Синдром активации тучных клеток: возможности фармакотерапии

Резюме

Прошло около полутора столетий с тех пор, как Пауль Эрлих впервые описал тучные клетки, но и в наше время продолжается углубленное изучение функций тучных клеток, детализация участия их как в сохранении здоровья, так и выяснение их роли при различных патологических состояниях. Современные достижения в исследованиях тучных клеток укрепили понимание того, что тучные клетки обладают уникальными иммунными функциями, более глубокое понимание которых окажет большое влияние на состояние здоровья человека. Появляется все больше доказательств их участия в патогенезе не только аллергических, но и других заболеваний, включая инфекцию SARS-CoV-2, псориаз, миалгический энцефаломиелит, рассеянный склероз, заболевания системы пищеварения, ревматоидный артрит, интерстициальный цистит, развитие опухолей, сердечно-сосудистых заболеваний и другой патологии, связанной с хроническим воспалением. Современные данные о функции тучных клеток, первичной и вторичной дисфункции их, включая синдром активации тучных клеток, требуют нового аналитического подхода – нового мировоззрения. В литературе последних лет активно обсуждается потенциал тучных клеток и их многочисленных медиаторов в качестве терапевтических мишеней и биомаркеров тяжести заболеваний и результатов лечения, что согласуется с принципами прецизионной медицины.

Ключевые слова: тучные клетки, первичная и вторичная дисфункция тучных клеток, синдром активации тучных клеток, рациональная фармакотерапия, прецизионная медицина,

Summary

About a century and a half has passed since Paul Ehrlich first described mast cells, but even today, in-depth study of the functions of mast cells continues, detailing their participation both in maintaining health and elucidating their role in various pathological conditions. Modern advances in mast cell research have strengthened the understanding that mast cells have unique immune functions, a better understanding of which will have a major impact on human health. There is increasing evidence of their participation in the pathogenesis of not only allergic, but also other diseases, including SARS-CoV-2 infection, psoriasis, myalgic encephalomyelitis, multiple sclerosis, diseases of the digestive system, rheumatoid arthritis, interstitial cystitis, tumor development, cardiovascular vascular diseases and other pathologies associated with chronic inflammation. Modern data on the function of mast cells, their primary and secondary dysfunction, including mast cell activation syndrome, require a new analytical approach - a new worldview. The potential of mast cells and their numerous mediators as therapeutic targets and biomarkers of disease severity and treatment outcome has been actively discussed in the recent literature, which is consistent with the principles of precision medicine.

Key words: mast cells, primary and secondary mast cell dysfunction, mast cell activation syndrome, rational pharmacotherapy, precision medicine,

Тучные клетки (ТК) представляют собой резидентные в ткани гранулоциты, которые составляют неотъемлемую часть аллергического ответа, а также играют роль в иммунной толерантности, врожденном иммунитете, ангиогенезе и заживлении ран [1]. ТК встречаются по всему телу, но чаще на поверхности слизистых оболочек (кожи, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта), которые взаимодействуют с внешней средой, часто в непосредственной близости от кровеносных сосудов и нервов, где они образуют барьеры для хозяина. Их действие против болезнетворных микроорганизмов важно для врожденного иммунитета; они являются важными защитниками для борьбы с инфекционными патогенами. ТК, не представляя собой гомогенную популяцию клеток, демонстрируют значительную функциональную и фенотипическую гетерогенность в зависимости от микросреды, в которой они созревают [2]. Эта неоднородность проявляется в различиях в морфологии, биологических функциях, чувствительности к факторам роста и чувствительности к лекарствам и стимуляторам секрета.

Человеческие ТК классифицируются по содержанию сериновых протеаз: 1) содержащие только триптазы (ТКT), только химазы (ТКХ) или и триптаза и химаза положительные клетки (ТКTХ) [3]. Человеческие ТКТ расположены преимущественно в слизистых тканях, таких как в кишечнике и дыхательных путях, тогда как человеческие ТКХ в основном обнаруживаются в соединительных тканях, таких как в коже, но также могут быть обнаружены в подслизистой оболочке и собственной мышечной ткани кишечного тракта. ТК содержат медиаторы, активные как в воспалительных, так и в иммунологических реакциях. Эти клетки способны реагировать в течение нескольких минут или часов на физические, биологические и химические стимулы с локальным или системным действием [4]. ТК активируются путем перекрестного связывания IgE на поверхности клетки с антигенами, а также посредством не-IgE-зависимой стимуляции (продукты активации комплемента, микробные компоненты, лекарства, травмирование тканей) [5]. Активация приводит к высвобождению широкого спектра биоактивных медиаторов в прилегающие ткани, где они прямо или косвенно вызывают физиологические реакции через активацию других эффекторных клеток [6].

ТК при стимуляции выделяют многочисленные медиаторы, которые различаются по своей биологической активности. Спектр медиаторов и цитокинов, продуцируемых и высвобождаемых гетерогенными ТК, различается в зависимости от субпопуляции ТК и типа стимуляции [4,6]. Медиаторы делятся на 2 группы: предварительно сформированные и вновь синтезированные. Преформированные медиаторы хранятся в гранулах и включают биогенные амины (гистамин), протеогликаны, нейтральные протеазы и цитокины - комбинацию из более чем 50 активных факторов, которые способствуют вазодилатации артериол и проницаемости сосудов [6]. Вновь синтезированные медиаторы включают метаболиты арахидоновой кислоты (простагландин D2, лейкотриен B4, фактор активации тромбоцитов, лейкотриен C4) и цитокины; эти медиаторы нуждаются в транскрипции РНК и высвобождаются в течение нескольких минут или часов после стимуляции ТК [1,6,7]. Предварительно сформированное высвобождение медиатора после стимуляции ТК может привести к высвобождению большого количества накопленного гистамина в течение 15-90 секунд. Этот процесс вызывает как острые анафилактические реакции, так и обострение хронической аллергической патологии. При этом происходит рекрутирование лейкоцитов в места инвазии патогенов, активацию врожденных иммунных процессов и развитие воспалительных реакций. Отсроченные ответы, связанные с медиаторами, происходящими из гранул, включают процессы заживления ран и ремоделирования тканей посредством взаимодействия с другими клетками (пролиферация фибробластов и образование внеклеточного матрикса) [2].

Хотя ТК представляют собой незначительную клеточную популяцию по сравнению с другими иммунными клетками, они распространены почти во всех тканях человека и обычно обнаруживаются в непосредственной близости от кровеносных сосудов в тканях, которые служат физическими барьерами и постоянно подвергаются воздействию внешних раздражителей, таких как кожа, органы дыхания и желудочно-кишечного тракта [8]. Появляется все больше доказательств их участия в патогенезе не только аллергических, но и других заболеваний, включая, псориаз, миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости, интерстициальный цистит, рассеянный склероз, ревматоидный артрит (РА), в развитии опухолей, сердечно-сосудистых заболеваний и других заболеваний, связанных с воспалением. В литературе активно обсуждается потенциал ТК и их многочисленных медиаторов в качестве терапевтических мишеней и биомаркеров тяжести заболеваний и результатов лечения, что согласуется с принципами прецизионной медицины [9,10,11].

В настоящее время считается, что тучные клетки выполняют важные провоспалительные функции, а также потенциальные иммунорегуляторные роли при различных иммунных расстройствах посредством высвобождения медиаторов, таких как гистамин, лейкотриены, цитокины, хемокины и нейтральные протеазы (химаза и триптаза). Триптаза представляет собой сериновую протеазу, которая преимущественно продуцируется тканевыми ТК и хранится в секреторных гранулах вместе с другими заранее сформированными медиаторами. Активация, дегрануляция и высвобождение медиаторов ТК способствуют различным иммунологическим процессам, а также некоторым специфическим заболеваниям, таким как IgE-зависимая аллергия и клональные нарушения ТК. Биологически активные тетрамеры триптазы в основном контролируются двумя генами - TPSB2 (кодирующего β-триптазу) и TPSAB1 (кодирующего либо α-, либо β-триптазу). На основании наиболее распространенного числа копий генов три генотипа: 0α:4β, 1α:3β и 2α:2β были определены как «канонические». Около 4–6% населения в целом являются носителями увеличения количества копий TPSAB1-α зародышевой линии (2α:3β, 3α:2β или более α-экстракопий), что приводит к повышенным базальным уровням триптазы в сыворотке. Это состояние недавно было названо наследственной альфа-триптаземией (HαT). Хотя многие носители HαT не имеют клинических проявлений, с HαT связан ряд более или менее специфических симптомов. Недавние исследования выявили значительно более высокую распространенность HαT у пациентов с системным мастоцитозом (СМ) и связь с сопутствующей тяжелой анафилаксией, вызванной ядом перепончатокрылых. Более того, HαT, по-видимому, более распространен при идиопатической анафилаксии и синдромах активации ТК (САТК). Следовательно, генотипирование TPSAB1 должно быть включено в диагностический алгоритм у пациентов с СМ, тяжелой анафилаксией или САТК [12].

Новейшие исследования показали, что триптаза является преобладающим ферментом, присутствующим в ТК. Триптаза представляет собой тетрамерную нейтральную сериновую протеазу, экспрессирующуюся преимущественно в тканевых ТК и в гораздо меньшей степени в базофилах крови. Триптаза упаковывается и хранится в секреторных гранулах ТК вместе с другими медиаторами и высвобождается при дегрануляции после активации клеток. Кроме того, часть триптаз, особенно про-альфа- и пре-бета-формы фермента, постоянно высвобождаются из ТК, независимо от клеточной активации (базальной секреции). Активность триптазы-сериновой протеазы на пептидных субстратах участвует в ряде физиологических процессов в различных системах органов. Основные известные субстраты, которые инактивируются при воздействии бета-триптазы, включают фибриноген, фибронектин, коллаген типа VI и липопротеин высокой плотности (ЛПВП). Триптаза также участвует в активации, пролиферации и миграции различных мезенхимальных клеток, включая эндотелиальные клетки и фибробласты, при многих физиологических и патологических состояниях, частично посредством активации различных эффекторных молекул, т.е. белков адгезии (ICAM).-1), факторов роста (TNF-α) и цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8 и фактор стволовых клеток), а также посредством взаимодействия с рецепторами, активируемыми протеазой (PAR, особенно PAR2) [13,14]. Кроме того, описано влияние триптаз на коагуляцию, метаболизм соединительной ткани и сократимость гладкомышечных клеток. Биологическая функция триптазы связана с протеолизом пептидных субстратов посредством расщепления полипептида карбоксиконцевого домена остатков аргинина и лизина или непрямого протеолиза, опосредованного нижестоящими молекулами (например, PAR). Ферментоактивные тетрамеры триптазы имеют молекулярную массу около ~135 кДа и состоят из четырех мономерных субъединиц (~30–33 кДа каждая) [15]. В ТК покоящейся ткани триптаза присутствует в двух разных формах — мономерной про-α- и про-β-триптазы и зрелой тетрамерной α- и β-триптазы. Мономерные про-α- и про-β-триптазы спонтанно и конститутивно секретируются в ткани и диффундируют в системный кровоток. Они являются преобладающей формой триптазы в сыворотке крови при отсутствии системной активации ТК [16].

Базальный уровень сывороточной триптазы (БСТ) отражает постоянное высвобождение триптазы (про-α- и про-β-триптазы) из ТК зрелых тканей. Связанное с событием высвобождение β-триптазы при дегрануляции увеличивает этот исходный уровень триптазы в сыворотке и представляет собой маркер активации ТК [17]. Измерение общей секретируемой человеком триптазы (про- и зрелой α- и β-триптазы, кодируемой TPSB2 и TPSAB1) установлено как рутинный лабораторный параметр в клинической практике в области аллергии, иммунологии и гематологии. Базальный уровень сывороточной триптазы в сыворотке крови здоровых людей достаточно стабилен и у большинства лиц составляет в среднем около 5 нг/мл.

Тучные клетки играют все более признанную роль в поддержании здоровья и развитии болезней. Недавние достижения в исследованиях тучных клеток укрепили понимание того, что тучные клетки обладают уникальными иммунными функциями, более глубокое понимание которых окажет большое влияние на состояние здоровья человека [18]. Участие тучных клеток в прогрессировании многих заболеваний человека становится все более очевидным и разрабатывается множество терапевтических средств для контроля аномальной активации и пролиферации тучных клеток при ряде воспалительных заболеваний, включая аллергическую астму, ринит, конъюнктивит, дерматит, пищевую аллергию, хронические заболевания, риносинусит, полипы носа, респираторные заболе-вания, хроническая крапивница. Первичная дисфункция тучных клеток приводит к мастоцитозу и нарушениям активации тучных клеток (САТК) [19]. В то время как мастоцитоз предполагает аберрантное накопление тучных клеток во многих тканях и органах, САТК предполагает хроническую неконтролируемую активацию тучных клеток. Важно отметить, что у пациентов с мастоцитозом было выявлено несколько причинных мутаций, наиболее распространенной из которых является KIT D816V. Мутация KIT D816V приводит к аутоактивации тирозинкиназы рецептора KIT, которая затем конститутивно стимулирует пролиферацию тучных клеток [20].

Тучные клетки находятся в тканях как окончательно дифференцированные клетки, способные пролиферировать и мигрировать под действием специфических внешних сигналов. Предшественники тучных клеток, происходящие из гемопоэтических стволовых клеток, циркулируют в крови и заселяют все васкуляризированные ткани, особенно в местах, подверженных воздействию внешней среды, включая кожу, конъюнктиву, верхние дыхательные пути, легкие и кишечник [21]. Дифференцировка, фенотип, функция и выживаемость тучных клеток в этих тканях во многом определяются их микроокружением, активирующими факторами и цитокиновой средой [22]. Характерной особенностью тучных клеток является наличие в их цитоплазме гранул, содержащих разнообразные биологически активные молекулы, в том числе протеазы (триптазу, химазу); лизосомальные ферменты (катепсины); биоактивные амины (гистамин, серотонин); цитокины (TNF, IL-15); другие ферменты, включая гранзим B, β-гексозаминидазу и β-глюкуронидазу [23]. Кроме того, гепарин, протеогликан, является жизненно важным компонентом гранул тучных клеток, который необходим для упаковки гистамина и протеаз тучных клеток. Примечательно, что в активации тучных клеток участвует несколько рецепторов клеточной поверхности, в том числе высокоаффинный рецептор IgE FcεR1 и специфические рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), такие как рецептор эндотелина типа A (ETA), рецептор компонента комплемента 5a (C5AR), аденозин рецептор A3 (ADORA3). Тучные клетки также генерируют цитокины, хемокины, факторы роста и липидные медиаторы воспаления (простагландины и лейкотриены) [24].

Таким образом, тучные клетки, обладающие огромной способностью реагировать на различные сигналы, играют уникальную и разностороннюю роль в иммунной системе. Важно отметить, что терапевтические вмешательства по модуляции функций тучных клеток могут осуществляться на нескольких уровнях путем блокирования действия высвобожда-емых медиаторов или предотвращения транскрипции или высвобождения медиаторов. Другие цели включают модуляцию миграции тучных клеток, дифференцировки, выживания и межклеточных взаимодействий. Следовательно, глубокое понимание биологии и гетерогенности тучных клеток, а также их роли для состояния здоровья и заболеваний человека имеет первостепенное значение [18,25].

Синдром активации тучных клеток (САТК), по данным Академии аллергии, астмы и иммунологии США (AAAAI), «проявляется спонтанными эпизодическими признаками и симптомами системной анафилаксии, одновременно поражающей как минимум две системы органов и возникающей в результате секретируемых медиаторов тучных клеток» [26,27]. По классификации САТК подразделяется на 1) первичный (клональный); 2) вторичный и 3) идиопатический САТК. Общепринято, что первичный САТК определяется клональной экспансией ТК и обусловлен существующими мутациями в гене КIТ, кодирующем рецептор фактора роста ТК. Первичный САТК является системным мастоцитозом. При вторичном САТК нормальные ТК активируются многими триггерами. Если ни клональная экспансия, ни триггеры активации ТК не могут быть идентифицированы, в этом случае считают, что имеет место идиопатический САТК.

САТК представляет собой гетерогенную группу состояний, связанных с повторяющимися признаками и симптомами высвобождения медиаторов ТК, в первую очередь гистамина [1,28,29]. Симптомы зависят от пораженного органа и включают кожные покровы (гиперемия, зуд, крапивница, ангионевротический отек, дерматографизм), желудочно-кишечный тракт (гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота, рвота, диарея и спазмы в животе), сердечно-сосудистые заболевания (гипотензия, обморок, тахикардия), респираторные (свистящее дыхание, отек гортани), носоглазные (заложенность носа, иньецирование коньюктивы, зуд в носу), анафилаксические и неврологические (головные боли, плохая концентрация, проблемы с памятью, мозговой туман) [30]. САТК можно разделить на 3 отдельные категории: первичные (клональные), вторичные (реактивные) и идиопатические [28,29]. Первичные САТК связаны с KIT D816V или другими мутациями KIT экзона 17 и характеризуются ненормальным качественным или количественным образованием ТК [5,31]. Первичная САТК включает мастоцитоз и синдром активации моноклональной ТК; диагноз основан на объективных патологических данных, как указано в диагностических критериях ВОЗ [28,31]. Классификация ВОЗ делит мастоцитоз на 7 категорий, каждая из которых имеет свои клинико-патологические и прогностические особенности. Кожный мастоцитоз является наиболее частой формой у детей, составляя более 90% случаев мастоцитоза у них [5,31]. Мастоцитоз у детей ограничен поражением кожи, без вовлечения костного мозга или других органов. Системный мастоцитоз, при котором поражаются несколько систем органов (с поражением костного мозга), у детей встречается редко. Вторичные формы САТК более распространены, чем первичные и идиопатические и встречаются при IgE-зависимых аллергических заболеваниях, хронической воспалительной патологии, неопластических заболеваниях, физической крапивнице и хронической аутоиммунной крапивнице [28]. ТК при этом продуцируются нормально и обычно присутствуют в тканях в нормальном количестве, но могут увеличиваться в ответ на основной воспалительный процесс (реактивная гиперплазия ТК) [31]. Идиопатический фенотип САТК не имеет поддающейся идентификации причины. Гипотезы, касающиеся лежащей в основе этиологии данного варианта САТК, включают в себя внутренний дефект ТК, неидентифицированный эндогенный стимул или стимул окружающей среды, или и то, и другое, что приводит к фенотипу гиперактивного состояния ТК [32]. Согласованного определения идиопатического варианта САТК не существует, но предлагаемые диагностические критерии включают: 1) эпизодические мультисистемные симптомы, соответствующие высвобождению медиаторов ТК; 2) повышенные уровни медиаторов ТК выше исходного уровня в периоды симптомов; 3) клиническое улучшение на фоне применения антагонистов H1 и H2-рецепторов, антилейкотриеновых ЛС или стабилизаторов мембраны ТК; и 4) отсутствие доказательств первичного или вторичного нарушения активации ТК [31,33].

Недавно появились доказательства того, что ТК могут играть ключевую роль в патогенезе инфекции SARS-COV-2 [34]. Обнаружен факт наличия повышенной плотности периваскулярных и септальных ТК в посмертных биоптатах легких пациентов с COVID-19 [35] и большее количество активированных ТК в жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с COVID-19 по сравнению с образцами здоровых людей [36]. Gebremeskel S. с соавт. [37] сообщили, что сыворотка пациентов с COVID-19 имела значительно более высокие уровни химазы, β-триптазы и CPA3 по сравнению с неинфицированным контролем, что указывает на системную активацию ТК у этих пациентов. Цитируемые авторы также обнаружили повышенную экспрессию генов TPSB2 и TPSAB1, которые кодируют триптазу ТК, в легких пациентов с COVID-19 по сравнению с таковыми у здоровых людей, что предполагает активацию ТК легких у этих пациентов [37]. Практически важным является сообщение Tan J. с соавт. о том, что в крови пациентов с тяжелой формой COVID-19 во время острой фазы наблюдалась активация генов, связанных с функциями ТК и созреванием предшественников ТК. Кроме того, в данном наблюдении выявлен факт того, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 повышен уровень плазменной химазы, что еще раз указывает на активацию ТК у пациентов с COVID-19 [38].

В обзорной работе Lam H.Y. с соавт. [25], посвященной роли тучных клеток в патогенезе COVID-19 и использования их в качестве потенциальных мишеней для лечения инфекции SARS-COV-2 анализируются установленные механизмы влияния тучных клеток на коронавирус. Сводятся они к следующему. ТК активируются через TLR3, TLR7, TLR8 и RIG-I РНК-вирусом, таким как коронавирус. Это приводит к выработке противовирусного интерферона (IFN) и CXCL8 ТК. Указанные агенты привлекают NK-клетки, которые продуцируют больше IFN, обладающих противовирусным действием. Эти IFN также дополнительно усиливают цитотоксическую активность NK-клеток против инфицированных вирусом клеток. ТК также представляют антиген CD8 ⁺ Т-клеткам через MHC класса I, и эти CD8⁺Т-клетки выделяют гранзим В, который цитотоксичен для пораженных вирусом клеток. Напротив, ТК могут дегранулировать с высвобождением химазы и триптазы, что приводит к воспалению дыхательных путей, дисфункции сосудистого барьера и легочному фиброзу. Кроме того, тучные клетки могут также высвобождать провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, IL-1 и IL-6, которые способствуют воспалению легких и вызывают лихорадку. Активированные вирусом ТК также могут высвобождать гистамин, PGD2 и LTC4, что приводит к острой бронхоконстрикции и пневмонии. Секретируемый гистамин может также активировать макрофаги, чтобы усугубить воспаление, в то время как PAF, высвобождаемый ТК, приведет к микротромбозу [25].

В многочисленных исследованиях была подтверждена патологическая роль ТК при ревматоидном артрите (РА). При гистологических исследованиях синовиальной оболочки обнаруживается увеличенная доля ТК у пациентов с РА в сравнении с здоровыми людьми. Характерно, что ТК взаимодействуют с различными иммунными клетками и демонстрируют потенциальную патологическую роль и при других аутоиммунных заболеваниях [39]. Tetlow L. с соавт. изучали активацию и дегрануляцию ТК в CPJ (соединение хряща и паннуса). Уровни стромелизина-1, TNF-α, IL-1β, внеклеточной триптазы ТК и медиаторов деградации матрикса в CPJ значительно повышены, что позволяет предположить, что дегрануляция ТК связана с локальной деградацией матрикса и воспалением [40]. В синовиальной ткани РА количество и доля субпопуляций ТК характеризуются значительными изменениями. В нормальной синовиальной оболочке тучные клетки составляют примерно 5% синовиальных клеток и в основном содержат субпопуляции клеток ТКТХ. Количество синовиальных клеток ТКТ у пациентов с ранним РА увеличилось в три раза по сравнению с количеством клеток ТКТХ, и это соотношение сильно коррелировало с гистологическими характеристи-ками воспаления [41].

ТК также могут участвовать в разрушении костей, способствуя высвобождению протеаз, гистамина, TNF-α, IL-6, IL-11, IFN-γ, RANKL и других медиаторов. ТК повышают уровень экспрессии генов TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17, RANKL и MMP-9 в ответ на стимуляцию IL-33 и способствуют дифференцировке моноцитов CD14+ человека в TRAP-положительные остеокласты [42]. Rivellese F. с соавт. идентифицировали на ранней стадии РА различные фенотипы синовита в зависимости от плотности инфильтрации ТК, тем самым подтверждая факт, что основные механизмы патогенеза РА являются гетерогенными и ТК могут играть важную роль в патогенезе РА. Указанные авторы по количеству синовиальных ТК ранний РА разделяют на три гистологических типа: миоматозный (низкая плотность ТК), миелоидный (средняя плотность ТК) и лимфоидный типы (высокая плотность ТК). Плотность ТК положительно коррелирует с острыми реагентами (С-реактивный белок, СОЭ) и показателем активности заболевания. Соотношение ТКТ и ТКТХ различается в зависимости от подтипа (соотношение ТКТ:ТКТХ при миоматозном 1:6, лимфоидном 1:2), а ТКТ значимо коррелирует с синовиальным воспалением, что указывает на потенциальную роль прежде всего ТКТ в остром воспалении РА [43].

Внимание исследователей все более привлекает факт активного участия тучных клеток в патофизиологии ряда желудочно-кишечных заболеваний [44]. С рождения и неуклонно в течение всего детства наблюдается постепенный рост плотности ТК, интенсивность которого с возрастом уменьшается. Считается, что ТК регулируют ряд важных физиологических функций в кишечнике, включая эпителиальную функцию (секреция воды и электролитов, плотное соединение/целостность эпителиального барьера), эндотелиальную функцию (кровоток, сокращение сосудов, проницаемость эндотелия, коагуляцию/фибринолиз), перемещение в ткани различных клеток (нейтрофилов эозинофилов, лимфоцитов), нейроэнтериальную функцию (перистальтика кишечника, опосредование боли) и трансформацию тканей (заживление ран, фиброз) [45]. Будучи полезными в борьбе с патогенами и принятии защитных мер, ТК в желудочно-кишечном тракте при определенных обстоятельствах вовлекаются в патологические процессы. В частности, активация ТК может привести к воспалению, которое влияет на моторику, проницаемость слизистой оболочки, барьерную функцию кишечника и висцеральную чувствительность. Увеличивая проницаемость слизистой оболочки, ТК могут способствовать продолжающемуся воспалительному процессу, независимо от того, инициирован ли процесс микробным патогеном или аллергеном [45].

Повышенное количество ТК с высоким содержанием триптазы в слизистой оболочке пищевода (до 20-кратного увеличения) является информативным биомаркером тяжелой степени эозинофильного эзофагита у детей и подростков [46,47]. Имеются данные о том, что ТК являются ключевым физиологическим фактором патогенеза функциональной диспепсии (ФД) у детей. Повышенная плотность наличия ТК в антральном отделе и их активация связана с более медленным опорожнением желудка у детей с ФД. J.S.Yeom с соавт. показали, что головная боль, связанная с симптомами диспепсии у детей с ФД, связана с плотностью ТК слизистой оболочки желудка, предполагая, что ТК могут функционально связывать кишечник и мозг (ось: кишечник-мозг) при ФД у детей. Цитируемые авторы полагают, что тучные клетки, по-видимому, играют ключевую роль в патогенезе ФД, модулируя как моторику желудка, так и висцеральную гиперчувствительность желудка [48]. Считается, что ряд хронических заболеваний ЖКТ у детей и подростков, включая эозинофильный эзофагит, функциональную диспепсию, синдром раздраженного кишечника, целиакию, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Гиршпрунга, дисплазию нейронов кишечника, синдром энтероколита, вызванный пищевыми белками, связаны с гиперплазией тучных клеток и их гуморальной активностью [44].

К настоящему времени разработан ряд препаратов или малых молекул для воздействия на различные медиаторы ТК и активацию ТК, которые используют при лечении заболеваний человека. Монтелукаст является антагонистом лейкотриеновых рецепторов, широко применяемым при лечении астмы и может использоваться для предотвращения действия лейкотриенов при бронхоконстрикции и воспалении легких во время инфекции SARS-CoV-2. Более того, монтелукаст может также обладать противовирусным эффектом, воздействуя на протеазу 3CL SARS-CoV-2 [49]. Метилпреднизолон, используемый для лечения кожного мастоцитоза [50], может облегчить гипервоспаление у пациентов с COVID-19, вызванное неконтролируемой активацией ТК. Кетотифен, используемый при астме и аллергическом рините, действует как стабилизатор мембран ТК, ингибируя воспаление дыхательных путей и бронхоконстрикцию, что позволяет рекомендовать его применение при COVID-19 [51].

Механизм действия тучных клеток до конца не изучен, что затрудняет разработку методов лечения их патологического состояния. В клинических условиях у пациентов с аллергией традиционно применяются различные стратегии воздействия на внутриклеточные или внеклеточные медиаторы тучных клеток, и некоторые из них широко используются в клинической практике. Однако некоторые из этих методов лечения эффективны лишь частично, имеют седативные побочные эффекты, переносятся не всеми пациентами или считаются небезопасными для длительного применения как у взрослых, так и у детей [18]. Ранее было указано о том, что существуют различные внеклеточные цитокины, которые высвобождаются из ТК или регулируют реакцию тучных клеток после связывания с соответствующими рецепторами на ТК. На некоторые из этих цитокинов воздействуют блокирующие моноклональные антитела, которые используются для лечения аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма. Эти цитокины включают TNF, IL-1, IL-5, IL-9, IL-13, IL-17A, IL-33, GM-CSF и тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP). Кроме того, на внеклеточный IgE воздействует омализумаб, а на гистамин — антигистаминные ЛС. Аналогичным образом, многие рецепторы клеточной поверхности, участвующие в активации тучных клеток, также являются терапевтическими мишенями. Эти рецепторы включают IL-4Rα (общий рецептор IL-4 и IL-13), цистеинил-лейкотриеновый рецептор 1 (CYSLTR1) и β-2 адренергический рецептор (ADRB2). Внутриклеточные мишени в тучных клетках включают киназуSyk (опосредующую фосфорилирование LAT и распространение сигнала), внутрикле-точный кальций, арахидонат-5-липоксигеназу (ALOX5, важна для синтеза лейкотриенов), циклооксигеназу 2 (COX-2, важна для синтеза простагландинов), кальциневрин (активирую-щий фосфатазу) и глюкокортикоидный рецептор (ингибирующий синтез провоспалительных цитокинов). Ингибирующий рецептор Siglec 8 также является еще одной терапевтической мишенью [18].

Ингибирующие рецепторы, такие как рецепторы Ig-подобного лектина (Siglec), связывающие сиаловую кислоту, представляют собой дополнительные новые терапевтичес-кие мишени для воздействия на тучные клетки. Хотя существует множество рецепторов Siglec с различным характером экспрессии в иммунных клетках, Siglec 8 специфически экспрессируется в ТК человека и эозинофилах, а предварительная обработка ТК человека, полученных из предшественников CD34+, антителом, активирующим Siglec 8, ингибирует дегрануляцию тучных клеток [52]. Важно отметить, что клинические испытания антител, активирующих Siglec 8 (АК001 и АК002), продолжаются у пациентов с назальным полипозом и системным мастоцитозом. Аналогично, было показано, что Siglec 7 подавляет FcεR1-зависимую активацию тучных клеток и антитела, активирующие Siglec 7, также могут стать перспективным терапевтическим вариантом в будущем [53].

Разработанные моноклональные антитела нацелены на несколько аспектов функций тучных клеток и могут считаться многообещающими лекарствами при САТК. Первые доступные моноклональные антитела (омализумаб) использованы для снижения уровней свободного IgE в сыворотке, что может дополнительно подавлять присутствие рецептора FcεRI на тучных клетках и базофилах. Таким образом, эти препараты действуют, устраняя сигнал активации ТК, чтобы препятствовать дегрануляции. Новое антитело, прошедшее клинические испытания, — MTPS9579A. Оно направлено против активной триптазы, которая высвобождается из ТК в больших количествах в процессе дегрануляции. В этом случае активность высвобождаемой триптазы лимитируется диссоциацией ее тетрамерной формы на неактивные мономеры. Другой подход был применен к антителу CDX-0159 (в клинических испытаниях), которое действует как аллостерический ингибитор рецептора c-kit/CD117, присутствующего на поверхности тучных клеток [54].

Одним их традиционных подходов лечения наиболее частого вида - вторичного САТК, является использование стабилизаторов мембраны ТК. Эти препараты предотвращают дегрануляцию клеток за счет стабилизации клеточной мембраны и, таким образом, блокируют высвобождение множества медиаторов. К таким препаратам относятся кромогликат натрия, кетотифен и др. Почти все клетки реагируют непосредственно на появление гистамина взаимодействием лиганд-рецептор и его появление влияет на биологические функции этих клеток, повышая миграцию эозинофилов за счет обширного присутствия молекул адгезии на поверхности клеток; нарушение связывания гистаминовых рецепторов может способствовать достижению гомеостаза иммунной системы. Антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколения могут быть использованы для конкурентного захвата участка рецептора гистамина 1 в клетках и, таким образом, предотвращения связывания лиганда с рецептором [55].

Стабилизаторы мембран тучных клеток представляют собой препараты, препятствующие открытию кальциевых каналов и входу кальция в тучные клетки. Они угнетают кальций-зависимую дегрануляцию клеток и выход из них гистамина (в ТК депонировано 90% этого медиатора), фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов, лимфокинов и других биологически активных веществ, индуцирующих аллергические и воспалительные реакции. Стабилизация мембран тучных клеток обусловлена блокадой фосфодиэстеразы и накоплением в них цАМФ. Важным аспектом противоаллергического влияния стабилизаторов мембран тучных клеток является повышение чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Кроме этого, препараты обладают способностью блокировать хлорные каналы и предупреждать, таким образом, деполяризацию парасимпа-тических окончаний в бронхах. Они препятствуют клеточной инфильтрации слизистой оболочки бронхов и тормозят развитие замедленной реакции гиперчувствительности. Некоторые из ЛС этой группы (кетотифен и др.) обладают способностью блокировать Н1-рецепторы (антигистаминное действие). Стабилизаторы мембран тучных клеток устраняют отек слизистой оболочки бронхов и предупреждают (но не купируют) повышение тонуса гладких мышц. Основным показанием к их назначению является предупреждение бронхообструкции. Стабилизаторы мембран ТК хорошо сочетаются с другими средствами для профилактики бронхообструктивного синдрома. В ряде случаев их использование позволяет уменьшить дозу или прекратить прием кортикостероидов и бронходилататоров.

В заключение представленной информации считаем необходимым привести практически важные данные из обзорной статьи Wilcoc A. с соавт. [56] о вторичной дисфункции тучных клеток помимо их участия в IgE опосредованных аллергических реакциях. Как указывают цитируемые авторы, вторичная дисфункция ТК часто является плохо распознаваемым признаком при многих хронических воспалительных заболеваний. Появляется все больше данных исследователей о том, что гипоксические состояния у новорожденных детей и в раннем детстве могут вызывать дегрануляцию ТК и последующую патологию глаз (ретинопатию), головного мозга (гипоксически-ишемическую энцефалопатию), легких (бронхолегочную дисплазию), нарушения кровообращения с синдромом внезапной детской смерти. Кроме этого, дисфункция ТК с усилением процессов неоваскуляризации и ремоделирования сосудов может способствовать атеросклеротическим изменениям сосудов, развитию аневризм, а также возникновению рака и опухолевым метастазам [56]. Следует полностью согласиться с мнением Н.В.Микрюковой с соавт., которые считают, что современные данные о функции тучных клеток, первичной и вторичной дисфункции их, включая синдром активации тучных клеток (САТК), требуют нового аналитического подхода –«нового мировоззрения» [57].

1. Cookson H., Grattan C. An update on mast cell disorders. Clin Med (Lond). 2016;16: 580–583.
2. Moon T.C., Befus A.D., Kulka M. Mast cell mediators:their differential release and the secretory pathways involved. Front Immunol. 2014; 5: 569.
3. Vliagoftis H., Befus A.D. Rapidly changing perspectives about mast cells at mucosal surfaces. Immunol Rev. 2005; 206: 190–203.
4. Mekori Y.A., Metcalfe D.D. Mast cells in innate immunity. Immunol Rev. 2000; 173: 131–140.
5. Akin C. Mast cell activation disorders. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014; 2: 252–257.e1.
6. Yu L.C., Perdue M.H. Role of mast cells in intestinal mucosal function:studies in models of hypersensitivity and stress. Immunol Rev. 2001;179: 61–73.
7. Bischoff S.C. Physiological and pathophysiological functions of intestinal mast cells. Semin Immunopathol. 2009; 31:185–205.
8. Varricchi G., De Paulis A., Marone G., Galli S.J. Future needs in mast cell biology. Int J Mol Sci. 2019; 20: 4397.
9. Theoharides T., Tsilioni I., Ren H. Recent advances in our understanding of mast cell activation: or should it be mast cell mediator disorders? Expert Rev. Clin.Immunol. 2019; 15: 639–656.
10. Rivellese F., Rossi F.W., Galdiero M.R. et al. Mast cells in early rheumatoid arthritis. Int J Mol Med. 2019; 20: 1–13.
11. Ragipoglu D., Dudeck A., Haffner‐Luntzer M. et al. The role of mast cells in bone metabolism and bone disorders. Front Immunol. 2020;11:163.
12. Sprinzl B., Greiner G., Uyanik G. et al. Genetic Regulation of Tryptase Production and Clinical Impact: Hereditary Alpha Tryptasemia, Mastocytosis and Beyond. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22: 2458.
13. Bagher M., Larsson-Callerfelt A.K., Rosmark O. et al. Mast cells and mast cell tryptase enhance migration of human lung fibroblasts through protease-activated receptor 2. Cell Commun. Signal. 2018; 16: 59.
14. Desai A., Jung M.Y., Olivera A. et al. IL-6 promotes an increase in human mast cell numbers and reactivity through suppression of suppressor of cytokine signaling 3. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137: 1863–1871.
15. Hallgren J., Pejler G. Biology of mast cell tryptase. An inflammatory mediator. FEBS J. 2006; 273: 1871–1895.
16. Schwartz L.B., Min H.K., Ren S. et al. Tryptase precursors are preferentially and spontaneously released, whereas mature tryptase is retained by HMC-1 cells, Mono-Mac-6 cells, and human skin-derived mast cells. J. Immunol. 2003; 170: 5667–5673.
17. Schwartz L.B. Diagnostic value of tryptase in anaphylaxis and mastocytosis. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006; 26: 451–463.
18. Cildir G., Pant H., Lopez A.F., Tergaonkar V. The transcriptional program, functional heterogeneity, and clinical targeting of mast cells. J ExpMed. 2017; 214 (9): 2491–2506.
19. Ustun C., Arock M., Kluin-Nelemans H.C. et al. Advanced systemic mastocytosis: From molecular and genetic progress to clinical practice. Haematologica. 2016; 101:1133–1143.
20. Valent P., Akin C., Hartmann K. et al. Advances in the classification and treatment of mastocytosis: Current status and outlook toward the future. Cancer Res. 2017; 77:1261–1270.
21. Voehringer D. Protective and pathological roles of mast cells and basophils. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13: 362–375.
22. Galli S.J., Borregaard N., Wynn T.A.. Phenotypic and functional plasticity of cells of innate immunity: Macrophages, mast cells and neutrophils. Nat. Immunol. 2011; 12:1035–1044.
23. Wernersson S., Pejler G. Mast cell secretory granules: Armed for battle. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14: 478–494.
24. Abraham S.N., St. John A.L. Mast cell-orchestrated immunity to pathogens. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10: 440–452.
25. Lam H.Y., Tergaonkar V., Kumar A.P., Ahn K.S. Mast cells: Therapeutic targets for COVID‐19 and beyond. IUBMBLife. 2021; 73 (11): 1278–1292.
26. Galli S.J., Gaudenzio N., Tsai M. Mast cells in inflammation and disease: recent progress and ongoing concerns. Annu Rev Immunol. 2020; 38: 49–77.
27. Weiler C.R., Austen K.F., Akin C. et al. AAAAI Mast Cell Disorders Committee Work Group Report: Mast cell activation syndrome (MCAS) diagnosis and management. J Allergy ClinImmunol. 2019; 144(4): 883- 896.
28. Valent P. Mast cell activation syndromes:definition and classification. Allergy. 2013; 68: 417–424.
29. Lee M.J, Akin C. Mast cell activation syndromes. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;111: 5–8.
30. Picard M., Giavina-Bianchi P., MezzanoV., Castells M. Expanding spectrum of mast cell activation disorders:monoclonal and idiopathic mast cell activation syndromes. Clin Ther. 2013; 35: 548–562.
31. Akin C. Mast cell activation syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2017;140: 349–355.
32. Frieri M. Mast cell activation syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2018;54: 353–365.
33. Valent P., Akin C., Arock M. et al. Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposal. Int Arch Allergy Immunol. 2012;157: 215–225.
34. Kritas S.K.,　Ronconi G.,　Caraffa Al. et al. Mast cells contribute to coronavirus-induced inflammation: new anti-inflammatory strategy. J Biol Regul Home ost Agents 2020; 34 (1): 9-14.
35. Motta J.J., Miggiolaro A.F., Nagashima S. et al. Mast cells in alveolar septa of COVID-19 patients: a pathogenic pathway that may link interstitial edema to immunothrombosis. Front Immunol. 2020;11: 574862.
36. Zhou Z., Ren L., Zhang L., et al. Heightened innate immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020; 27: 883–890.e2.
37. Gebremeskel S., Schanin J., Coyle K.M. et al. Mast cell and eosinophil activation are associated with COVID-19 and TLR-mediated viral inflammation: implications for an anti-siglec-8 antibody. Front Immunol. 2021;12:1–12.
38. Tan J., Anderson D.E., Rathore A.P. et al. Signatures of mast cell activation are associated with severe COVID-19. medRxiv. 2021; 21255594.
39. Xu Y., Chen G. Mast cell and autoimmune diseases. Mediators Inflamm. 2015; 246126.
40. Tetlow L., Woolley D. Mast Cells, Cytokines, and Metalloproteinases at the Rheumatoid Lesion: Dual Immunolocalisation Studies. Ann Rheum Dis. 1995; 54 (11): 896–903.
41. Gotis-Graham I., Smith M.D., Parker A., McNeil H.P. Synovial Mast Cell Responses During Clinical Improvement in Early Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis. 1998; 57 (11): 664–671.
42. Kim K.W., Kim B.M., Won J.Y. et al. Regulation of Osteoclastogenesis by Mast Cell in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Res Ther. 2021; 23 (1):124.
43. Rivellese F., Mauro D., Nerviani A. et al. Mast cells in early rheumatoid arthritis associate with disease severity and support B cell autoantibody production. Ann Rheum Dis. 2018; 77(12) : 1773–1781.
44. Василевский И.В. Роль тучных клеток при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей. Материалы 28 Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». Москва, 23-25 марта 2021г. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2021. – С. 13-15.
45. Bischoff S.C., Krдmer S. Human mast cells, bacteria, and intestinal immunity. Immunol Rev. 2007; 217: 329-337.
46. Василевский И.В. Современные подходы к пониманию сущности эозинофильного эзофагита. Медицинские новости. 2021; 8: 27-32.
47. Василевский И.В. Молекулярно-патофизиологические механизмы возникновения аллергического эзофагита. Материалы Юбилейного ХХХ Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». М.: ИД «Медпрактика-М», 2023.- С. 119-121.
48. Yeom J.S., Buchowski J.M., Kim H.J. et al. Risk of vertebral artery injury: comparison between C1-C2 transarticular and C2 pedicle screws. Spine J. 2013; 13(7): 775-785.
49. Wu C., Chen X., Cai Y. et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020; 180 (7): 934-943.
50. Czarny J., Lange M., Ługowska-Umer H., Nowicki R.J. Cutaneous mastocytosis treatment: strategies, limitations and perspectives. Postepy Dermatol Alergol. 2018; 35 (6): 541-545.
51. Siebenhaar F., Sander B., Ho L.H. et al. Development and validation of the mastocytosis activity score. Allergy. 2018; 73(7): 1489-1496.
52. Kiwamoto T., Kawasaki N., Paulson J.C., Bochner B.S.. Siglec-8 as a drugable target to treat eosinophil and mast cell-associated conditions. Pharmacol. Ther. 2012; 135: 327–336.
53. Mizrahi S., Gibbs B.F., Karra L. et al. Siglec-7 is an inhibitory receptor on human mast cells and basophils. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134: 230–233.e3.
54. Burchett J.R., Dailey J.M., Kee S.A. et al. Targeting Mast Cells in Allergic Disease: Current Therapies and Drug Repurposing. Cells. 2022;11: 3031.
55. Baran J., Sobiepanek A., Mazurkiewicz-Pisarek A. et al. Mast Cells as a Target—A Comprehensive Review of Recent Therapeutic Approaches. Cells. 2023; 12(8): 1187.
56. Wilcock A., Bahri R., Bulfone-Paus S., Arkwright P.D. Mast cell disorders: From infancy to maturity. Allergy. 2019: 74(Issue 1) : 53-63.
57. Микрюкова Н.В., Калинина Н.М. Синдром активации тучных клеток: новое мировоззрение. Медицинская иммунология. https://doi.org/10.15789/1563-0625-MCA-2662

REFERENCES

1. Cookson H., Grattan C. An update on mast cell disorders. Clin Med (Lond). 2016;16: 580–583.
2. Moon T.C., Befus A.D., Kulka M. Mast cell mediators:their differential release and the secretory pathways involved. Front Immunol. 2014; 5: 569.
3. Vliagoftis H., Befus A.D. Rapidly changing perspectives about mast cells at mucosal surfaces. Immunol Rev. 2005; 206: 190–203.
4. Mekori Y.A., Metcalfe D.D. Mast cells in innate immunity. Immunol Rev. 2000; 173: 131–140.
5. Akin C. Mast cell activation disorders. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014; 2: 252–257.e1.
6. Yu L.C., Perdue M.H. Role of mast cells in intestinal mucosal function:studies in models of hypersensitivity and stress. Immunol Rev. 2001;179: 61–73.
7. Bischoff S.C. Physiological and pathophysiological functions of intestinal mast cells. Semin Immunopathol. 2009; 31:185–205.
8. Varricchi G., De Paulis A., Marone G., Galli S.J. Future needs in mast cell biology. Int J Mol Sci. 2019; 20: 4397.
9. Theoharides T., Tsilioni I., Ren H. Recent advances in our understanding of mast cell activation: or should it be mast cell mediator disorders? Expert Rev. Clin.Immunol. 2019; 15: 639–656.
10. Rivellese F., Rossi F.W., Galdiero M.R. et al. Mast cells in early rheumatoid arthritis. Int J Mol Med. 2019; 20: 1–13.
11. Ragipoglu D., Dudeck A., Haffner‐Luntzer M. et al. The role of mast cells in bone metabolism and bone disorders. Front Immunol. 2020;11:163.
12. Sprinzl B., Greiner G., Uyanik G. et al. Genetic Regulation of Tryptase Production and Clinical Impact: Hereditary Alpha Tryptasemia, Mastocytosis and Beyond. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22: 2458.
13. Bagher M., Larsson-Callerfelt A.K., Rosmark O. et al. Mast cells and mast cell tryptase enhance migration of human lung fibroblasts through protease-activated receptor 2. Cell Commun. Signal. 2018; 16: 59.
14. Desai A., Jung M.Y., Olivera A. et al. IL-6 promotes an increase in human mast cell numbers and reactivity through suppression of suppressor of cytokine signaling 3. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137: 1863–1871.
15. Hallgren J., Pejler G. Biology of mast cell tryptase. An inflammatory mediator. FEBS J. 2006; 273: 1871–1895.
16. Schwartz L.B., Min H.K., Ren S. et al. Tryptase precursors are preferentially and spontaneously released, whereas mature tryptase is retained by HMC-1 cells, Mono-Mac-6 cells, and human skin-derived mast cells. J. Immunol. 2003; 170: 5667–5673.
17. Schwartz L.B. Diagnostic value of tryptase in anaphylaxis and mastocytosis. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006; 26: 451–463.
18. Cildir G., Pant H., Lopez A.F., Tergaonkar V. The transcriptional program, functional heterogeneity, and clinical targeting of mast cells. J ExpMed. 2017; 214 (9): 2491–2506.
19. Ustun C., Arock M., Kluin-Nelemans H.C. et al. Advanced systemic mastocytosis: From molecular and genetic progress to clinical practice. Haematologica. 2016; 101:1133–1143.
20. Valent P., Akin C., Hartmann K. et al. Advances in the classification and treatment of mastocytosis: Current status and outlook toward the future. Cancer Res. 2017; 77:1261–1270.
21. Voehringer D. Protective and pathological roles of mast cells and basophils. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13: 362–375.
22. Galli S.J., Borregaard N., Wynn T.A.. Phenotypic and functional plasticity of cells of innate immunity: Macrophages, mast cells and neutrophils. Nat. Immunol. 2011; 12:1035–1044.
23. Wernersson S., Pejler G. Mast cell secretory granules: Armed for battle. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14: 478–494.
24. Abraham S.N., St. John A.L. Mast cell-orchestrated immunity to pathogens. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10: 440–452.
25. Lam H.Y., Tergaonkar V., Kumar A.P., Ahn K.S. Mast cells: Therapeutic targets for COVID‐19 and beyond. IUBMBLife. 2021; 73 (11): 1278–1292.
26. Galli S.J., Gaudenzio N., Tsai M. Mast cells in inflammation and disease: recent progress and ongoing concerns. Annu Rev Immunol. 2020; 38: 49–77.
27. Weiler C.R., Austen K.F., Akin C. et al. AAAAI Mast Cell Disorders Committee Work Group Report: Mast cell activation syndrome (MCAS) diagnosis and management. J Allergy ClinImmunol. 2019; 144(4): 883- 896.
28. Valent P. Mast cell activation syndromes:definition and classification. Allergy. 2013; 68: 417–424.
29. Lee M.J, Akin C. Mast cell activation syndromes. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;111: 5–8.
30. Picard M., Giavina-Bianchi P., MezzanoV., Castells M. Expanding spectrum of mast cell activation disorders:monoclonal and idiopathic mast cell activation syndromes. Clin Ther. 2013; 35: 548–562.
31. Akin C. Mast cell activation syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2017;140: 349–355.
32. Frieri M. Mast cell activation syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2018;54: 353–365.
33. Valent P., Akin C., Arock M. et al. Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposal. Int Arch Allergy Immunol. 2012;157: 215–225.
34. Kritas S.K.,　Ronconi G.,　Caraffa Al. et al. Mast cells contribute to coronavirus-induced inflammation: new anti-inflammatory strategy. J Biol Regul Home ost Agents 2020; 34 (1): 9-14.
35. Motta J.J., Miggiolaro A.F., Nagashima S. et al. Mast cells in alveolar septa of COVID-19 patients: a pathogenic pathway that may link interstitial edema to immunothrombosis. Front Immunol. 2020;11: 574862.
36. Zhou Z., Ren L., Zhang L., et al. Heightened innate immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020; 27: 883–890.e2.
37. Gebremeskel S., Schanin J., Coyle K.M. et al. Mast cell and eosinophil activation are associated with COVID-19 and TLR-mediated viral inflammation: implications for an anti-siglec-8 antibody. Front Immunol. 2021;12:1–12.
38. Tan J., Anderson D.E., Rathore A.P. et al. Signatures of mast cell activation are associated with severe COVID-19. medRxiv. 2021; 21255594.
39. Xu Y., Chen G. Mast cell and autoimmune diseases. Mediators Inflamm. 2015; 246126.
40. Tetlow L., Woolley D. Mast Cells, Cytokines, and Metalloproteinases at the Rheumatoid Lesion: Dual Immunolocalisation Studies. Ann Rheum Dis. 1995; 54 (11): 896–903.
41. Gotis-Graham I., Smith M.D., Parker A., McNeil H.P. Synovial Mast Cell Responses During Clinical Improvement in Early Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis. 1998; 57 (11): 664–671.
42. Kim K.W., Kim B.M., Won J.Y. et al. Regulation of Osteoclastogenesis by Mast Cell in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Res Ther. 2021; 23 (1):124.
43. Rivellese F., Mauro D., Nerviani A. et al. Mast cells in early rheumatoid arthritis associate with disease severity and support B cell autoantibody production. Ann Rheum Dis. 2018; 77(12) : 1773–1781.
44. Vasilevsky I.V. The role of mast cells in diseases of the gastrointestinal tract in children. Materials of the 28th Congress of Pediatric Gastroenterologists of Russia and the CIS Countries “Current Problems of Abdominal Pathology in Children.” Moscow, March 23-25, 2021 M.: ID "MEDPRACTIKA-M", 2021. – pp. 13-15. [(in Russian)]
45. Bischoff S.C., Krдmer S. Human mast cells, bacteria, and intestinal immunity. Immunol Rev. 2007; 217: 329-337.
46. Vasilevsky I.V. Modern approaches to understanding the essence of eosinophilic esophagitis. Medical news. 2021; 8: 27-32. [(in Russian)]
47. Vasilevsky I.V. Molecular pathophysiological mechanisms of allergic esophagitis. Materials of the Anniversary XXX Congress of Pediatric Gastroenterologists of Russia and the CIS Countries “Current Problems of Abdominal Pathology in Children.” M.: Publishing House "Medpraktika-M", 2023.- pp. 119-121. [(in Russian)]
48. Yeom J.S., Buchowski J.M., Kim H.J. et al. Risk of vertebral artery injury: comparison between C1-C2 transarticular and C2 pedicle screws. Spine J. 2013; 13(7): 775-785.
49. Wu C., Chen X., Cai Y. et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020; 180 (7): 934-943.
50. Czarny J., Lange M., Ługowska-Umer H., Nowicki R.J. Cutaneous mastocytosis treatment: strategies, limitations and perspectives. Postepy Dermatol Alergol. 2018; 35 (6): 541-545.
51. Siebenhaar F., Sander B., Ho L.H. et al. Development and validation of the mastocytosis activity score. Allergy. 2018; 73(7): 1489-1496.
52. Kiwamoto T., Kawasaki N., Paulson J.C., Bochner B.S.. Siglec-8 as a drugable target to treat eosinophil and mast cell-associated conditions. Pharmacol. Ther. 2012; 135: 327–336.
53. Mizrahi S., Gibbs B.F., Karra L. et al. Siglec-7 is an inhibitory receptor on human mast cells and basophils. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134: 230–233.e3.
54. Burchett J.R., Dailey J.M., Kee S.A. et al. Targeting Mast Cells in Allergic Disease: Current Therapies and Drug Repurposing. Cells. 2022;11: 3031.
55. Baran J., Sobiepanek A., Mazurkiewicz-Pisarek A. et al. Mast Cells as a Target—A Comprehensive Review of Recent Therapeutic Approaches. Cells. 2023; 12(8): 1187.
56. Wilcock A., Bahri R., Bulfone-Paus S., Arkwright P.D. Mast cell disorders: From infancy to maturity. Allergy. 2019: 74(Issue 1) : 53-63.
57. Mikryukova N.V., Kalinina N.M. Mast cell activation syndrome: a new world view. Medical immunology. https://doi.org/10.15789/1563-0625-MCA-2662 [(in Russian)]

Опубликовано: Здравоохранение. HEALTHCARE. 2023; 12: 24-35.