Особенности респираторного воспаления у больных бронхиальной астмой с коморбидной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Е.В. Горбань, В.В. Горбань, О.В. Свистун
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Российская Федерация

Изучена сопряженность показателей оксидативного метаболизма (по показателям крови и ротовой жидкости) и клинико-функциональных изменений у 30 больных бронхиальной астмой (БА) с коморбидной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) в возрасте 51,5±2,5 года. Изучали функции внешнего дыхания (ФВД), аллергенспецифический IgE, С-реактивный белок (СРБ), проводили суточную рН-метрию пищевода, эзофагогастродуоденоскопию, оценку ферментативной и неферментативной антиоксидантной активности в эритроцитах и ротовой жидкости и свободнорадикальных процессов в крови. Выявлено снижение антиоксидантной защиты, ассоциированное с возрастом, величиной СРБ и полиморбидностью. С концентрацией СРБ прямо коррелировали индекс массы тела (ИМТ) и тяжесть одышки. При низких значениях СРБ установлено более значительное повышение форсированной жизненной емкости легких после пробы с беродуалом. При эрозивной по сравнению с неэрозивной ГЭРБ компенсаторные антиоксидантные реакции слюны и крови были более выраженными. Кислый гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) прямо коррелировал с возрастом, ИМТ и со снижением антиоксидантной активности крови. Активность респираторного воспаления при БА зависела от стадии коморбидной ГЭРБ, сопровождалась клиническими симптомами и нарушениями ФВД, ассоциированными с дискретным дисбалансом провоспалительных и антиоксидантных ферментов.

Ключевые слова: оксидативное воспаление, бронхиальная астма, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функции внешнего дыхания

Для цитирования: Горбань Е.В., Горбань В.В., Свистун О.В. Особенности респираторного воспаления у больных бронхиальной астмой с коморбидной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2022;17(4):361-365. DOI – ht tps://doi.org/10.14300/mnnc.2022.17087
 

БА – бронхиальная астма ГПО – глутатионпероксидаза ГЭР – гастроэзофагеальный рефлюкс ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ДН – дыхательная недостаточность ИК – интегральный коэффициент ИМТ – индекс массы тела К – коэффициент КАТ – каталаза НПС – нижний пищеводный сфинктер НЭРБ – неэрозивная рефлюксная болезнь ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

РЭ – рефлюкс-эзофагит СО – слизистая оболочка СОД – супероксиддисмутаза СРБ – С-реактивный белок ТБЧ – тиобарбитуровое число ФВД – функция внешнего дыхания ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия ЭРБ – эрозивная рефлюксная болезнь IgE – иммуноглобулин Е

Подъем заболеваемости бронхиальной астмой (БА) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, а их синтропия характеризуется снижением качества жизни, повышением частоты и длительности госпитализации. Интерес к взаимообусловленности этих заболеваний обоснован тем, что экстраэзофагеальные симптомы БА провоцируются как гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР), так и ваго-вагальным рефлексом. В свою очередь, БА может индуцировать функциональные и морфологические изменения нижнего пищеводного сфинктера (НПС), приводящие к ГЭРБ [1]. В патогенезе обоих заболеваний особую роль играет оксидативный стресс, провоцирующий респираторное воспаление при БА и повреждение слизистой оболочки (СО) пищевода при ГЭРБ [2]. Процессы, препятствующие свободнорадикальному окислению с повреждением биомембран, катализируются антиоксидантными ферментами, представленными каталазой (КАТ), супероксиддисмутазой (СОД), глутатионпероксидазой (ГПО). Выраженный дисбаланс в прооксидантно-антиоксидантной системе как при заболеваниях органов дыхания [3], так и при ГЭРБ [2] индуцирует интерес к его изучению при синтропии этих заболеваний.

Целью исследования было изучение системной и локальной активности оксидативного воспалительного процесса у больных БА, коморбидной с ГЭРБ, в зависимости от клинико-функциональных параметров.

Материал и методы. В исследование были включены 30 больных (13 мужчин, 17 женщин) БА, коморбидной с ГЭРБ, в возрасте 18–65 лет, средний возраст составил 51,5±2,5 года.

Дизайн исследования одобрен этическим комитетом Кубанского государственного медицинского университета. При проведении исследования соблюдались положения Руководства IСН по доброкачественной клинической практике. Пациентами, вошедшими в исследование, было подписано добровольное информированное согласие.

Бронхиальная астма была диагностирована, исходя из клинических проявлений, параметров функций внешнего дыхания (ФВД), обратимости бронхиальной обструкции (12 % или 200 мл объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁), исследования аллерген-специфического IgE [4]. Проявлениями гастроэзофагеального рефлюкса считали жалобы на изжогу или кислую регургитацию (один или более раз в неделю за последний год) и внепищеводных проявлений ГЭРБ (эпигастральная/загрудинная боль) у больных с установленным диагнозом аллергического фенотипа БА.

Критериями исключения были: БА 3-й стадии, ХОБЛ, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, а также ингибиторов протонной помпы последние 4 недели, табакокурение, декомпенсация кардиоваскулярной патологии, онкозаболевания, сахарный диабет 1-го типа, инфекционные заболевания, цирроз печени, послеоперационные состояния на органах желудочно-кишечного тракта, беременность и лактация.

Клинико-лабораторное обследование включало клинический осмотр, антропометрические исследования, включая индекс массы тела (ИМТ), общеклинические анализы, определение С-реактивного белка (СРБ), аллерген-специфического IgE. При эзофагоскопии, руководствуясь Лос-Анджелесской классификацией, учитывали: N – нормальную СО пищевода (0 баллов); M – минимальные повреждения (0,5 баллов); А – 1–2 эрозии размерами менее 5 мм (1 балл); В – размеры 1–2 эрозий превышают 5 мм (2 балла); С – эрозии, распространяющиеся менее чем на 3/4 периметра пищевода (3 балла). Эрозивной рефлюксной болезнью (ЭРБ) считали наличие рефлюкс-эзофагита (РЭ) A–С степеней, а неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) – N–M степени РЭ. Суточную рН-метрию пищевода проводили прибором «Гастроскан-24». Определение ФВД спирометром MicroLab «CareFusion» (Англия) включало оценку ОФВ₁, л/с, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), индекса Вотчала – Тиффно (ОФВ₁/ФЖЕЛ, %), оценку постбронходилатационных параметров обратимости ОФВ₁ и ФЖЕЛ. Концентрацию кислорода (SpO₂) в гемоглобине оценивали пульсоксиметром «Ri-fox».

Изучение ферментативного звена антиоксидантной системы предусматривало определение супероксиддисмутазы (СОД, % инг. 1:100; 10 мин), каталазы (КАТ, моль/(мин/л)) и глутатионпероксидазы (ГПО, мкмоль/(мин/л)) в эритроцитах и ротовой жидкости. Для изучения активности СОД использовали фосфатный буферный раствор (рН=8,35) и кверцетин (конечная концентрация 1,4 мкМ). Активность КАТ оценивали по содержанию H₂O₂ в реакционной смеси до и после реакции УФ-спектрофотометрическим методом. Степень активности ГПО изучали реакцией, инициирующей восстановление гидропероксида третбутила при избыточном наличии восстановленного глутатиона. Неферментативное звено антиоксидантной системы включало оценку содержания SH-групп (л, е.о.п/г белка). Тиоловое звено антиоксидантной системы исследовали по коэффициенту (К₁) отношения легкодоступных к труднодоступным тиоловым группам [5]. Вычисляли интегральный коэффициент (ИК) по формуле ИК(л/т)=(К₁/0,35)×(О_%/17)², в которой 0,35 и 17 – коэффициенты, соответствующие средним значениям К₁ и окисляемости SH_л/SH_т (О_%) в плазме крови здоровых лиц, отображающий антиоксидантные характеристики плазмы крови и конформационную устойчивость белков плазмы крови в поддержании сохранности пула восстановленных тиоловых групп. Выраженность свободнорадикальных процессов определяли по концентрации субстратов, вступающих в реакцию с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-реактивные продукты). Общее содержание ТБК-реактивных продуктов обозначали как тиобарбитуровое число (ТБЧ, усл. ед.).

При статистической обработке результатов использовали программы Statistica 10.0, «StatSoft, Inc» и Wizard-Statistics (США). По критерию Колмогорова – Смирнова оценивалось нормальное распределение количественных показателей, которые были представлены средней величиной и ее стандартным отклонением (M±SD) или стандартной ошибкой среднего значения (M±SEM). В случае нормального распределения в сравниваемых группах использовали критерий Стьюдента. Статистически значимыми различиями считали р<0,05. Анализ качественных категорийных параметров проводили с помощью хи-квадрат критерия (χ²), а количественных признаков – при помощи однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и непараметрических критериев Манна – Уитни, Крускалла – Уоллиса. Для корреляционного анализа использовали критерии линейной корреляции Пирсона и ранговой корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение. У пациентов аллергическим фенотипом БА с коморбидной ГЭРБ, помимо изжоги (у 96,7 %) и регургитации (у 70,0 %), были жалобы на одышку (у 53,3 %), кашель (у 66,6 %), чувство «стеснения в груди» (у 43,3 %). У 40 % больных был положительный семейный атопический анамнез. Исходя из значений ИМТ, у семи пациентов была избыточная масса тела, у двенадцати – ожирение 1-й степени и у пяти – ожирение 2-й степени. Только у шести больных ИМТ был в пределах нормы. Средние значения ИМТ статистически не различались и составили среди мужчин 31,7 кг/м², среди женщин – 30,2 кг/м².

У больных с БА, помимо коморбидной ГЭРБ, были выявлены сопутствующие заболевания: хронический фарингит (n=21), абдоминальное ожирение (n=19), хронический ринофарингит (n=15), хронический ларингит (n=10), хронический риносинусит (n=10), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (n=5), желчнокаменная болезнь (n=3), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (n=2). Количество болезней в среднем у одного человека равнялось 4,6. У семи больных определялось 5 болезней, у двенадцати – 4, у семи – 6 и у четырех – 7 заболеваний. Число хронических заболеваний респираторного тракта (ларингит, фарингит, риносинусит) составило 1,9 в пересчете на одного больного.

Выявлено, что при БА с коморбидной ГЭРБ у больных старшего возраста статистически значимые положительные корреляции были связаны с активностью ГПО крови и отрицательные корреляции – с SH белка крови, а также с ТБЧ крови (табл. 1). Эти данные являются скорее регрессивными признаками компенсаторных реакций ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы в условиях оксидативного стресса [6]. При этом отрицательная корреляция возраста и значений ТБЧ крови отражает сниженную интенсивность свободнорадикальных процессов.

Изучение взаимосвязи концентрации СРБ крови и клинических симптомов БА, коморбидной с ГЭРБ, выявило прямую статистически значимую корреляцию между концентрацией СРБ и такими показателями, как возраст (корреляция Пирсона, p=0,010; тест Крускалла – Уоллиса, p=0,049; χ², p<0,001), ИМТ (корреляция Пирсона, p=0,045; ANOVA, p=0,023); симптом «стеснения в груди» (корреляция Пирсона, p=0,012; ANOVA, p=0,008; тест Крускалла – Уоллиса, p=0,024; χ², p=0,019); экспираторная одышка (ANOVA, p=0,001; тест Крускалла – Уоллиса, p=0,010; χ², p=0,008); ДН (t-test, p=0,037; коэффициент ранговой корреляции, p=0,032; тест Манна – Уитни, p=0,036; χ², p=0,020). Ассоциация клинических проявлений БА у пациентов с коморбидной ГЭРБ со степенью острофазового воспаления подтверждается другими работами [7]. Особенно интересен факт значительного увеличения ФЖЕЛ после пробы с беродуалом у больных с более низкими величинами СРБ (корреляция Пирсона, p<0,001; ANOVA, p<0,001; χ², p=0,004), что определяет перспективу более эффективной бронхолитической терапии у этой категории пациентов [8].

Существенные изменения параметров оксидативного метаболизма были связаны со степенью полиморбидности. Так, статистически значимая прямая корреляция была обнаружена между числом заболеваний у одного больного, с одной стороны, и О % тиоловых групп крови, СОД крови и СОД слюны – с другой. Анализируя наличие полиморбидности, провоцирующей развитие как БА [8], так и ГЭРБ [9], необходимо отметить, что степень полиморбидности сопрягалась с более высокой степенью ферментативного звена антиоксидантной защиты в условиях оксидативного воспаления [10] и отражала активацию компенсаторной реакции как в крови, так и в слюне. Статистически значимая отрицательная корреляция была определена между усредненным числом болезней и КАТ крови, что может быть связано с дискретным истощением антиоксидантной защиты (табл. 2). Отрицательная корреляция между количеством болезней и концентрацией белка слюны объяснима изменением белкового состава слюны в ответ на внутрипищеводное воздействие гастроэзофагеального рефлюктата [11], что приводит к снижению предэпителиальной защиты СО пищевода [12].

Из 30 больных ГЭРБ у 8 женщин и 3 мужчин диагностировали ЭРБ, а у 10 мужчин и 9 женщин – НЭРБ. В общей группе пациентов между подгруппами больных с НЭРБ (19 больных N- и М-степеней) и с ЭРБ (11 больных А–Б-степеней) не было обнаружено статистически значимых возрастных, половых, клинических и лабораторных различий. Однако при детальном сопоставлении показателей окислительного метаболизма было обнаружено, что у больных с ЭРБ по сравнению с пациентами с НЭРБ статистически значимые положительные корреляции касались следующих параметров: К исх. крови; К окисл. крови; ИК тиолов крови; СОД крови. Значения ГПО слюны обнаружили также прямую корреляцию в группе больных с ЭРБ по сравнению с НЭРБ. Данные изменения отражают компенсаторную реакцию ферментативного звена и дисбаланс неферментативного тиолового звена антиоксидантной защиты при оксидативном стрессе с возможным понижением резистентности плазмы крови к действию прооксидантных субстратов. Для больных с НЭРБ положительная корреляция была обнаружена для SH белка крови, SH суммы белка крови (табл. 3). Указанная тенденция отражает сохранность неферментативного звена антиоксидантной защиты.

Последующее изучение показателей рН-метрии обнаружило прямую корреляцию кислого рефлюкса с возрастом пациентов (корреляция Пирсона, p=0,022; χ², p=0,015), а также ИМТ (корреляция Пирсона, p=0,017). Оказалось, что наличие кислого ГЭР по данным рН-метрии было сопряжено с повышением концентраций субстратов оксидативного метаболизма, таких как К исх. крови (корреляция Пирсона, p=0,006; χ²2, p<0,001), ИК тиолов крови (корреляция Пирсона, p=0,021; χ², p=0,003) и СОД крови (корреляция Пирсона, p=0,018; χ², p=0,008).

Напротив, отрицательная корреляция кислого ГЭР была определена при снижении концентрации SH белка крови (корреляция Пирсона, p=0,015; ANOVA, p=0,023; тест Крускалла – Уоллиса, p=0,046; χ², p=0,004) и SH суммы белка крови (корреляция Пирсона, p<0,001; ANOVA, p<0,001; тест Крускалла – Уоллиса, p=0,005; χ², p<0,001). Полученные результаты отражают напряжение компенсаторного антиоксидантного ферментативного звена, а также ухудшение антиоксидантной защиты [13].

Представленные данные отражают проявления окислительного стресса у больных БА с коморбидной ГЭРБ от его защитного до повреждающего эффектов и согласуются с положением о том, что улучшению контроля БА будут способствовать стратегии идентификации точных триггеров ГЭРБ для их целенаправленной терапии [14].

Заключение. У пациентов с БА с коморбидной ГЭРБ разнонаправленные изменения ферментативной и неферментативной антиоксидантной защиты были ассоциированы с возрастом, степенью полиморбидности и наличием кислого ГЭР. Повышение острофазового воспаления по уровню СРБ сопровождалось наличием экспираторной одышки, симптомом «стеснение в груди». У больных с низкими показателями СРБ обнаружено значимое повышение ФЖЕЛ после пробы с беродуалом. При БА с коморбидной НЭРБ возрастала активность неферментативного звена антиоксидантной системы, а при коморбидности с ЭРБ констатирован дисбаланс неферментативного тиолового звена с компенсаторным усилением антиоксидантного ферментативного звена и снижением резистентности плазмы крови к прооксидантным субстратам. Таким образом, активность оксидативного респираторного воспалительного процесса у больных БА зависела от стадии коморбидной ГЭРБ, сопровождалась клиническими симптомами и нарушениями ФВД, ассоциированными с дискретным дисбалансом определенных провоспалительных и антиоксидантных ферментов. Отсутствие оптимальной чувствительности и специфичности ЭГДС и pH-метрии для диагностики некислого ГЭР нацеливает исследователей на поиск значимых суррогатных маркеров оксидативного воспаления при синтропии БА и ГЭРБ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
 

Литература/References

1. Naik R.D., Vaezi M.F. Recent advances in diagnostic testing for gastroesophageal reflux disease. Exp. Rev. Gastroent. Hepatol. 2017;11(6):531-537. ht tps://doi.org/10.1080/17474124.2017.1309286
2. Буторин Н.Н., Бичурина Т.Б., Васютин А.В., Солоденова М.Е., Онучина Е.В. [и др.]. Роль оксидативного стресса в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;115(3):17-20. [Butorin N.N., Bichurina T.B., Vasyutin A.V., Solodyonova M.E., Onuchina E.V. [et al.]. The role of oxidative stress in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. – Experimental and clinical gastroenterology. 2015;115(3):17-20. (In Russ.)].
3. Соодаева С.К., Климанов И.А., Никитина Л.Ю. Нитрозивный и оксидативный стресс при заболеваниях органов дыхания. Пульмонология. 2017;27(2):262-273. [Soodaeva S.K., Klimanov I A., Nikitina L.Yu. Nitrosative and oxidative stresses in respiratory diseases. Pulmonologiya. – Pulmonology. 2017;27(2):262-273. (In Russ.)]. ht tps://doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-2-262-273
4. The Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2020. Available at: ht tp://www.ginasthma.org. Accessed May 19, 2020.
5. Быков И.М., Попов К.А., Егорова И.А., Сторожук А.П. Оценка показателей тиолового метаболизма плазмы крови больных воспалительными заболеваниями органов малого таза при проведении антиоксидантной коррекции. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018;13(2):402-406. [Bykov I.М., Popov K.А., Egorova I.А., Storozhuk A.P. Assessment of indicators of the thiol metabolism of blood plasma of patients with inflammatory diseases of the small pelvis organs at antioxidant correction. Meditsinskii vestnik Severnogo Kavkaza. – Medical News of North Caucasus. 2018;13(2):402-406. (In Russ.)]. ht tps://doi.org/10.14300/ mnnc.2018.13062
6. Bullone M., Lavoie J.-P. The Contribution of Oxidative Stress and Inflamm-Aging in Human and Equine Asthma. Int. J. Mol. Sci. 2017;18:2612. ht tps://doi.org/10.3390/ijms18122612
7. Vasconcelos L.H.C., Ferreira S.R.D., Silva M. da C.C., Ferreira P.B., de Souza I.L.L. [et al.]. Uncovering the Role of Oxidative Imbalance in the Development and Progression of Bronchial Asthma. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021;6692110. ht tps://doi.org/10.1155/2021/6692110
8. Mishra V., Banga J., Silveyra P. Oxidative stress and cellular pathways of asthma and inflammation: Therapeutic strategies and pharmacological targets. Pharmacol. Ther. 2018;181:169-182. ht tps://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2017.08.011
9. Nandyal S., Suria S., Chogtu B., Bhattacharjee D. Risk of GERD with Diabetes Mellitus, Hypertension and Bronchial Asthma – A Hospital based Retrospective Cohort Study. J. Clin. Diagn. Res. 2017;11(7):OC25-OC29. ht tps://doi.org/10.7860/JCDR/2017/25571.10232
10. Алексеенко Е.А., Быков И.М., Луконин И.А. Нарушения окислительного метаболизма у больных с сахарным диабетом 2-го типа и заболеваниями органов дыхания. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;1(162):7-11. [Alekseenko E.A., Bykov I.M., Lukonin I.A. The oxidative metabolism disorders in patients suffering from type ii diabetes mellitus and diseases of the respiratory apparatus. Kubansky nauchny meditsinsky vestnik. – Kuban Scientific Medical Bulletin. 2017;1(1):7-11. (In Russ.)]. ht tps://doi.org/10.25207/1608-6228-2017-1-7-11
11. Loke С., Lee J., Sander S., Mei L., Farella M. Factors affecting intra-oral pH – a review. J. Оral Rehab. 2016;43(10):778-785. https://doi.org/10.1111/joor.12429
12. Caruso A.A., Del Prete S., Ferrara L., Serra R., Telesca D.A. [et al.]. Relationship between gastroesophageal reflux disease and Ph nose and salivary: proposal of a simple method outpatient in patients adults. Open Med. 2016;11:381-386. ht tps://doi.org/10.1515/med-2016-0069
13. Провоторов В.М., Будневский А.В., Филатова Ю.И., Перфильева М.В. Антиоксидантная терапия при бронхиальной астме. Клиническая медицина. 2015;93(8):19-22. [Provotorov V.M., Budnevsky A.V., Filatova Yu.I., Perfil’eva M.V. Аntioxidant therapy of bronchial asthma. Klinicheskaya meditsina. – Clinical Medicine. 2015;93(8):19-22. (In Russ.)].
14. Arteaga-Badillo D.A., Portillo-Reyes J., Vargas-Mendoza N., Morales-González J.A., Izquierdo-Vega J.A. [et al.]. Asthma: New Integrative Treatment Strategies for the Next Decades. Medicina. 2020;56:438. ht tps://doi.org/10.3390/medicina56090438

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru