Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Молекулярно-патофизиологические механизмы воздействия тучных
клеток на соединительную ткань
Василевский И.В.
Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск, Беларусь
Цель исследования. Проанализировать литературные данные, раскрывающие
определенные молекулярно-патофизиологические механизмы воздействия тучных клеток
на соединительную ткань. Данная проблема в последнее время привлекает
пристальное внимание многочисленных исследователей.
Материал и методы исследования. В сообщении приведены важные для
клинической практики врача-ревматолога сведения, представленные в основных
информационных источниках, включая базы данных PubMed.
Результаты и обсуждение. Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хронический
аутоиммунный воспалительный артрит, в патогенезе которого участвует сложное
взаимодействие и активация клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Тучные
клетки (ТК) являются одними из тканерезидентных клеток врожденного иммунитета и
вносят вклад в патогенез РА (1). Воспалительные изменения синовиальной оболочки
(синовит) являются краеугольным камнем, характерным для РА, а синовиальная
гиперплазия с инфильтрацией синовиальной мембраны различными иммунными клетками,
Т-клетками, В-клетками и врожденными иммунными клетками, такими как тучные
клетки, наблюдается при РА-синовите [2]. При РА неконтролируемый синовит
приводит к прогрессирующему разрушению структур сустава, включая хрящ и кость,
поэтому предотвращение структурных повреждений суставов является одной из
важнейших задач лечения. Многие синтетические противоревматические препараты,
модифицирующие заболевание, обладают терапевтическим эффектом, и в настоящее
время для лечения пациентов с РА, которые не реагируют на лечение, используются
несколько биологических лекарственных средств (ЛС), нацеленных на моноциты,
Т-клетки и B-клетки, а также пероральные низкомолекулярные ингибиторы, такие как
ингибиторы Янус-киназы. Несмотря на новые терапевтические возможности,
биологические базисные противовоспалительные ЛС и пероральные низкомолекулярные
ингибиторы, некоторые пациенты по-прежнему не реагируют на эти методы лечения
(1).
Патологическая роль ТК при РА была выявлена в многочисленных исследованиях. В
частности, Crisp A.J. et al., проводя гистологические исследования синовиальной
оболочки, обнаружили увеличенную долю ТК у пациентов с РА в сравнении с
здоровыми людьми [3]. Характерно, что ТК взаимодействуют с различными иммунными
клетками и демонстрируют потенциальную патологическую роль и при других
аутоиммунных заболеваниях [4]. Тучные клетки (ТК) состоят в основном из двух
подтипов: триптаза-позитивных (МСТ) клеток и триптазо-химазо-двойных
положительных (МСТС) клеток, т.е. их фенотипы характери-зуются в соответствии с
экспрессией протеаз, триптазы и химазы. MCT представляет только триптазу, тогда
как MCTC представляет и триптазу, и химазу. Tetlow L. et al. изучали активацию и
дегрануляцию ТК в CPJ. Уровни стромелизина-1, TNF-α, IL-1β, внеклеточной
триптазы ТК и медиаторов деградации матрикса в CPJ (соединение хряща и паннуса)
значительно повышены, что позволяет предположить, что дегрануляция ТК связана с
локальной деградацией матрикса и воспалением (6). В синовиальной ткани РА
количество и доля субпопуляций ТК характеризуются значительными изменениями. В
нормальной синовиальной оболочке тучные клетки составляют примерно 5%
синовиальных клеток и в основном содержат субпопуляции клеток MCTC. Количество
синовиальных клеток MCT у пациентов с ранним РА увеличилось в три раза по
сравнению с количеством клеток MCTC, и это соотношение сильно коррелировало с
гистологическими характеристиками воспаления (7).
ТК могут способствовать воспалению, высвобождая различные хемокины и
провоспалительные факторы в сотрудничестве с другими клетками. Тучные клетки
опосредуют высвобождение IL-6, IL-8, TNF-α, гистамина, гепарина, моноцитарного
хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1), MIP-1α и RANTES, а также стимулируют
моноциты/макрофаги к выработке/высвобождению IL-1 и TNF-α, которые усугубляют
воспаление (8). ТК также могут участвовать в разрушении костей, способствуя
высвобождению протеаз, гистамина, TNF-α, IL-6, IL-11, IFN-γ, RANKL и других
медиаторов. ТК повышают уровень экспрессии генов TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17,
RANKL и MMP-9 в ответ на стимуляцию IL-33 и стимулируют дифференцировку
моноцитов CD14+ человека в TRAP-положительные остеокласты (9). Rivellese F. et
al. идентифицировали на ранней стадии РА различные фенотипы синовита в
зависимости от плотности инфильтрации ТК, тем самым подтверждая факт, что
основные механизмы патогенеза РА являются гетерогенными и ТК могут играть важную
роль в патогенезе РА [10]. Указанные авторы по количеству синовиальных ТК ранний
РА разделяют на три гистологических типа: миоматозный (низкая плотность ТК),
миелоидный (средняя плотность ТК) и лимфоидный типы (высокая плотность ТК).
Плотность ТК положительно коррелирует с острыми реагентами (С-реактивный белок,
СОЭ) и показателем активности заболевания. Соотношение MCT и MCTC различается в
зависимости от подтипа (соотношение MCT:MCTC при миоматозном 1:6, лимфоидном
1:2), а MCT значимо коррелирует с синовиальным воспалением, что указывает на
потенциальную роль прежде всего MCT в остром воспалении РА.
Выводы. Суммируя приведенные и другие имеющиеся литературные данные
необходимо констатировать тот факт, что несмотря на существующие различные
варианты лечения РА, многие из них практически неэффективны, даже при их
сочетании. Понимание гетерогенности клеточных и молекулярных особенностей РА
может помочь в разработке безопасных и эффективных методов лечения. С позиций
прецизионной медицины идет активный поиск биомаркеров ревматических заболеваний.
Множественная роль тучных клеток при различной патологии соединительной ткани
указывает на тот факт, что эти клетки заслуживают особого внимания в качестве
терапевтической мишени при ревматических заболеваниях. Сосредоточение внимания
на роли ТК и углубление имеющихся представлений по данной проблеме на ранних или
доклинических стадиях РА может дать новое понимание патогенеза РА и обозначить
новые стратегии лечения [1,8,10].
ЛИТЕРАТУРА
1. Min H.K. et al. Roles of mast cells in rheumatoid arthritis. Korean J
Intern Med. 2020; 35(1): 12–24.
2. Pitzalis C., Kelly S., Humby F. New learnings on the pathophysiology of RA
from synovial biopsies. Curr Opin Rheumatol. 2013; 25: 334–344.
3. Crisp A.J. et al. Articular mastocytosis in rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum. 1984; 27: 845–851.
4. Xu Y., Chen G. Mast cell and autoimmune diseases. Mediators Inflamm. 2015;
246126.
5. Maruotti N. et al. Mast Cells in Rheumatoid Arthritis. Clin Rheumatol. 2007;
26 (1): 1–4.
6. Tetlow L, Woolley D. Mast Cells, Cytokines, and Metalloproteinases at the
Rheumatoid Lesion: Dual Immunolocalisation Studies. Ann Rheum Dis. 1995; 54
(11): 896–903.
7. Gotis-Graham I. et al. Synovial Mast Cell Responses During Clinical
Improvement in Early Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis. 1998; 57 (11):
664–671.
8. Ragipoglu D. et al. The Role of Mast Cells in Bone Metabolism and Bone
Disorders. Front Immunol. 2020; 11:163.
9. Kim K. et al. Regulation of Osteoclastogenesis by Mast Cell in Rheumatoid
Arthritis. Arthritis Res Ther. 2021; 23 (1):124.
10. Rivellese F. et al. Mast cells in early rheumatoid arthritis associate with
disease severity and support B cell autoantibody production. Ann Rheum Dis.
2018; 77: 1773–1781.
Опубликовано: Всероссийский конгресс с международным участием «Дни
ревматологии в Санкт-Петербурге – 2023». Сборник тезисов. СПб.: С.38-40.