инсулинотерапию с применением
аналогов инсулина ультракороткого и
продленного/длительного действия в режиме
многократных подкожных инъекций. Критериями
исключения были эндоскопические признаки грыжи
пищеводного отверстия диафрагмы, ожирение,
курение, острые диабетические осложнения,
наличие сопутствующей хронической патологии (в
том числе и со стороны органов пищеварения),
прием препаратов с антисекреторной и
прокинетической активностью. Пациенты и/или их
законные представители подписывали
информированное согласие на участие в данном
исследовании. Протокол исследования одобрен
региональным этическим комитетом ГБОУ ВПО СГМА
(№ 4 от 30.10.2010).
Диагностика КАН основывалась на
исследовании функции блуждающего нерва с
применением двух тестов [9]. По данным
кардиоинтервалографии, разница между
максимальным и минимальным интервалами R-R (A
R-R, c) при глубоком дыхании <0,20 c и, по
данным ЭКГ в пробе Вальсальвы, отношение
максимального R-R к минимальному R-R(VR) <1,21
указывали на сниженную вариабельность
сердечного ритма как следствие
парасимпатической недостаточности и
рассматривались как объективные признаки КАН
[8–10].
В соответствии с результатами двух
вегетативных тестов пациенты были распределены
на две группы: 1-я группа – 14 подростков с
КАН, 2-я группа – 38 подростков, не имеющих
проявлений КАН. Обследованные группы больных
статистически значимо между собой не
различались по возрасту, полу, индексу массы
тела, суточной дозе инсулина, уровню
гликированного гемоглобина (НbА1с). Вместе с
тем у пациентов 1-й группы отмечались большая
длительность заболевания СД1 (8,5 лет и 5,0
лет, р=0,004) и частота диабетических
микроангиопатий (42,8% и 18,7%, р=0,039).
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
диагностировалась на основании выявления
патологического кислого ГЭР с помощью суточной
рН-метрии пищевода на системе "Гастроскан 24"
(ООО "Исток Система", г. Фрязино). При
рН-метрическом исследовании кислые ГЭР
определялись как любые эпизоды закисления
пищевода с рН ниже 4,0. Рефлюкс считался
патологическим, если длительность всех кислых
ГЭР превышала 4,2% времени мониторинга рН
пищевода за сутки. Для исключения влияния
экзогенных факторов (прием пищи, физическая
активность, изменение положения тела) на
кинетическую функцию пищевода отдельно
анализировались показатели рН-метрии за
дневной (08:00–22:00) и ночной (22:00–08:00)
периоды времени. Ночной рефлюкс считался
патологическим, если длительность всех кислых
ГЭР превышала 1,2% времени мониторинга рН
пищевода в ночные часы.
Статистическая обработка полученных данных
выполнена с применением пакетов прикладных
программ Statistica 10 (StatSoft Inc., версия
10.0, США) и MedCalc 12 (версия 12.7, MedCalc
Software BVBA) с помощью набора
непараметрических процедур, так как
распределение большинства исследуемых
признаков отличалось от нормального.
Количественные показатели представлены в виде
медианы, 25 и 75 перцентилей (Ме [25–75]),
бинарные – в виде относительных и абсолютных
частот (% [n]). Для подсчета уровня значимости
в различии бинарных показателей использовался
метод х2 Пирсона с поправкой Yates и точный
критерий Фишера. Для сравнения двух
количественных величин использовался критерий
Манна-Уитни. Взаимосвязь между двумя
исследуемыми показателями изучалась с
использованием корреляционного анализа методом
Спирмена. Критический уровень значимости (p)
принимали меньше 0,05.
Результаты
При изучении клинической симптоматики у
пациентов 1-й группы установлено статистически
значимое преобладание по сравнению с
пациентами 2-й группы жалоб дискинетического
характера на чувство тяжести в животе и
быстрого насыщения. В то же время частота
встречаемости изжоги, наиболее характерного
пищеводного симптома гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни, статистически значимо не
различалась между пациентами сравниваемых
групп (табл. 1).
Таблица 1. Частота
встречаемости жалоб у обследованных пациентов
Жалобы |
1-я
группа (n=14) |
2-я
группа (n=38) |
X2 |
p |
абс. |
% |
абс. |
% |
Изжога |
2 |
14,3 |
4 |
10,5 |
0,01 |
0,91 |
Отрыжка |
10 |
71,4 |
31 |
81,5 |
0,17 |
0,34 |
Тошнота |
3 |
21,4 |
4 |
10,5 |
0,32 |
0,57 |
Боль в
эпигастрии |
4 |
28,5 |
13 |
34,2 |
0,15 |
0,70 |
Тяжесть в
животе |
9 |
64,3 |
8 |
21,0 |
8,69 |
0,003 |
Быстрое
насыщение |
8 |
57,1 |
8 |
21,0 |
3,85 |
0,049 |
Снижение
аппетита |
4 |
28,5 |
9 |
23,7 |
0,13 |
0,71 |
Несмотря на отсутствие различий в частоте
встречаемости изжоги, патологический кислый
ГЭР, по данным суточной рН-метрии,
диагностировался статистически значимо чаще (у
11 из 14) у пациентов 1-й группы по сравнению
с пациентами 2-й группы (у 14 из 38) (рис. 1).
Также частота встречаемости эндоскопически
позитивной формы гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни в виде катарального
рефлюкс-эзофагита у пациентов 1-й группы
составила 42,8% (у 6 из 14) и более чем в 3
раза превысила аналогичный показатель у
пациентов 2-й группы (у 4 из 34).
Рис. 1. Частота
встречаемости патологического кислого
гастроэзофагеального рефлюкса и катарального
рефлюкс-эзофагита у обследованных пациентов
При сравнительном анализе рН-метрических
характеристик патологического кислого ГЭР
установлено, что общее количество рефлюксов у
пациентов 1-й группы статистически значимо
превышало аналогичный показатель у пациентов
2-й группы (табл. 2) и свидетельствовало о
более интенсивной экспозиции агрессивного
содержимого гастроэзофагеального рефлюктанта
на слизистую оболочку пищевода.
Таблица 2. рН-метрические
характеристики патологического кислого
гастроэзофагеального рефлюкса у обследованных
пациентов
рН-метрические
характеристики патологического кислого
ГЭР |
1-я
группа (n=11) |
2-я
группа (n=14) |
р |
Ме |
25-75 |
Ме |
25-75 |
Длительность (% за 24 ч) рН пищевода
<4,0 |
41 |
25-70 |
30 |
8-71 |
0,684 |
Общее
количество кислых ГЭР, n |
86 |
62-141 |
52,5 |
24-108 |
0,047 |
Количество
кислых ГЭР >5 мин, n |
17 |
14-27 |
10 |
4-26 |
0,344 |
Время
наиболее длительного кислого ГЭР, мин |
69 |
28-163 |
89 |
21-157 |
0,720 |
При этом в дневной период рН-мониторинга
общее количество кислых рефлюксов в
сравниваемых группах статистически значимо не
различалось и в целом соответствовало одному
уровню интенсивности. Однако в ночной период
исследования у пациентов 1-й группы отмечено
преобладание количества кислых рефлюксов по
сравнению с пациентами 2-й группы (рис. 2).
Рис. 2. Количество кислых
патологических гастроэзофагеальных рефлюксов
за сутки, дневной и ночной периоды у
обследованных пациентов
При индивидуальном анализе патологический
кислый ГЭР в ночные часы регистрировался у
всех пациентов с КАН и у 9 (64,3%) пациентов
2-й группы (р=0,026).
При корреляционном анализе установлена
обратная взаимосвязь показателей,
характеризующих парасимпатическую активность
вегетативной нервной системы, VR и ΔR-R, с
суточными рН-метрическими характеристиками
кислого ГЭР (табл. 3).
Таблица 3. Взаимосвязь
показателей вариабельности ритма сердца и
рН-метрических характеристик кислого
гастроэзофагеального рефлюкса у обследованных
пациентов
рН-метрические
характеристики |
VR (n=52) |
A R-R,
cек (n=52) |
Spearman r |
p |
Spearman r |
p |
Длительность (% за 24 ч) рН пищевода
<4,0 |
-0,39 |
0,014 |
-0,31 |
0,045 |
Общее
количество кислых ГЭР, n |
-0,43 |
0,007 |
-0,37 |
0,016 |
Количество
кислых ГЭР >5 мин, n |
-0,35 |
0,033 |
-0,25 |
0,105 |
Время
наиболее длительного кислого ГЭР, мин |
-0,34 |
0,036 |
-0,11 |
0,490 |
Таким образом, по мере нарастания
парасимпатической недостаточности ГЭР
приобретает и усиливает свои патологические
свойства. При этом из всех представленных
рН-метрических характеристик наибольшая
корреляционная взаимосвязь установлена между
VR и общим количеством кислых рефлюксов (r=-0,43;
p=0,007). Данный факт становится особенно
очевидным в ночной период исследования, когда
исключено влияние экзогенных триггерных
факторов на развитие рефлюксов и отмечена
максимальная корреляционная взаимосвязь (r=-0,50;
p=0,002) исследуемых признаков (рис. 3).
Рис. 3. Взаимосвязь между
коэффициентом Вальсальвы (VR) и количеством
кислых рефлюксов за сутки и в ночной период
Обсуждение
В клинической практике выделяют несколько
форм диабетической автономной нейропатии.
Среди них наиболее изученной является
кардиоваскулярная, которая сопровождается
вегетативной дисрегуляцией сердечного ритма и
для которой в настоящее время разработаны
унифицированные диагностические критерии [8].
В то же время поражение вегетативной нервной
системы при СД носит системный характер и не
ограничивается изолированным повреждением
вегетативных проводников, регулирующих
сердечный ритм [9, 11]. Так, обнаружена
высокая степень корреляции между признаками
двух форм диабетической автономной нейропатии:
кардиоваскулярной и гастроинтестинальной, в
связи с чем наличие КАН в сочетании с
нарушением эвакуаторной функции желудка может
свидетельствовать о наличии
гастроинтестинальной формы диабетической
автономной нейропатии [6].
«Золотым стандартом» диагностики
патологического ГЭР считается суточное
внутрипищеводное рН-мониторирование,
позволяющее не только зафиксировать рефлюкс,
но и определить степень его выраженности и
влияние различных провоцирующих факторов на
его возникновение [12]. Кроме того, данный
метод исследования у детей и подростков
регламентирован утвержденными порядками
оказания медицинской помощи населению по
профилю «гастроэнтерология», что позволяет
широко использовать его в повседневной
клинической практике с последующей
интерпретацией полученных результатов [13].
В нашем исследовании применение суточной
рН-метрии позволило не только установить
высокую частоту регистрации патологического
кислого ГЭР у больных с КАН, но и
зарегистрировать нарушенный циркадный ритм их
формирования с абсолютным доминированием в
ночные часы, когда исключено влияние приема
пищи на двигательную активность пищевода.
Кроме того, в группу исследования были
включены пациенты, не имеющие других, помимо
СД, предрасполагающих и провоцирующих факторов
развития гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни.
В свою очередь, ночные рефлюксы,
относящиеся к рефлюксам горизонтального
положения, имеют важное клиническое и
прогностическое значение, так как в
большинстве случаев встречаются при
рефлюкс-эзофагитах [14]. Данный факт
подтверждается в нашем исследовании большей
частотой встречаемости катарального
рефлюкс-эзофагита у пациентов с КАН.
Следует отметить, что у подростков, не
имеющих СД1 и других хронических заболеваний,
патологический кислый ГЭР выявлялся у половины
обследованных и характеризовался меньшей
интенсивностью и продолжительностью. Так,
количество ночных патологических кислых ГЭР,
по данным суточной рН-метрии, у здоровых
подростков составило 7 [2–14], что
статистически значимо меньше по сравнению с
больными СД1 (р=0,007) [7]. Наибольшие
различия, согласно приведенным в данной работе
результатам, в сравнении со здоровыми
подростками отмечены у пациентов с КАН – 34
[20–56] (р<0,001).
В литературе достаточно подробно описан
патогенез формирования моторных нарушений
пищевода у взрослых больных СД1 с КАН. При
проведении эзофагоманометрии были выявлены
низкоамплитудные сокращения пищевода в ответ
на растяжение, снижение количества эффективных
перистальтических сокращений, сниженная
скорость распространения сократительных волн,
пониженное базальное давление нижнего
пищеводного сфинктера и более длительное время
его релаксации, что приводило к большей
частоте формирования патологического кислого
ГЭР [2–4].
Безусловно, помимо диабетической автономной
нейропатии существуют и другие факторы,
влияющие на формирование моторных нарушений
желудочно-кишечного тракта у больных СД, среди
которых существенную роль играет
вариабельность гликемии. Данной проблеме была
посвящена отдельная публикация на страницах
настоящего издания [15]. Однако при сравнении
показателей суточного мониторирования глюкозы
у больных КАН и не имеющих данного осложнения
статистически значимых различий не выявлено
(данные не представлены).
Выводы
1. Частота встречаемости патологического
кислого ГЭР у подростков с КАН составляет
78,5%, катарального рефлюкс-эзофагита – 42,8%.
2. Клинико-функциональными особенностями
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у
подростков с диабетической КАН являются
малосимптомное течение и нарушение суточного
паттерна патологических кислых рефлюксов за
счет преобладания в ночной период рефлюксов
большей интенсивности и продолжительности.
Информация о финансировании и конфликте
интересов
Авторы декларируют отсутствие конфликтов
(двойственности) интересов, связанных с
публикацией настоящей статьи.
Финансирование работы осуществлялось за
счет личных средств авторов.
Список литературы
1. Mandelstam P, Lieber A. Esophageal
dysfunction in diabetic
neuropathy-gastroenteropathy. Clinical and
roentgenological manifestations. JAMA
1967;201(8):582–586. doi:
10.1001/jama.1967.03130080024006
2. Brock C, Graversen C, Frøkjaer JB,
Søfteland E, Valeriani M, Drewes AM.
Peripheral and central nervous contribution to
gastrointestinal symptoms in diabetic patients
with autonomic neuropathy. EJP
2013;17(6):820–831. doi:
10.1002/j.1532-2149.2012.00254.x
3. Frokjaer JB, Andersen S, Ejskjaer N,
Funch-Jensen P, Drewes A, Gregersen H.
Impaired contractility and remodeling of the
upper gastrointestinal tract in diabetes
mellitus type-1. World J Gastroenterol
2007;13(36):4881–4890. PMID: 17828820
4. Krishnan B, Babu S, Walker J, Walker AB,
Pappachan JM . Gastrointestinal complications
of diabetes mellitus. World J Diabetes
2013;4(3):51–63. doi: 10.4239/wjd.v4.i3.51
5. Корнеева НВ, Федорченко ЮЛ. Особенности
клиники и течения гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни у больных диабетом.
Сахарный диабет. 2011;(4):71–74. [Korneeva NV,
Fedorchenko YL. Peculiar features of the
clinical course of reflux disease in diabetic
patients. Diabetes mellitus. 2011;(4):71–74.]
doi: 10.14341/2072-0351-5821
6. Хеннесси ЕО. Серологические маркеры
целиакии и нарушение моторно-эвакуаторной
функции желудка у детей и подростков с
сахарным диабетом 1 типа: Автореф. дис. …
канд. мед. наук. М., 2012. [Hennessi EO.
Serological markers of celiac disease and
disruption of the stomach motor and evacuation
function in children and adolescents with type
1 diabetes[dissertation] Moscow;2012;26.]
7. Костяков СЕ, Алимова ИЛ.
Клинико-функциональные особенности
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у
подростков с сахарным диабетом 1 типа.
Российский вестник перинатологии и педиатрии.
2013;58(5):65–70. [KostyakovSE, AlimovaIL.
Clinical and functional features of
gastroesophageal reflux disease in adolescence
with type 1 Diabetes mellitus. Rossiyskiy
Vestnik Perinatologii i Pediatrii.
2013;58(5):65–70.]
8. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Александров АА,
Галстян ГР, Григорян ОР, Есаян РМ, и др.
Алгоритмы специализированной медицинской
помощи больным сахарным диабетом. Под
редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (6-й
выпуск). Сахарный диабет. 2013;(1s):1–121. [Dedov
II, Shestakova MV, Aleksandrov AA, Galstyan GR,
Grigoryan OR, Esayan RM, et al. Standards of
specialized diabetes care. Edited by Dedov II,
Shestakova MV (6th edition). Diabetes mellitus.
2013;(1S):1– 120.] doi: 10.14341/DM20131S1-121
9. Котов СВ, Калинин АП, Рудакова ИГ.
Диабетическая нейропатия. 2-е изд., перераб. и
доп. М.: МИА; 2011. [Kotov SV, Kalinin AP,
Rudakova IG. Diabetic neuropathy. 2-ed. Moscow:
LLC «MIA»; 2011.]
10. Болотова НВ, Аверьянов АП, Чапова ОИ.
Частота диабетической кардиальной автономной
нейропатии у детей и оптимизация ее
диагностики. Сахарный диабет. 2004;(3):29–30.
[Bolotova NV, Aver'janov AP, Chapova OI.
Frequency and diagnostics optimization of
diabetic cardiac autonomic neuropathy in
children. Diabetes Mellitus. 2004;(3):29–30.]
11. Дедов ИИ, Шестакова МВ. Сахарный
диабет: острые и хронические осложнения. М.:
МИА; 2012.477. [Dedov II, Shestakova MV.
Diabetes mellitus: acute and chronic
complications. Moscow: MIA; 2012.]
12. Бельмер СВ, Приворотский ВФ.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у
детей: отечественный рабочий протокол 2013
года. Лечащий врач. 2013;(8):66–71. [Bel'mer
SV, Privorotskij VF. Gastroesophageal reflux
disease in children: the domestic practical
protocol, 2013. Lechashhij vrach,
2013;(8):66–71.]
13. Приказ Минздрава России от 12.11.2012 №
906н «Об утверждении порядка оказания
медицинской помощи населению по профилю
«гастроэнтерология». [Directive of the
Ministry of Health of Russian Federation on
12.11.2012 № 906n "Approval of medical care
provision in the profile "Gastroenterology".]
14. Циммерман ЯС. Практическая
гастроэнтерология. Гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь. Москва: «ГЭОТАР-Медиа»;
2011. [Cimmerman YS. Practical
gastroenterology. Gastroesophageal reflux
disease. Moscow: «GEOTAR-Media»; 2011.]
15. Алимова ИЛ, Костяков СЕ. Взаимосвязь
вариабельности гликемии и кислого
гастроэзофагеального рефлюкса у подростков,
больных сахарным диабетом 1 типа. Сахарный
диабет. 2013;(1):43–47. [Alimova IL, Kostyakov
SE. Correlation between glycemic variability
and gastroesophageal reflux in adolescentswith
type 1 diabetes mellitus. Diabetes mellitus.
2013;(1):43–47.] doi: 10.14341/2072-0351-3595
Костяков Сергей Евгеньевич аспирант кафедры
госпитальной педиатрии с курсом неонатологии
ФПК и ППС, ГБОУ ВПО Смоленская государственная
медицинская академия, Смоленск, Российская
Федерация
Алимова Ирина Леонидовна д.м.н., проф.,
зав. кафедрой госпитальной педиатрии с курсом
неонатологии, ФПК и ППС, ГБОУ ВПО Смоленская
государственная медицинская академия; главный
детский специалист-эксперт эндокринолог
Департамента по здравоохранению Смоленской
области, Смоленск, Российская Федерация E-mail:
iri-alimova@yandex.ru
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru