Прогностический анализ факторов, влияющих на исход инициального курса антисекреторной терапии у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа

И.Л. Кляритская, Е.В. Семенихина, В.В. Кривой, Е.О. Шелихова, Ю.А. Мошко
Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского». г. Симферополь

Введение: Несмотря на широкое использование высокоинформативных методов исследования, выявляется высокая частота неэффективности стандартной антисекреторной терапии, вследствие недостаточной изученности факторов, влияющих на терапию ингибиторами протонной помпы.

Цель исследования: выявить возможные факторы неэффективности инициального курса антисекреторной терапии у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа.

Материал и методы: Через 12 недель, по результатам проведенной медикаментозной терапии не у всех пациентов был получен полный ответ, поэтому, для определения показателей-предикторов и поиска зависимости неблагоприятного исхода применили множественный регрессионный анализ.

Результаты: При сочетании 3 факторов таких как, число рефлюксов с рН <4, экспозиция болюса на 15 см, давление покоя нижнего пищеводного сфинктера (НПС) процент неэффективности терапии составляет 43%, р<0,07. При сочетании 4 факторов: число рефлюксов с рН <4, экспозиция болюса на 15 см, давление покоя НПС, суммарное расслабление – 56%, при р<0,00021, однако при сочетании таких факторов как, число рефлюксов с рН<4, давление покоя НПС, суммарное расслабление и результаты опросника GERD-Q процент неэффективности резко возрастает и достигает 92%, при р<0,0000. Было установлено, что при сочетании 5 факторов: число рефлюксов с рН <4, экспозиция болюса на 15 см, давление покоя НПС, суммарное расслабление и результаты опросника GERD-Q неэффективность терапии составляет 93%, при р<0,0000.

Выводы: Выявление, как минимум, 3 факторов риска неполного ответа на стандартную антисекреторную терапию на этапе скрининга, у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа ведет к снижению эффективности инициального курса терапии, что требует назначения длительной терапии на срок 24 недели и более.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сахарный диабет 2 тип, ожирение, факторы-предикторы, антисекреторная терапия

Введение

На сегодняшний день гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является самым распространенным и опасным заболеванием пищевода [1], которое значительно влияет на качество жизни пациентов и приводит к большим издержкам в системе здравоохранения во всем мире [2-4].

Согласно определению Монреальского консенсуса [5], ГЭРБ характеризуется рефлюксом содержимого желудка в пищевод, возникающим вследствие преходящих релаксаций нижнего пищеводного сфинктера (НПС), вызывающим симптомы изжоги регургитации и проявляющимся пищеводными или экстра-пищеводными синдромами и/или такими изменениями, как эрозивный эзофагит.

Наиболее распространенными и значимыми факторами риска развития ГЭРБ являются: возраст, гендерные особенности, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), увеличение индекса массы тела (ИМТ) и/или ожирение, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), генетические, популяционные факторы, употребление алкоголя и табакокурение, прием лекарственных препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера или оказывающих прямое раздражающее действие на слизистую оболочку пищевода, и алиментарные факторы [6-11].

Часто в клинических исследованиях наблюдается ассоциация возраста и распространенности ГЭРБ, которая приводит к развитию более тяжелых форм эзофагита у пациентов пожилого возраста. В данном случае, ведущим фактором считается нарушение моторики пищевода. Однако, не меньшее значение придается возникновению грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, которая значительно чаще диагностируется в этой группе пациентов, имеющей не только тенденцию к увеличению средних размеров с возрастом [12], но и коррелирующей с тяжестью эзофагита [13]. В свою очередь, на выраженность ГПОД в пожилом возрасте, могут оказывать влияние изменения осанки, которые приводят к развитию грудного кифоза на фоне вторичного остеопороза [14].

Независимыми модифицирующими факторами риска развития ГЭРБ является избыточная масса тела и ожирение, вследствие повышения градиента нижнего пищеводного сфинктера, внутрибрюшного давления, возникновения ГПОД [15-23].

Отмечается закономерная тенденция – с увеличением распространенности ожирения увеличивается частота развития соматических заболеваний, связанных с массой тела, в частности, сахарного диабета (СД) 2 типа, атеросклероза, сердечно-сосудистой недостаточности и другие [24-29].

Hampel, H. И соавторы в проведенном в 2005 году мета-анализе выявили тесную взаимосвязь избыточной массы тела и ожирения с симптомами ГЭРБ: с ОШ симптомов ГЭРБ с избыточной массой тела (1,43; 95%), ДИ (1,158-2,677), у пациентов с ожирением ОШ (1,94; 95%) ДИ (1,468-2,566). У пациентов с избыточной массой тела ОШ и наличием рефлюкс-эзофагита (1,76; 95%) ДИ (1,156-2,677), аденокарциономы пищевода (1,52; 95%) ДИ (1,147-2,009). Было отмечено, что у пациентов с ожирением ОШ развития аденокарциномы пищевода было еще выше (2,78; 95%) ДИ (1,850-4,164) [28].

Mathus-E.M. Vliegen и соавт., 2002, в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), выявили, что при снижении массы тела происходит сокращение длительности периода с внутрипищеводным рН менее 4 (от 5,60% до 3,72%, р<0,05), установлена тесная корреляционная связь между уменьшением окружности талии и продолжительностью кислого рефлюкса (r=0,78; р=0,0001) [19].

Но, несмотря на широкое использование высокоинформативных методов исследования, выявляется высокая частота неэффективности стандартной антисекреторной терапии, вследствие недостаточной изученности факторов, влияющих на терапию ингибиторами протонной помпы.

Цель исследования

Выявить возможные факторы неэффективности инициального курса антисекреторной терапии у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа.
 

Материал и методы исследования

В ходе проведения исследования обследовано 180 пациентов с ГЭРБ, из них рандомизировано 122 пациента: 1 группа – ГЭРБ и ожирение на фоне СД 2 типа (n=62), 2 группа – ГЭРБ и СД 2 типа (n=20), 3 группа – ГЭРБ (n=20), 4 группа – ГЭРБ и избыточная масса тела/ожирение (n=20). Исследуемые группы были сопоставимы между собой и не имели достоверных различий по полу и возрасту (р>0,05).

По результатам проведенной медикаментозной терапии у 27 (43,5%) пациентов 1-ой группы (ГЭРБ+ожирение+СД2 тип), 3 (15,0%) пациентов 2-ой группы (ГЭРБ+СД 2 тип), 4 (20,0%) пациентов 3-ей группы (ГЭРБ) и у 4 (20,0%) пациентов 4-ой группы (ГЭРБ+ожирение) была отмечена недостаточная эффективность стандартной антисекреторной терапии по истечении 12 недель. На основании проведенных клинико-инструментальных методов исследования провели анализ неэффективности антисекреторной терапии. Для определения показателей-предикторов и поиска зависимости неблагоприятного исхода применялся множественный регрессионный анализ.

Результаты исследования

При проведении сравнительного анализа исхода терапии у пациентов с ГЭРБ и ожирением на фоне СД 2 типа использовали многофакторный регрессионный анализ. С помощью этого метода можно выявить факторы-предикторы, которые оказывают значимое влияние на эффективность стандартной антисекреторной терапии.

Для каждого фактора-предиктора выстраивается уравнение регрессии, регрессионный коэффициент уравнения и уровень значимости. Для оценки эффективности терапии представляли значения от 0 до 1, что означало, что чем больше значение показателя отличается от 0, тем менее эффективна терапия.

Было исследовано влияние показателя «Число рефлюксов с рН <4» на эффективность терапии.

 

Рис. 1. Зависимость эффекта терапии от показателя «Число рефлюксов с рН<4» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа


Рис. 2. Зависимость эффекта терапии от показателя «Количество жидких рефлюксов» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа


Рис. 3. Зависимость эффекта терапии от показателя «Количество смешанных рефлюксов» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа


Рис. 4. Зависимость эффекта терапии от показателя «24-часовая экспозиция слабощелочных рефлюксов» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа



Рис. 5. Зависимость эффекта терапии от показателя «Давление покоя НПС» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа


Рис. 6. Зависимость эффекта терапии от показателя «Суммарное расслабление» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа


Рис. 7. Зависимость эффекта терапии от показателя «GERD-Q» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа

Коэффициент детерминации составляет 0,283806, р <0,02 (рисунок 1). На рисунке 1 видно, что чем больше количество рефлюксов с рН<4, тем менее эффективна терапия. При наличии такого фактора риска в 28% случаев терапия окажется неэффективной.

Показатель «Количество жидких рефлюксов»: коэффициент детерминации составляет 0,324051, р<0,01 (рисунок 2). «Количество жидких рефлюксов» на 32% оказывает влияние на исход антисекреторной терапии. Показатель «Количество смешанных рефлюксов»: коэффициент детерминации составляет 0,287394, р <0,02 (рисунок 3). «Количество смешанных рефлюксов» на 28% оказывает влияние на исход антисекреторной терапии.

Показатель «24-часовая экспозиция слабощелочных рефлюксов»: коэффициент детерминации составляет 0,337363, р <0,007 (рисунок 4). Этот показатель на 33% оказывает влияние на исход антисекреторной терапии.

Показатель «Давление покоя НПС»: коэффициент детерминации составляет 0,311291, р <0,01 (рисунок 5). Давление покоя НПС на 31% оказывает влияние на исход антисекреторной терапии.

Показатель «Суммарное расслабление»: коэффициент детерминации составляет 0,262649, р < 0,03 (рисунок 6). «Суммарное расслабление» на 28% оказывает влияние на исход антисекреторной терапии.

Показатель «Опросник GERD-Q»: коэффициент детерминации составляет 0,879676, р <0,000001 (рисунок 7). Опросник GERD-Q на 88% оказывает значимое влияние на исход антисекреторной терапии.

В ходе проведенного анализа можно увидеть, что процентная составляющая каждого фактора по отдельности составляет около 30%, поэтому мы не можем говорить о том, что эти факторы являются предикторами неэффективной терапии.

Однако, при проведении многофакторного анализа выявили значимые факторы неэффективности стандартной антисекреторной терапии. При сочетании 3 факторов таких как, число рефлюксов с рН <4, экспозиция болюса на 15 см, давление покоя НПС процент неэффективности терапии составляет 43%, р <0,07.

При сочетании 4 факторов: число рефлюксов с рН <4, экспозиция болюса на 15 см, давление покоя НПС, суммарное расслабление – неэффективность терапии составляет 56%, при р<0,00021, однако при сочетании таких факторов как, число рефлюксов с рН<4, давление покоя НПС, суммарное расслабление и результаты опросника GERD-Q процент неэффективности резко возрастает и достигает 92%, при р<0,0000.

Было установлено, что при сочетании 5 факторов, таких как: число рефлюксов с рН < 4, экспозиция болюса на 15 см, давление покоя НПС, суммарное расслабление и результаты опросника GERD-Q неэффективность терапии составляет 93%, при р<0,0000.

Выводы:

В группе пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа чаще регистрировался неполный ответ на антисекреторную терапию. После 12 недель инициального курса неполный ответ получили у 27 (43,5%) пациентов.

При сравнительном анализе исследуемых групп, выявили факторы риска неполного ответа на антисекреторную терапию: на этапе скрининга по опроснику GERD-Q более 10 баллов, ИМТ (2 степень ожирения и выше), нарушение моторики пищевода, преобладание слабощелочных и жидких рефлюксов по данным суточной рН-импедансометрии пищевода, снижение тонуса НПС.

Проведенный многофакторный анализ показал, что при выявлении, как минимум, 3 факторов риска неполного ответа на стандартную антисекреторную терапию на этапе скрининга, у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа ведет к снижению эффективности инициального курса терапии, что требует назначения длительной терапии на срок 24 недели и более.

Литература

1. Thukkani, N. The influence of environmental risk factors in hospitalization for gastro – esophageal reflux disease – related diagnoses in the United States/ N. Thukkani, A. Son Nenberg // Aliment. Pharmacol. Ther. -2010. -Vol. 31.-No 8.-P. 852-861.
2. Locke, G.R. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmsted County/ G.R. Locke, N.J. Talley, S.L. Fett, A.R. Zinsmeister, L.J. Melton // Minnesota. Gastroenterology.- 1997.- 112. – Р.1448-1456.
3. Nguyen, N.Q. Gastroesophageal reflux disease / N.Q. Nguyen, R.H. Holloway// Curr Opin Gastroenterol.- 2003.-19.- Р.373-378.
4. Thrift, A.P. Current status and future perspectives on the etiology of esophageal adenocarcinoma/ A.P. Thrift, N. Pandeya, D.C. Whiteman // Front Oncol.— 2012.-Vol. 2.-Р. 11.
5. Vakil, N. Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus/ N. Vakil, S.V. van Zanten, P. Kahrilas // Am J Gastroenterol.-2006.- Vol. -101.- P. 1900-1920.
6. Avidan, A. Risk Factors for erosive reflux esophagitis: a case – control study / B. Avidan, A. Sonnenberg, T.G. Schnell, S.J. Sontag // Am. J. Gastroenterol. – 2001. -Vol. 96.- №1. -P.41-46.
7. Dent, J. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review/ J. Dent, H.B. El-Serag, M.A. Wallander, S. Johansson // Gut.- 2005.-54.- P. 710-717.
8. Eslick, G.D. Gastroesophageal reflux disease (GERD): risk factors, and impact on quality of life – a population-based study/ G.D. Eslick, N.J. Talley // J. Clin. Gastroenterol.- 2009.- Vol. 43/- № 2.- Р. 111-117.
9. Jacobson, B.C. Body-mass index and symptoms of gastroesophageal reflux in women / B.C. Jacobson, S.C. Somers, C.S. Fuchs // N Engl J Med.- 2006. -Vol. 354. – P. 2340-2348.
10. Xiao-Meng, Sun. Association between diabetes mellitus and gastroesophageal reflux disease: A meta-analysis/ Xiao-Meng Sun, Jia-Cheng Tan, Ying Zhu, Lin Lin // World J Gastroenterol. -2015.-Vol. 21(10).- Р. 3085-3092.
11. Zheng, Z. Women’s Health Initiative Investigators. Effects of estrogen with and without progestin and obesity on symptomatic gastroesophageal reflux/ Z. Zheng, K.L. Margolis, S. Liu et al. // Gastroenterology.-2008-Vol. 135.-P.72-81.
12. Pilotto, A. Clinical features of reflux esophagitis in older people: a study of 840 consecutive patients/ A. Pilotto, M. Franceschi, G.Leandro //J Am Geriatr Soc. -2006. – 54.- P. 1537-1542.
13. Jones, M.P. Hiatal hernia size is the dominant determinant of esophagitis presence and severity in gastroesophageal reflux disease/ M.P. Jones, S.S. Sloan, J.C. Rabine // Am J Gastroenterol.-2001. -Vol. 96. -P. 1711- 1717.
14. Kusano, M. Size of hiatus hernia correlates with severity of kyhposis, not with obesity, in elderly Japanese women/ M. Kusano, K. Hashizume, Y. Ehara // J Clin Gastroenterol.- 2008 Apr.-42(4).-345-50.
15. Бордин, Д. С. Патогенетические основы развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Диагностика и лечение / Д. С. Бордин, С. В. Колбасников // Вестник семейной медицины. -2013.-№ 1. – С. 36-40.
16. Кляритская, И.Л. Морбидное ожирение и ассоциированная патология: алгоритм ведения больных/ И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова // Крымский терапевтический журнал. – 2015. -№ 1. -С. 43-48.
17. Cai, N. Association between body mass index and erosive esophagitis: A meta-analysis / N. Cai// World Journal of Gastroenterology. -2012. -Vol. -18.- № 120.- P. 2545-2553.
18. De Vries, D.R. Gastroesophageal pressure gradients in gastroesophageal reflux disease: relations with hiatal hernia, body mass index, and esophageal acid exposure/ D.R. De Vries, M.A. van Herwaarden, A.J. Smout, M. Samsom// Am J Gastroenterol. -2008. -103.- P. 1349-1354.
19. Devendran, N. GERD and obesity: is the autonomic nervous system the missing link?/N. Devendran, N. Chauhan, D. Armstrong, A.R. Upton, M.V. Kamath // Crit Rev Biomed Eng. -2014.- 42 (1). – P. 17-24.
20. Fiampel, H. Meta-analisis: obesity and the risk of GERD and its complications/ H. Fiampel, N. Abracham, H. S. El-Serag// Ann Int Med. -2005. -143 (3). -Р. 199.
21. Koppman, J. S. Esophageal motility disorders in the morbidly obese population / J. S. Koppman // Surg. Endosc. -2007. -Vol. 21.- № 5. – P. 761-764.-211.
22. Zafar, S. Correlation of gastroesophageal reflux disease symptoms with body mass index / S. Zafar, I. U. Haque// Saudi J. Gastroenterol.-2008. – Vol. 14.- № 2. – P. 53-57.
23. Бутрова, С. А. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета /С. А. Бутрова // Consilium medicum. -2003. -Т. 5. -№ 9. -С. 23-28.
24. Звенигородская, Л. А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных с ожирением / Е. Ю. Бондаренко, Л. А. Звенигородская, С. Г. Хомерики // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012. – № 11. – С. 38-45.
25. Звенигородская, Л. А. Особенности терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с абдоминальным ожирением / Л. А. Звенигородская, Е. Ю. Бондаренко, А. А. Чурикова // Гастроэнтерология: Приложение к журналу Consilium Medicum. – 2012. – № 1. – С. 11-14.
26. Кляритская, И.Л. Нарушение моторики органов пищеварения у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа/ И.Л. Кляритская, Е.В. Семенихина, В. В. Кривой, Г.Р. Кумар //Крымский терапевтический журнал. – 2015.- №2.- С.73-78.
27. Bardou, M. Pantoprazole: from drug metabolism to clinical relevance / M. Bardou, J Martin // Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. -2008. -№4. – P. 471-483.
28. Hampel, H. Metaanalysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications/ H. Hampel, N.S. Abraham, H.B. El-Serag// Ann. Intern. Med. -2005. -Vol. 143. – P. 199-211.
29. Mathus-Vliegen, E.M. Gastro-oesophageal reflux in obese subjects: influence of overweight, weight loss and chronic gastric balloon distension/ E.M. Mathus-Vliegen, G.N. Tygat // Scand J Gastroenterol.- 2002. -37. –Р. 1246-1252.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru